Diagnos av syndrom på grund av könskromosomavvikelser

Kön hos människor bestäms av ett par kromosomer, X och Y. Kvinnliga celler innehåller två X-kromosomer, medan manliga celler innehåller en X- och en Y-kromosom. Y-kromosomen är en av de minsta i karyotypen och innehåller endast ett fåtal gener som inte är involverade i könsreglering. X-kromosomen, å andra sidan, är en av de största i C-gruppen och innehåller hundratals gener, varav de flesta inte är involverade i könsbestämning.

Eftersom en av de två X-kromosomerna i varje somatisk cell hos en kvinna är genetiskt inaktiverad i de tidiga embryonala utvecklingsstadierna (Barr-kroppar), är kvinnliga och manliga organismer balanserade i antalet fungerande könsbundna gener, eftersom män har en X-kromosom och följaktligen en uppsättning X-kromosomgener. Hos kvinnor, oavsett antalet X-kromosomer i genomet, förblir en aktiv, och resten är inaktiverade. Antalet Barr-kroppar är alltid en mindre än antalet X-kromosomer.

Inaktivering av X-kromosomen är av stor betydelse för klinisk praxis. Det är denna faktor som avgör att avvikelser i antalet X-kromosomer är kliniskt relativt mer benigna än avvikelser i autosomer. En kvinna med tre X-kromosomer kan ha normal mental och fysisk utveckling, till skillnad från patienter med autosoma avvikelser (Downs syndrom, trisomier 13 och 18), som uppvisar mycket svåra kliniska symtom. På liknande sätt är avsaknaden av en av autosomerna dödlig, medan avsaknaden av en av X-kromosomerna, även om den åtföljs av utvecklingen av ett specifikt syndrom (Shereshevsky-Turner), kan betraktas som ett relativt benignt tillstånd.

Inaktivering av X-kromosomen kan också förklara heterogeniteten i den kliniska bilden hos heterozygoter för X-länkade recessiva sjukdomar. Kvinnor som är heterozygota för generna för hemofili respektive muskeldystrofi har ibland en tendens till blödning respektive muskelsvaghet. Enligt Lyons hypotes är inaktivering av X-kromosomen en slumpmässig händelse, så att hos varje kvinna är i genomsnitt 50 % av moderns och 50 % av faderns X-kromosomer inaktiverade. Den slumpmässiga processen är normalfördelad, så i sällsynta fall kan nästan alla moderns eller, omvänt, nästan alla faderns X-kromosomer inaktiveras. Om den normala allelen av misstag inaktiveras i de flesta celler i en viss vävnad hos en heterozygot kvinna, kommer sjukdomssymptomet hos henne att vara detsamma som hos en homozygot man.

Turners syndrom (gonadal dysgenes). Sjukdomen orsakas av en kränkning av könskromosomdivergensen, vilket resulterar i fullständig eller partiell monosomi av kromosom X. Typiska kliniska manifestationer är associerade med karyotyp 45, X0. Många nyfödda har uttalat lymfatiskt ödem i händer och fötter, såväl som i nacken, det senare är nästan patognomoniskt för Turners syndrom. Äldre flickor och vuxna kännetecknas av kortväxthet, pterygoidveck i nacken, tunnformad bröstkorg, multipla nevi, aortakoarktation, amenorré, underutveckling av mjölkkörtlarna och yttre könsorganen.

I vissa fall upptäcks en mosaikvariant av Shereshevsky-Turners syndrom, dvs. vissa celler i kroppen innehåller en uppsättning kromosomer 45, X0, den andra delen - 46, XX, eller 45, X0/47, XXX. Fenotypen i sådana fall varierar från typisk för Shereshevsky-Turners syndrom till nästan normal, många kvinnor är fertila. Karyotypning möjliggör diagnos av sjukdomen.

Ibland, hos patienter med Shereshevsky-Turners syndrom, visar karyotypning att en av X-kromosomerna har normal form, medan den andra bildar en ring. Denna variant utvecklas på grund av förlust av fragment av de korta och långa armarna.

Hos vissa patienter är en X-kromosom normal och den andra är en långarms-isokromosom. Den senare bildas genom förlust av de korta armarna följt av bildandet av en ny kromosom som endast innehåller de långa armarna.

I flera familjer hade pojkar många drag av Shereshevsky-Turners syndrom, men karyotyperna hos dessa barn var normala, det vill säga 46, XY. Fenotypen av Shereshevsky-Turners syndrom hos pojkar med normal karyotyp kallades Noonan syndrom. Detta syndrom kännetecknas av vissa fenotypiska skillnader från Shereshevsky-Turners syndrom: patienterna är längre, deras sexuella utveckling är normal, de är fertila, lungartärstenos upptäcks oftare än aortakoarktation, mental retardation är vanligtvis inte allvarlig.

Alla patienter med Shereshevsky-Turners syndrom behöver karyotypning för att utesluta mosaicism med närvaro av en cellinje med kromosom Y, dvs. karyotyp 46, XY/45, X0. I sådana fall upptäcks intersexualitet hos vissa patienter. På grund av den höga risken att utveckla gonadoblastom hos sådana patienter rekommenderas de att genomgå profylaktisk borttagning av gonaderna i barndomen.

Trisomi X-syndrom (47, XXX). Hos kvinnor med detta syndrom upptäcks tre X-kromosomer under karyotypning, och två Barr-kroppar kan hittas i cellerna i cervikalepitelet under studien av könskromatin. Patienterna kännetecknas av en liten minskning av intelligensen, fertiliteten bibehålls ofta (det är möjligt att föda friska barn med normal karyotyp), i vissa fall upptäcks talstörningar.

I klinisk praxis upplever kvinnor även mer sällsynta avvikelser i kromosomerna X: 48, XXXX och 49, XXXXX. Sådana patienter har ingen specifik fenotyp, och risken för utvecklingsstörning och medfödda missbildningar ökar med en ökning av antalet kromosomer X.

Klinefelters syndrom (47,XXY) är en ganska vanlig typ av kromosomavvikelse (observeras hos 1 av 700 nyfödda pojkar). Patienterna är vanligtvis långa, har en eunukoid kroppstyp och har gynekomasti. Puberteten inträffar vid vanlig tidpunkt. De flesta män har normal intelligens men är infertila (förmodligen är alla 47,XXY-patienter sterila).

Klinefelters syndromvarianter med 3, 4 och till och med 5 X-kromosomer är möjliga (intelligensen minskar när antalet ökar). Vissa patienter har en 46, XX-karyotyp, i vilket fall en liten del av Y-kromosomen överförs till en av X-kromosomerna eller en autosom. Translokation kan inte alltid detekteras genom karyotypning; diagnosen bekräftas med hjälp av DNA-prober specifika för Y-kromosomen. Mosaicism vid Klinefelters syndrom är mycket sällsynt.

Syndrom 47, XYY. Kliniska manifestationer av syndromet är lindriga, talstörningar är möjliga. Karyotypning avslöjar två Y-kromosomer hos patienter.

X-länkad utvecklingsstörning (fragilt X-syndrom). Det finns många X-länkade muterade gener som orsakar utvecklingsstörning utan medfödda missbildningar (främst hos män). Hos vissa av dessa patienter har X-kromosomen ett strukturellt drag under karyotypning: den långa armen smalnar av kraftigt mot änden och vidgas sedan kraftigt, vilket leder till att änden av den långa armen är ansluten till resten av kromosomen med en tunn "skaft". Vid framställning av kromosompreparat går denna "skaft" ofta sönder, så en speciell cellodlingsmetod måste användas för att upptäcka den.

Intersexualitet. Intersexualitet bestäms genetiskt. Vid dualitet i de yttre genitaliernas struktur är det nödvändigt att utföra karyotypning. Med hjälp av den cytogenetiska metoden är det möjligt att identifiera tre huvudorsaker till intersexualitet.

• Kromosomavvikelser.
• Maskulinisering 46, XX (kvinnlig pseudohermafroditism).
• Otillräcklig maskulinisering 46, XY (manlig pseudohermafroditism).

Könskromosomavvikelser inkluderar olika former av mosaicism (med eller utan Y-kromosomen), gonadala dysgenessyndrom (karyotyp 46,XX och 46,XY) och sann hermafroditism (lymfocyternas karyotyp är ofta 46,XX, och i gonadceller är den mosaik). Dualitet i genitalierna är också möjlig med trisomierna 13 och 18 och avvikelser i andra autosomer.

Den vanligaste orsaken till kvinnlig pseudohermafroditism är den medfödda viriliserande formen av binjurebarkshyperplasi (adrenogenitalt syndrom). Adrenogenitalt syndrom är en grupp sjukdomar som orsakas av brist på hormonbiosyntesenzymer i binjurebarken, och ärvs autosomalt recessivt. Exogena androgener (till exempel om den gravida kvinnan har en tumör som utsöndrar androgener) kan också orsaka fostermaskulinisering.

Orsaken till manlig pseudohermafroditism kan vara brist på vissa enzymer vid kongenital hyperplasi av binjurebarken, vilket leder till bildandet av inaktiva androgener som inte kan ge en manlig fenotyp hos ett manligt foster. Dessutom finns det en grupp androgenresistenssyndrom som uppstår på grund av defekter i gener (vanligtvis X-länkade) som kodar för androgenreceptorer (till exempel testikelfeminiseringssyndrom).

[ 1 ], [ 2 ]