Interstitiell cystit

Interstitiell cystit är ett kliniskt syndrom, vars huvudsymtom anses vara kronisk bäckensmärta, frekvent smärtsam urinering, imperativa trängningar och nokturi (i närvaro av steril urin). Hos de flesta patienter, i frånvaro av Hunners sår, vilket är karakteristiskt för denna sjukdom, är detta en uteslutningsdiagnos.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Epidemiologi

Med tanke på komplexiteten och tvetydigheten i diagnostiska kriterier är epidemiologiska studier extremt svåra. Enligt Oravisto var incidensen av interstitiell cystit hos kvinnor i Finland år 1975 18,1 fall per 100 000; den kombinerade incidensen för män och kvinnor var 10,6 per 100 000. Allvarlig interstitiell cystit diagnostiserades hos 10 % av patienterna. År 1989 fann en befolkningsstudie i USA 43 500 patienter med en bekräftad diagnos av interstitiell cystit. Lite senare, år 1990, diagnostiserade Held 36,6 fall av sjukdomen per 100 000. År 1995 hittades 8 till 16 fall av interstitiell cystit per 100 000 invånare i Nederländerna. Det finns dock inga data om dess prevalens i vårt land.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Orsaker interstitiell cystit

Riskfaktorer för utveckling av interstitiell cystit inkluderar kirurgiska ingrepp inom gynekologi, obstetrik, spastisk kolit, irritabel tarm, reumatoid artrit, bronkialastma, allergiska reaktioner mot läkemedel, autoimmuna och vissa andra sjukdomar.

Trots mångfalden av teorier om utveckling av interstitiell cystit (nedsatt urotelcellpermeabilitet, autoimmuna mekanismer, genetisk predisposition, neurogena och hormonella faktorer eller exponering för toxiska agens) är dess etiologi och patogenes okända. I detta avseende är behandling av denna patientkategori en komplex uppgift, och av de många läkemedel som används vid behandling av sjukdomen är inget 100 % effektivt.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Symtom interstitiell cystit

De viktigaste symtomen på interstitiell cystit är smärta i bäckenområdet och frekvent urinering (upp till hundra gånger om dagen utan inkontinens) och kvarstår på natten, vilket leder till social missanpassning hos patienterna: 60 % av patienterna undviker sexuella relationer; antalet självmord bland patienterna är dubbelt så högt som i befolkningen.

Interstitiell cystit är en av orsakerna till kronisk bäckensmärta hos kvinnor och kronisk abakteriell prostatit eller prostatodyni hos män.

En multifaktoriell teori om förändringar i blåsväggen hos patienter med interstitiell cystit har antagits, vilken inkluderar förändringar i urotelets och den extracellulära matrixens yta, ökad urotelpermeabilitet, mastcellers inverkan och förändringar i den afferenta innervationen av blåsväggen (neuroimmun mekanism).

Formulär

Sår är fissurer, ofta täckta med fibrin, som penetrerar in i lamina propria, men inte djupare än muskellagret. Ett inflammatoriskt infiltrat bestående av lymfocyter och plasmaceller uppstår runt såret. Ulcerösa lesioner i urinblåsan vid interstitiell cystit måste differentieras från strålskador, tuberkulos och tumörer i urinblåsan och bäckenorganen.

Endast förekomsten av Hunners blåsår anses vara en indikation för endoskopisk behandling (TUR, koagulation, transuretral laserresektion).

När blåsans kapacitet minskar, åtföljt av störningar i urodynamiken i de övre urinvägarna, utförs olika typer av tarmplastik eller cystektomi med ersättningsplastikkirurgi av blåsan.

Resultaten från multicenterstudier har visat att monoterapi inte kan användas vid behandling av interstitiell cystit (smärtsam blåsasyndrom). Endast komplex terapi baserad på patientens individuella egenskaper, användning av läkemedel med bevisad effektivitet som påverkar de kända sambanden i sjukdomens patogenes, kan vara framgångsrik. Trots den stora variationen av läkemedel som används för att behandla interstitiell cystit kan inget av dem anses vara helt effektivt.

Multicenter randomiserade placebokontrollerade studier behövs för att avgöra om den ena eller andra behandlingsmetoden är lämplig. Och som Hanash och Pool sa om interstitiell cystit redan 1969: "... orsaken är okänd, diagnosen är svår och behandlingen är palliativ, effekten är kortvarig."

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Diagnostik interstitiell cystit

De viktigaste stegen i diagnostiken av interstitiell cystit: analys av patientklagomål (inklusive olika typer av frågeformulär - Pelvic Pain and Urgency/Frequence Patient Symptom Scale), undersökningsdata, cystoskopi (förekomst av Hunners sår, glomerulationer) och UDI; kaliumtest, uteslutning av andra sjukdomar i nedre urinvägarna, som uppträder med en liknande klinisk bild.

NIH/NIDDK-kriterier för diagnos av interstitiell cystit

Uteslutningskriterier	Positiva faktorer	Inklusionskriterier
Ålder under 18 år; Blåstumör; Stenar i urinledaren, urinblåsan; Tuberkulös cystit; Bakteriell cystit; Post-strålbehandling cystit, Vaginit; Genitala tumörer; Genital herpes; Urinrörets divertikel; Urineringsfrekvens mindre än 5 gånger per timme; Nokturi mindre än 2 gånger; Sjukdomens varaktighet är mindre än 12 månader	Smärta i urinblåsan när den är full, vilket avtar vid urinering. Konstant smärta i bäckenområdet, ovanför pubis, i perineum, slidan, urinröret. Blåsans cystometriska kapacitet är mindre än 350 ml, ingen detrusorinstabilitet. Glomerulationer vid cystoskopi	Förekomst av Hunners sår i urinblåsan

Enligt den cystoskopiska bilden skiljer man mellan två former av interstitiell cystit: ulcerös (utveckling av Hunners sår), observerad i 6-20% av fallen, icke-ulcerös, som detekteras mycket oftare.

Som nämnts ovan anses en av teorierna för utveckling av interstitiell cystit vara skada på glykosaminoglykanlagret. Kaliumtestet som används vid diagnos av denna sjukdom indikerar ökad permeabilitet i urotelet för kalium, vilket i sin tur leder till uppkomsten av svår smärta i urinblåsan när det injiceras. Det bör noteras att detta test har låg specificitet, och ett negativt resultat utesluter inte förekomsten av interstitiell cystit hos patienten.

Metod för att utföra kaliumtestet

• Lösning 1: 40 ml sterilt vatten. Inom 5 minuter utvärderar patienten smärtan och förekomsten av ett trängande behov att urinera med hjälp av ett 5-punktssystem.
• Lösning 2: 40 ml 10 % kaliumklorid i 100 ml sterilt vatten. Inom 5 minuter utvärderar patienten smärtan och förekomsten av ett trängande behov att urinera med hjälp av ett 5-punktssystem.

Korrelation mellan ett positivt kaliumtest och PUF-skalans poäng under kaliumtestet

PUF-skalapoäng	Positivt testresultat, %
10-14	75
15-19	79
>20	94

På grund av den intermittenta och progressiva ökningen av sjukdomens tecken, liksom symtomens ospecificitet, som kan orsakas av andra gynekologiska och urologiska sjukdomar, är det ganska svårt att diagnostisera interstitiell cystit.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Behandling interstitiell cystit

Principer för behandling av interstitiell cystit:

• återställande av urotelets integritet;
• minskning av neurogen aktivering;
• undertryckande av kaskaden av allergiska reaktioner.

Baserat på verkningsmekanismen är de viktigaste typerna av konservativ behandling för interstitiell cystit indelade i tre kategorier:

• läkemedel som direkt eller indirekt förändrar nervfunktionen: narkotiska eller icke-narkotiska smärtstillande medel, antidepressiva medel, antihistaminer, antiinflammatoriska läkemedel, antikolinergika, antispasmodika;
• cytodestruktiva metoder som förstör blåsans paraplyceller och leder till remission efter deras regenerering: hydrobougienage av blåsan, instillation av dimetylsulfoxid, silverkväveoxid;
• cytoprotektiva metoder som skyddar och återställer mucinlagret i urinblåsan. Dessa läkemedel inkluderar polysackarider: natriumheparin, natriumpentosanpolysulfat och eventuellt hyaluronsyra.

Europeiska urologiföreningen har utvecklat evidensnivåer och rekommendationer för behandling av interstitiell cystit (smärtsamt blåssyndrom).

• Bevisnivåer:
  • 1a - data från metaanalyser eller randomiserade studier;
  • 1c - data från minst en randomiserad studie;
  • 2a - en väl utformad kontrollerad studie utan randomisering;
  • 2c - en välorganiserad studie av en annan typ;
  • 3 icke-experimentell forskning (jämförande forskning, observationsserie);
  • 4 - expertkommittéer, expertutlåtanden.
• Rekommendationsnivå:
• A - Kliniska rekommendationer baseras på högkvalitativ forskning, inklusive minst en randomiserad studie:
• B - kliniska rekommendationer baseras på studier utan randomisering;
• C - brist på tillämpliga kliniska studier av tillräcklig kvalitet.

Behandling av interstitiell cystit: användning av antihistaminer

Histamin är ett ämne som frisätts av mastceller och inducerar utveckling av smärta, vasodilatation och hyperemi. Det är allmänt accepterat att mastcellsinfiltration och aktivering är en av de många länkarna i patogenesen av interstitiell cystit. Denna teori låg till grund för användningen av antihistaminer vid behandling av interstitiell cystit.

Hydroxizin är en tricyklisk piperazin-histamin-1-receptorantagonist. TS Theoharides et al. var de första att rapportera dess effekt vid en dos på 25–75 mg per dag hos 37 av 40 patienter med interstitiell cystit.

Cimetidin är en H2-receptorblockerare. Den kliniska effekten av cimetidin (400 mg två gånger dagligen) bevisades i en dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad prospektiv studie på 34 patienter med icke-ulcerös interstitiell cystit. En signifikant minskning av svårighetsgraden av den kliniska bilden erhölls i den patientgrupp som fick behandling (från 19,7 till 11,3) jämfört med placebo (19,4 till 18,7). Smärta ovanför pubis och nokturi är de symtom som gick tillbaka hos de flesta patienter.

Det bör noteras att inga förändringar i urinblåsans slemhinna upptäcktes under biopsi före och efter behandling med antihistaminer, så verkningsmekanismen för dessa läkemedel är fortfarande oklar.

Behandling av interstitiell cystit: användning av antidepressiva medel

Amitriptylin är ett tricykliskt antidepressivt medel som påverkar central och perifer antikolinerg aktivitet, har antihistamin, sederande effekter och hämmar återupptaget av serotonin och noradrenalin.

År 1989 indikerade Nappo et al. först effektiviteten av amitriptylin hos patienter med suprapubisk smärta och frekvent urinering. Läkemedlets säkerhet och effektivitet under 4 månader vid en dos på 25-100 mg bevisades i en dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad prospektiv studie. Smärta och urineringstrang i behandlingsgruppen minskade signifikant, blåskapaciteten ökade, men obetydligt.

Nitton månader efter avslutad behandling bibehölls ett gott svar på läkemedlet. Amitriptylin har en uttalad smärtstillande effekt vid den rekommenderade dosen på 75 mg (25–100 mg). Den är lägre än den dos som används för att behandla depression (150–300 mg). Regression av kliniska symtom utvecklas ganska snabbt – 1–7 dagar efter att läkemedlet påbörjats. Användning av en dos över 100 mg är förknippad med risk för plötslig kranskärlsdöd.

Glykosaminoglykanlagret är en del av en frisk urotelcell som förhindrar skador på den senare av olika agenser, inklusive infektiösa. En av hypoteserna för utvecklingen av interstitiell cystit är skador på glykosaminoglykanlagret och diffusion av skadliga agenser in i urinblåsans vägg.

Pentosanpolysulfatnatrium är en syntetisk mukopolysackarid som framställs i form för oral administrering. Dess verkan består i att korrigera defekter i glykosaminoglykanlagret. Det används i en dos på 150–200 mg två gånger dagligen. I placebokontrollerade studier noterades en minskad urinering och en minskning av urinträngningen, men inte nokturi. Nickel et al., som använde olika doser av läkemedlet, bevisade att deras ökning inte leder till en mer signifikant förbättring av patientens livskvalitet. Läkemedlets användningstid är av viss betydelse. Förskrivning av pentosanpolysulfatnatrium är mer lämplig för icke-ulcerösa former av interstitiell cystit.

Biverkningar av läkemedlet vid en dos på 100 mg tre gånger dagligen observeras ganska sällan (färre än 4 % av patienterna). Bland dem finns reversibel alopeci, diarré, illamående och utslag. Blödning förekommer mycket sällan. Med tanke på att läkemedlet in vitro ökar proliferationen av MCF-7 bröstcancerceller, bör det förskrivas med försiktighet till patienter med hög risk att utveckla denna tumör och kvinnor i premenopausal ålder.

Andra orala läkemedel som någonsin har använts för att behandla interstitiell cystit inkluderar nifedipin, misoprostol, metotrexat, montelukast, prednisolon och ciklosporin. Patientgrupperna som tar läkemedlen är dock relativt små (från 9 till 37 patienter), och effektiviteten av dessa läkemedel har inte bevisats statistiskt.

Enligt L. Parsons (2003) kan behandling av interstitiell cystit med följande läkemedel vara framgångsrik hos 90 % av patienterna:

• pentosan-natriumpolysulfat (oralt) 300–900 mg/dag eller natriumheparin (intravesikalt) 40 tusen IE i 8 ml 1 % lidokain och 3 ml isoton natriumkloridlösning;
• hydroxizin 25 mg till natten (50–100 mg på vår och höst);
• amitriptylin 25 mg till natten (50 mg var 4-8:e vecka) eller fluoxetin 10-20 mg/dag.

Behandling av interstitiell cystit: natriumheparin

Med tanke på att skador på glykosaminoglykanskiktet är en av faktorerna i utvecklingen av interstitiell cystit, används natriumheparin som en analog till mukopolysackaridskiktet. Dessutom har det en antiinflammatorisk effekt, hämmar angiogenes och proliferation av fibroblaster och glatt muskulatur. Parsons et al. indikerar effektiviteten av att administrera 10 000 IE natriumheparin 3 gånger i veckan i 3 månader hos 56 % av patienterna; remissionen varade i 6–12 månader (hos 50 % av patienterna).

Användning av natriumheparin efter en intravesikal administrering av dimetylsulfoxid anses vara en effektiv behandlingsmetod.

Goda resultat erhölls med intravesikal administrering av natriumheparin med hydrokortison i kombination med oxybutynin och tolterodin. Metodens effektivitet var 73 %.

Behandling av interstitiell cystit: hyaluronsyra

Hyaluronsyra är en komponent i glykosaminoglykanlagret, som finns i höga koncentrationer i det subepiteliala lagret i blåsväggen och är utformad för att skydda dess vägg från irriterande komponenter i urinen. Dessutom binder hyaluronsyra fria radikaler och fungerar som en immunmodulator.

Morales et al. undersökte effekten av intravesikal administrering av hyaluronsyra (40 mg en gång i veckan i 4 veckor). Förbättring definierades som en minskning av symtomens svårighetsgrad med mer än 50 %. Effekten vid användning ökade från 56 % efter administrering i 4 veckor till 71 % efter användning i 12 veckor. Effekten kvarstod i 20 veckor. Inga tecken på läkemedlets toxicitet upptäcktes.

Behandling av interstitiell cystit: dimetylsulfoxid

Läkemedlets effekt är baserad på ökad membranpermeabilitet, antiinflammatorisk och smärtstillande verkan. Dessutom främjar det kollagenupplösning, muskelväggsavslappning och frisättning av histamin från mastceller.

Tre studier har genomförts som visar en minskning av symtomens svårighetsgrad hos 50–70 % av patienterna som använder dimetylsulfoxid vid en koncentration på 50 %. Perez Marrero et al. bekräftade i en placebokontrollerad studie på 33 patienter effektiviteten (i 93 % av fallen) av intravesikal administrering av dimetylsulfoxid jämfört med placebo (35 %). Uppgifterna bekräftades med UDI, frågeformulär och urineringsdagböcker. Efter fyra behandlingskurer var dock återfallsfrekvensen av sjukdomen 59 %.

Behandling av interstitiell cystit: användning av BCG-terapi

Patogenetisk motivering för användning av BCG-vaccinet för immunterapi mot blåscancer inkluderar immundysreglering med möjlig utveckling av en obalans mellan T2 och T2-hjälpare. Intravesikal administrering av vaccinet är en metod för immunterapi för ytlig blåscancer.

Uppgifterna om effektiviteten av BCG-behandling är mycket motsägelsefulla - från 21 till 60 %. ICCTG-studien indikerar att det är olämpligt att behandla interstitiell cystit med användning av BCG-vaccinet för immunterapi mot blåscancer med måttliga och svåra kliniska symtom.

En jämförande studie av användningen av dimetylsulfoxid och BCG-vacciner för immunterapi av blåscancer visade att inga fördelar med BCG-behandling hittades.

Dess verkan är baserad på ischemisk nekros av sensoriska nervändar i blåsväggen, en ökning av koncentrationen av heparinbunden tillväxtfaktor och en förändring i mikrovaskularisering, men för närvarande är evidensnivån för denna behandlingsmetod 3C.

Det rekommenderas inte att utföra sakral neuromodulering utanför specialiserade avdelningar (evidensnivå - 3B).