Hemofagocyterande lymfohistiocytos

Hemofagocytisk lymfohistiocytos är en grupp sjukdomar som utvecklas från vanliga makrofager och kännetecknas av ett snabbt, dödligt förlopp; de viktigaste kliniska symtomen är feber, massiv splenomegali, bi- eller pancytopeni, hypofibrinogenemi, hypertriglyceridemi, symtom på CNS-skada. Det finns två grupper av lymfohistiocytos - primär (familjär och sporadisk) med en autosomalt recessiv arvstyp och sekundär, associerad med olika infektioner, immunbrister, autoimmuna och andra sjukdomar. Histiocyte Society klassificerar primär hemofagocytisk lymfohistiocytos som en grupp histiocytoser från makrofagceller.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Epidemiologi

Primär (familjär och sporadisk) hemofagocytisk lymfohistiocytos förekommer i olika etniska grupper och är spridd över hela världen. Incidensen av primär hemofagocytisk lymfohistiocytos är enligt J. Henter cirka 1,2 per 1 000 000 barn under 15 år eller 1 per 50 000 nyfödda. Dessa siffror är jämförbara med prevalensen av fenylketonuri eller galaktosemi hos nyfödda.

Förhållandet mellan sjuka pojkar och flickor som lider av primär hemofagocytisk lymfohistiocytos är ungefär lika. Hos 56–80 % av barnen utvecklas sjukdomen under det första levnadsåret, och hos vissa av dem diagnostiseras den vid födseln, hos cirka 20 % av barnen uppträder de första kliniska tecknen på sjukdomen efter 3 år. Det finns data om sjukdomens debut vid en senare ålder: 6, 8, 12, 25 år. Det är viktigt att notera att åldern på sjuka syskon ofta sammanfaller. I ungefär hälften av fallen finns det en positiv familjehistoria - sjuka syskon eller blodsgifte.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Orsaker hemofagocyterande lymfohistiocytos.

Symtomkomplexet lymfohistiocytos beskrevs första gången 1952 av JWFarquhar och AEClaireaux. Författarna rapporterade en snabbt progressiv, dödlig sjukdom hos två nyfödda syskon. Den kliniska bilden hos båda patienterna, i frånvaro av infektion, dominerades av feber, kräkningar, diarré, ökad excitabilitet och uttalad splenomegali, laboratorieförändringar representerades av normokrom anemi, granulocytopeni och trombocytopeni. I båda fallen slutade sjukdomen dödligt. Vid obduktionen upptäcktes signifikant histiocytisk proliferation i lymfkörtlar, lever och njurar (benmärg undersöktes inte) med aktiv fagocytos huvudsakligen av erytrocyter, samt lymfocyter och granulocyter. Därefter diagnostiserades en liknande sjukdom hos det fjärde barnet i denna familj. Författarna klassificerade detta syndrom i en grupp histiocytoser som kallas "familjär hemofagocytisk retikulos", och betonade dess skillnad från Letterer-Siwes sjukdom i flera avseenden: familjär natur, avsaknad av bendefekter och förekomst av hemofagocytos i de drabbade vävnaderna. Nästa steg i studien av de kliniska och diagnostiska manifestationerna av lymfohistiocytos hos barn var G. Jankas översikt, publicerad 1983 (123 fall av sjukdomen) och skapandet 1996 av det internationella registret över hemofagocytisk lymfohistiocytos hos barn, vilket initialt omfattade 122 barn. En detaljerad studie av sjukdomen hos en stor patientgrupp gjorde det möjligt att formulera diagnostiska kriterier och föreslå ett behandlingsprotokoll för detta syndrom. Hittills har den genetiska naturen hos hemofagocytisk lymfohistiocytos delvis klarlagts, men vissa aspekter av patogenesen har inte studerats tillräckligt än idag.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Patogenes

Den ärftliga naturen hos primär hemofagocytisk lymfohistiocytos postulerades redan i tidiga studier. Den höga frekvensen av blodsäktenskap i familjer med hemofagocytisk lymfohistiocytos, flera fall av sjukdomen i en generation med friska föräldrar, indikerade en autosomal recessiv arvskaraktär, men först med utvecklingen av moderna metoder för genetisk analys var det möjligt att delvis dechiffrera uppkomsten av familjär hemofagocytisk lymfohistiocytos (FHLH).

De första försöken att lokalisera den genetiska defekten gjordes i början av 1990-talet baserat på kopplingsanalys av polymorfa markörer associerade med gener involverade i regleringen av T-lymfocyt- och makrofagaktivering. Data från dessa studier gjorde det möjligt att exkludera gener som CTLA-4, interleukin (IL)-10 och CD80/86 från listan över kandidater. År 1999 identifierade kopplingsanalys av hundratals polymorfa markörer i mer än tjugo familjer med familjär hemofagocytisk lymfohistiocytos två signifikanta loci: 9q21.3-22 och 10qHl-22. Locus 9q21.3-22 kartlades i fyra pakistanska familjer, men inget engagemang av detta locus upptäcktes hos patienter av andra etniciteter, vilket indikerar en möjlig "grundareffekt"; kandidatgener som finns i denna region har hittills inte identifierats.

Patogenes av lymfohistiocytos

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Symtom hemofagocyterande lymfohistiocytos.

De initiala symtomen på lymfohistiocytos är många och ospecifika: feber åtföljd av symtom på gastrointestinal patologi eller virusinfektion, progressiv hepatosplenomegali, lymfadenopati, ospecifikt utslag, gulsot, ödem, symtom på CNS-skada och i sällsynta fall hemorragiskt syndrom.

Således är följande symtom praktiskt taget obligatoriska: långvarig hektisk feber med spontan regression hos vissa patienter, refraktär mot antibakteriell behandling; snabbt ökande mjälte, ofta i kombination med en förstorad lever. Alla andra manifestationer upptäcks mycket mer sällan, i genomsnitt hos en tredjedel av patienterna. Bland dem: övergående makulopapulärt utslag, utbredd lymfacinopati av måttlig svårighetsgrad, i frånvaro av konglomerat och vidhäftning av lymfkörtlar till varandra och omgivande vävnader; neurologiska symtom i form av ökad excitabilitet, kräkningar, kramper, tecken på intrakraniell hypertoni och fördröjd psykomotorisk utveckling.

Symtom på lymfohistiocytos

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Diagnostik hemofagocyterande lymfohistiocytos.

De viktigaste laboratoriekarakteristika för lymfohistiocytos är: förändringar i den perifera blodbilden, vissa biokemiska parametrar och måttlig pleocytos av cerebrospinalvätskan av lymfocytisk-monocytisk natur. Anemi och trombocytopeni detekteras oftast. Anemi är vanligtvis normocytisk, med otillräcklig retikulocytos, orsakad av intramedullär destruktion av röda blodkroppar och den hämmande effekten av TNF. Trombocytopeni är ett mer diagnostiskt signifikant element, vilket gör det möjligt att bedöma graden av syndromets aktivitet och behandlingsaktiviteten. Antalet leukocyter kan variera, men leukopeni med en neutrofilnivå på mindre än 1 tusen per μl detekteras oftast; atypiska lymfocyter med hyperbasofil cytoplasma detekteras ofta i leukocytformeln.

Perifer blodcytopeni är vanligtvis inte associerad med hypocellularitet eller dysplasi i benmärgen. Tvärtom är benmärgen rik på cellulära element, exklusive sena stadier av sjukdomen. Enligt G. Janka uppvisar 2/3 av 65 patienter inga förändringar i benmärgen eller specifika förändringar utan störningar i mognad och hypocellularitet. Fenomenet hemofagocytos detekteras inte hos alla patienter, och ofta är det bara upprepade studier av benmärgen och andra drabbade organ som möjliggör detektion av hemofagocytiska celler.

Diagnos av lymfohistiocytos

[ 25 ], [ 26 ]

Behandling hemofagocyterande lymfohistiocytos.

I de allra flesta fall är sjukdomen dödlig. En av de första översikterna om hemofagocytisk lymfohistiocytos rapporterade att medianöverlevnaden från sjukdomssymtomens debut var cirka 6–8 veckor. Innan moderna kemo- och immunsuppressiva behandlingsprotokoll och BMT/HSCT infördes var medianöverlevnaden 2–3 månader.

Enligt G. Jankas data, som presenterades i en litteraturöversikt 1983, dog 40 av 101 patienter under den första sjukdomsmånaden, ytterligare 20 under den andra sjukdomsmånaden, endast 12 % av patienterna levde mer än sex månader, endast 3 barn överlevde.

Den första verkliga terapeutiska framgången vid hemofagocytisk lymfohistiocytos var användningen av epipodofyllotoxin VP16-213 (VP-16) hos två barn, vilket möjliggjorde fullständig remission (1980). Senare utvecklade dock båda barnen ett återfall med CNS-skada, vilket slutade med döden 6 månader och 2 år efter diagnos. Baserat på det faktum att VP-16 inte penetrerar den hemato-encefala barriären, genomförde A. Fischer et al. 1985 en kombinerad behandling av fyra barn med VP-16, steroider i kombination med intratekal metotrexat eller kranial bestrålning. Alla fyra barn var i remission vid tidpunkten för publiceringen med en uppföljning på 13-27 månader.

Behandling av lymfohistiocytos