Behandling av lymfohistiocytos

I de allra flesta fall är sjukdomen dödlig. En av de första översikterna om hemofagocytisk lymfohistiocytos rapporterade att medianöverlevnaden från sjukdomssymtomens debut var cirka 6–8 veckor. Innan moderna kemo- och immunsuppressiva behandlingsprotokoll och BMT/HSCT infördes var medianöverlevnaden 2–3 månader.

Enligt G. Jankas data, som presenterades i en litteraturöversikt 1983, dog 40 av 101 patienter under den första sjukdomsmånaden, ytterligare 20 under den andra sjukdomsmånaden, endast 12 % av patienterna levde mer än sex månader, endast 3 barn överlevde.

Den första riktiga terapeutiska framgången vid hemofagocytisk lymfohistiocytos var användningen av epipodofyllotoxin VP16-213 (VP-16) hos två barn, vilket möjliggjorde fullständig remission (1980). Senare utvecklade dock båda barnen ett återfall med CNS-skada, vilket slutade med döden 6 månader och 2 år efter diagnos. Baserat på det faktum att VP-16 inte penetrerar blod-hjärnbarriären, genomförde A. Fischer et al. 1985 en kombinerad behandling av fyra barn med VP-16, steroider i kombination med intratekal metotrexat eller kranial bestrålning. Alla fyra barn var i remission vid tidpunkten för publiceringen med en uppföljning på 13–27 månader.

Användningen av höga doser av epipodofyllotoxinderivat på grund av risken för att utveckla sekundära tumörer är föremål för diskussion, men hittills finns det endast en rapport i litteraturen om utvecklingen av myelodysplastiskt syndrom (MDS) hos ett barn med primär hemofagocytisk lymfohistiocytos som fick totalt 6,9 g/m2 etoposid administrerat intravenöst och 13,6 g/m2 oralt, samt 3,4 g/ ^m2 teniposid. Dessutom är risken att dö av hemofagocytisk lymfohistiocytos mycket högre än risken att utveckla en sekundär tumör i framtiden, så etoposid förblir det grundläggande läkemedlet för behandling av lymfohistiocytos.

År 1993 rapporterade JL Stephan om framgångsrik användning av immunsuppressiva läkemedel som angiotensinbristfälligt globulin (ATG) och ciklosporin A hos patienter med primär lymfohistiocytos. Remission uppnåddes hos 5 av 6 barn som fick ATG och ciklosporin A, och en patient dog av allvarlig progressiv CNS-skada. Ytterligare förbättringar av behandlingsprotokollen var förknippade med införandet av immunsuppressiva läkemedel - ciklosporin A och ATG, inklusive det senare - som en av komponenterna (tillsammans med busulfan och cyklofosfamid) i konditioneringsregimen före transplantation.

Det bör noteras att trots den höga sannolikheten för att uppnå klinisk remission med användning av kombinerad immunsuppressiv behandling, kvarstår alltid individuella kliniska eller biologiska tecken på sjukdomen (hepato- eller splenomegali, anemi, hypertriglyceridemi, minskad aktivitet av NK-celler, ökad nivå av aktiverade lymfocyter i blodet, etc.), vilket inte tillåter oss att tala om fullständig, utan endast partiell remission av hemofagocytisk lymfohistiocytos. Den enda radikala behandlingsmetoden är benmärgstransplantation från en allogen donator.

För närvarande föreslås två terapeutiska alternativ för induktion av remission vid primär hemofagocytisk lymfohistiocytos: HLH-94-protokollet, inklusive etoposid, dexametason, ciklosporin A och intratekal metotrexat, eller protokollet som föreslogs 1997 av N. Oabado från Necker Hospital i Paris (protokoll rekommenderat av ESID/EBMT-arbetsgruppen), inklusive metylprednisolon, ciklosporin A, ATG och intratekal metotrexat och depomedrol. Båda protokollen innebär efterföljande obligatorisk allogen BMT/HSCT från en relaterad kompatibel eller alternativ - inkompatibel relaterad eller kompatibel icke-relaterad - donator.

HLH Therapy Protocol (Nada Jabado, Hopital Necker - Enfants Halades), 1997

Sedan diagnosen:

1. Metylprednisolon:

• d 1 -» d 2: 5 mg/kg/dag i 2 administreringar (48 timmar);
• d 3 -» d 4: 3 mg/kg/d (48 timmar);
• dag 4: 2 mg/kg/dag,
• sedan gradvis minskning tills utsättning om sjukdomen är under kontroll (inom 1 månad).

2. ATG-kanin:

• 10 mg/kg/dag dagligen i 5 dagar;
• som intravenös infusion under 6–8 timmar (50 ml 5 % glukos per 25 mg ATG), med början på D1.

3. Ciklosporin A:

• debut 48–72 timmar efter påbörjad ATG;
• 3 mg/kg/dag som kontinuerlig intravenös infusion tills en ciklosporineminivå på 200 ng/ml uppnås; oral behandling om möjligt.

4. Intratekal MTX:

Doser: Ålder:

6 mg / 0-1 år

8 mg / 1–2 år

10 mg / 2–3 år

12 mg / 3 år

+ Depomedrol 20 mg eller dexa i lämplig dosering

4. Intratekal behandlingsregim:

• när centrala nervsystemet är involverat:
  • 2 gånger i veckan i 2 veckor
  • 1 gång per vecka i 1 vecka
  • Anpassa sedan beroende på responsen: som regel en gång i veckan fram till HSCT;
• i avsaknad av CNS-inblandning:
  • En gång var sjätte vecka, upp till HSCT
  • Intratekal behandling avbryts om HSCT inte planeras inom en snar framtid.
  • Högst 8 IT-injektioner.

År 2002 sammanfattade International Society for the Study of Histiocytic Diseases resultaten av protokollet. Hos 88 av 113 analyserade patienter var behandlingen effektiv: patienterna överlevde fram till HSCT eller förblev i remission vid tidpunkten för den sista observationen. Imponerande data publicerades 2006 av Chardin M et al. (en fransk forskargrupp ledd av A. Fischer från Necker-Enfants Malades-sjukhuset), gällande analysen av resultaten av HSCT hos 48 patienter med HLH från både besläktade och alternativa donatorer, vilka utfördes på deras center. Den totala överlevnaden var 58,5 % (median uppföljningstid 5,8 år, maximal uppföljningsperiod 20 år). Enligt författarna har patienter i den aktiva fasen av sjukdomen som får HSCT från en haploidentisk donator en sämre prognos, eftersom HLH under dessa tillstånd är associerad med en högre frekvens av transplantatavstötning. Tolv patienter fick två transplantationer vardera på grund av avstötning (n = 7) eller sekundär transplantatförlust som ledde till HLH-återfall (n < 5). Stabil remission uppnåddes hos alla patienter med donatorchimerism >20 % (av leukocyter). Det har också tidigare upprepade gånger betonats att för patienter med HLH (till skillnad från de flesta andra indikationer för HSCT) är blandad chimerism tillräcklig för att upprätthålla remission och förhindra återfall av lymfocyt-/makrofagaktiveringssyndrom. När det gäller de sena effekterna efter HSCT hade endast 2 av 28 överlevande patienter (7 %) milda neurologiska störningar. Denna studie bekräftar läkarnas uppfattning att HSCT för närvarande är den enda radikala metoden för HLH-behandling, oavsett närvaro eller frånvaro av en "ideal", dvs. HLA-kompatibel, besläktad donator.