Diagnos av lymfohistiocytos

De viktigaste laboratoriekarakteristika för lymfohistiocytos är: förändringar i den perifera blodbilden, vissa biokemiska parametrar och måttlig pleocytos av cerebrospinalvätskan av lymfocytisk-monocytisk natur. Anemi och trombocytopeni detekteras oftast. Anemi är vanligtvis normocytisk, med otillräcklig retikulocytos, orsakad av intramedullär destruktion av röda blodkroppar och den hämmande effekten av TNF. Trombocytopeni är ett mer diagnostiskt signifikant element, vilket gör det möjligt att bedöma graden av syndromets aktivitet och behandlingsaktiviteten. Antalet leukocyter kan variera, men leukopeni med en neutrofilnivå på mindre än 1 tusen per μl detekteras oftast; atypiska lymfocyter med hyperbasofil cytoplasma detekteras ofta i leukocytformeln.

Perifer blodcytopeni är vanligtvis inte associerad med hypocellularitet eller dysplasi i benmärgen. Tvärtom är benmärgen rik på cellulära element, exklusive sena stadier av sjukdomen. Enligt G. Janka uppvisar 2/3 av 65 patienter inga förändringar i benmärgen eller specifika förändringar utan störningar i mognad och hypocellularitet. Fenomenet hemofagocytos detekteras inte hos alla patienter, och ofta är det bara upprepade studier av benmärgen och andra drabbade organ som möjliggör detektion av hemofagocytiska celler.

Förändringar i blodets biokemiska sammansättning är mer mångsidiga. De dominerande bland dem är indikatorer som kännetecknar störningar i lipidmetabolismen och leverfunktionen. Således indikeras störningar i lipidmetabolismen, som upptäcks hos 90-100% av patienterna, av hyperlipidemi på grund av en ökning av triglyceridnivåerna, en ökning av andelen prelipoproteiner med mycket låg densitet av typ IV eller V och en minskning av lipoproteiner med hög densitet, vilket sannolikt är förknippat med hämningen av TMF-syntesen av lipoproteinlipas, vilket är nödvändigt för genomförandet av lipidhydrolys av triglycerider. En ökad triglyceridnivå är ett tillförlitligt kriterium för sjukdomsaktivitet.

Frekvensen av hypertransaminasemi (5–10 gånger högre än normalt) och hyperbilirubinemi (upp till 20 gånger högre än normalt), ökande allt eftersom sjukdomen fortskrider, observeras hos 30–90 % av barnen. Vanliga förändringar som är karakteristiska för olika inflammatoriska processer förekommer ofta, såsom förhöjda nivåer av ferritin, laktatdehydrogenas (LDH), hyponatremi och hypoproteinemi/hypoalbuminemi.

Av parametrarna i hemostassystemet är en minskning av fibrinogennivåerna diagnostiskt signifikant, och detekteras i sjukdomens tidiga stadier hos 74–83 % av barnen. Hypofibrinogenemi är förmodligen associerad med ökad produktion av plasmagenaktivatorer av makrofager. Samtidigt detekteras vanligtvis inte avvikelser i koagulogramparametrar som gör att man kan misstänka DIC-syndrom eller brist på protrombinkomplexfaktorer. Hemorragiskt syndrom vid hemofagocytisk lymfohistiocytos orsakas av trombocytopeni och hypofibrinogenemi.

Immunologiska störningar representeras av en minskning av aktiviteten av cellulär cytotoxicitet, främst på grund av en minskning av aktiviteten hos NK-celler. Under remission kan deras funktion delvis normaliseras, men återställs helt först efter BMT. I sjukdomens aktiva fas bestäms ett ökat antal aktiverade lymfocyter (CD25+HLA-DR+) och cytokiner (IFNy, TNF, lösliga receptorer IL-2, 1L-J, C-6) i blodet.

Patomorfologiska förändringar

Det morfologiska substratet för lymfohistiocytos är diffus lymfohistiocytisk infiltration med hemofagocytos, huvudsakligen i benmärg, mjälte, lymfkörtlar, centrala nervsystemet, levern och tymus.

Histiocyter bär markörer för mogna vanliga makrofager och uppvisar inga cytologiska tecken på malignitet eller ökad mitotisk aktivitet. Hemofagocytos är det huvudsakliga men ospecifika patomorfologiska tecknet på hemofagocytisk lymfohistiocytos. Histopatologisk bedömning är svår hos 30–50 % av patienterna på grund av avsaknaden av hemofagocytos i sjukdomens tidiga stadier eller dess försvinnande under påverkan av behandling. Vissa författare kopplar graden av lymfohistiocytisk infiltration och förekomsten av hemofagocytos till patientens ålder och sjukdomens varaktighet.

Som regel, med tanke på förekomsten av cytopeni och splenomegali, vilka är obligatoriska tecken på hemofagocytisk lymfohistiocytos, undersöks benmärgen i tid. Under den initiala undersökningen av benmärgen upptäcks hemofagocytos endast hos 30-50% av patienterna. Trepanobiopsy är obligatorisk vid negativa resultat av benmärgspunktion, men dess diagnostiska möjligheter är också begränsade. I "avancerade" stadier av sjukdomen minskar benmärgens celluläritet märkbart, vilket felaktigt kan tolkas till förmån för regenerativa blodsjukdomar eller tas som en biverkning av kemoterapi.

Hemofagocytos detekteras också sällan i lymfkörtlar, med undantag för sena stadier av sjukdomen. De diagnostiska möjligheterna för morfologisk undersökning av levern är ganska begränsade: hemofagocytos detekteras sällan, proliferation av Kupffer-celler är måttlig, men den allmänna histologiska bilden, som påminner om kronisk ihållande hepatit, i närvaro av andra manifestationer av sjukdomen, kan bli ett viktigt ytterligare kriterium för hemofagocytisk lymfohistiocytos. Hemofagocytisk aktivitet detekteras nästan alltid i mjälten, men på grund av tekniska svårigheter utförs mjältbiopsi extremt sällan.

Med ganska tydliga och frekventa neurologiska symtom representeras dess morfologiska grund vanligtvis av lymfohistiocytisk infiltration av hjärnhinnorna och hjärnsubstansen. I sig själv saknar den några specifika tecken. Hemofagocytos är inte alltid uttalad; i särskilt svåra fall detekteras multipla foci av hjärnsubstansnekros utan uttalad kärlocklusion.

I andra organ detekteras bilden av hemofagocytos sällan.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Diagnostik

Som visats ovan är det extremt svårt att objektivisera den presumtiva diagnosen hemofagocytisk lymfohistiocytos. Svårigheten att ställa diagnosen är förknippad med avsaknaden av specifika kliniska och laboratoriemässiga symtom. Att fastställa en diagnos kräver en noggrann omfattande bedömning av alla anamnestiska, kliniska, laboratoriemässiga och morfologiska data.

Med tanke på avsaknaden av patognomoniska tecken på sjukdomen föreslog International Society for the Study of Histiocytic Diseases följande diagnostiska kriterier (1991).

Diagnostiska kriterier för hemofagocytisk lymfohistiocytos, 1991.

Kliniska kriterier:

1. Feber över 7 dagar > 38,5 grader.
2. Splenomegali 3 cm eller mer från under revbenskanten.

Laboratoriekriterier:

1. 1. Perifer blodcytopeni med skada på minst 2 bakterier i frånvaro av hypocellularitet eller myelodysplastiska förändringar i benmärgen: (hemoglobin mindre än 90 g/l, trombocyter mindre än 100 x 10 ⁹ /l, neutrofiler mindre än 1,0 x 10 ⁹ /l).
2. 2. Hypertrigleciridemi och/eller hypofibrinogenemi (trigleciridemi > 2,0 mmol/l; fibrinogen < 1,5 g/l).

Histopatologiska kriterier:

1. Hemofagocytos i benmärg, mjälte eller lymfkörtlar.
2. Inga tecken på malignitet.

Obs: Diagnosen familjär hemofagocytisk lymfohistiocytos ställs endast vid förekomst av en familjehistoria eller vid blodsbandsäktenskap.

Kommentarer: Förekomst av mononukleär pleocytos i cerebrospinalvätskan, histologisk bild i levern av typen kronisk persistent hepatit och minskad aktivitet av naturliga mördare kan användas som ytterligare kriterier. Andra kliniska och laboratoriemässiga tecken, som i kombination med andra symtom kan tala för diagnosen hemofagocytisk lymfohistiocytos, är följande: neurologiska symtom av meningoencefalittyp, lymfadenopati, gulsot, utslag, förhöjda leverenzymer, hyperferritinemi, hypoproteinemi, hyponatremi. Om manifestationer av hemofagocytos inte hittas är det nödvändigt att fortsätta sökandet efter morfologisk bekräftelse. Ackumulerad erfarenhet visar att om punktion och/eller trefinbiopsi av benmärg inte är diagnostiska är det nödvändigt att utföra en punktionbiopsi av ett annat organ (mjälte eller lymfkörtel), och upprepade benmärgsstudier är motiverade för att bekräfta diagnosen.

Enligt dessa diagnostiska kriterier krävs 5 kriterier för att diagnostisera primär hemofagocytisk lymfohistiocytos: feber, cytopeni (i 2 av 3 kön), splenomegali, hypertriglyceridemi och/eller hypofibrinogenemi samt hemofagocytos. En positiv familjehistoria eller blodsbandsäktenskap krävs för att bekräfta sjukdomens familjära form.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Differentialdiagnostik

Utbudet av sjukdomar som skiljer sig från hemofagocytisk lymfohistiocytos är ganska stort. Dessa är virusinfektioner, bakterieinfektioner, leishmaniasis; blodsjukdomar - hemolytisk och aplastisk anemi, myelodysplastiskt syndrom, kombinerade immunbrister. Hemofagocytisk lymfohistiocytos kan också uppstå under täckmantel av allvarliga CNS-lesioner.

Vid differentialdiagnos med histiocytos och andra typer bör mest uppmärksamhet ägnas åt varianten av Langerhans cellhistiocytos, som uppstår vid multisystemlesioner. Både hemofagocytisk lymfohistiocyos och multisystemvarianten av hemofagocytisk lymfohistiocyos drabbar spädbarn och små barn, men det finns alltid ingen familjehistoria med hemofagocytisk lymfohistiocyos. Av de kliniska skillnaderna är de mest karakteristiska benlesioner vid hemofagocytisk lymfohistiocyos, vilka aldrig finns vid hemofagocytisk lymfohistiocyos, och ett karakteristiskt utslag (liknande seborré), vilket inte heller uppstår vid lymfohistiocyos. CNS-skada, som uppstår i 80 % av fallen vid hemofagocytisk lymfohistiocyos, är extremt sällsynt vid hemofagocytisk lymfohistiocyos. En av de mest tillförlitliga skillnaderna mellan PHHLH och LCH är de morfologiska och immunhistokemiska egenskaperna. I infiltratet vid hemofagocytisk lymfohistiocytos finns monoklonal proliferation av CL, det finns ingen blandning av lymfocyter och histiocyter, såväl som tecken på lymfoid atrofi och hemofagocytos. Cellerna innehåller CDla-antigen, S-100-protein, Brenbek-granuler.

[ 14 ], [ 15 ]