Splenomegali är nästan alltid sekundär mot andra sjukdomar, som är mycket många, liksom möjliga sätt att klassificera dem. Myeloproliferativ och lymfoproliferativa sjukdomar, upplagringssjukdomar (t ex, Gauchers sjukdom) och bindväv är de vanligaste orsakerna till splenomegali i tempererade klimat, medan infektioner (t ex malaria, kala-azar) dominerar i tropikerna.