Cystisk fibros

Cystisk fibros - en genetisk autosomal recessiv monogen sjukdom kännetecknad av försämrad utsöndring av exokrin körtel vitala organ med lesioner huvudsakligen andnings- och tarmsystem, svår och ogynnsam prognos.

[1]

Epidemiologi

Förekomsten av cystisk fibros varierar från 1: 2 500 till 1: 4 600 nyfödda. Årligen i världen föds cirka 45000 patienter med cystisk fibros. Frekvensen av genen bärare av cystisk fibros 3-4%, hela världen, finns det cirka 275 miljoner människor - .. Bärare av genen, varav cirka 5 miljoner bor i Ryssland, cirka 12.500.000. - I CH länder.

[2], [3], [4], [5], [6],

Orsaker cystisk fibros

Cystisk fibros överförs med en autosomal recessiv typ. Genen för cystisk fibros ligger i 7 autosom, innehåller 27 exoner och består av 250 000 par nukleotider.

I en gen är många mutationer möjliga, vilka var och en är karakteristiska för en viss population eller geografisk region. Mer än 520 mutationer beskrivs, den vanligaste av dem är delta-P-508, d.v.s. Ersättning av aminosyran fenylalanin i 508 positioner.

[7], [8]

Patogenes

På grund av mutationer av den cystiska fibrosegenen störs strukturen och funktionen hos proteinet, som kallas CFTR-cystisk fibros-transmembranregulatorn. Detta protein fungerar som en kloridkanal som är involverad i vattenelektrolytmetabolismen av epitelceller i bronkopulmonala systemet, mag-tarmkanalen, bukspottkörteln, levern och reproduktionssystemet. Som ett resultat av överträdelsen av CFTR proteinets funktion och struktur ackumuleras klorjoner i cellen. Cl ^- ). Detta leder till en ändring i elektrisk potential i lumen i utloppskanaler, och därigenom kommer in i en stor mängd av natriumjoner (Na ⁺ ) från lumen in i cellflödet och ytterligare förbättrade absorptionen av vatten från pericellulär utrymme.

På grund av dessa förändringar tjocknar mest hemliga exokrina körtlar, är dess evakuering bruten, vilket leder till uttalade sekundära sjukdomar hos organ och system, mest uttalad i bronkopulmonell och tarmsystem.

Bronkerna utvecklar en kronisk inflammatorisk process av varierande intensitet, kraftigt störd funktion epitel försett med cilier, blir slem mycket viskös, tjock, mycket svårt att evakueras, observeras det stagnation bildas bronhiolo- och bronkiektasi, som blir mer och mer vanligt förekommande med tiden. Dessa förändringar leder till en ökning av hypoxi och bildandet av ett kroniskt lunghjärtat.

Patienter med cystisk fibros är extremt predisponerade för utvecklingen av en kronisk inflammatorisk process i bronkopulmonärt system. Detta beror på uttalade försämringar i systemet med lokalt bronkopulmonärt skydd (sänker nivån av IgA, interferon, fagocytisk funktion av alveolära makrofager och leukocyter).

En viktig roll i utvecklingen av kronisk inflammation i bronkopulmonärt system hör till alveolära makrofager. De producerar ett stort antal IL-8, vilket dramatiskt ökar kemotaxen hos neutrofiler i bronkialträdet. Neutrofiler ansamlas i stora mängder i bronkerna och tillsammans med epitelceller utsöndrar flertal provovospalitelnyh cytokiner, inklusive IL-1, 8, 6, tumörnekrosfaktor, och leukotriener.

En viktig roll i patogenesen av skador i det bronkopulmonala systemet spelas också av enzymaktivestasens höga aktivitet. Det finns exogent och endogent elastas. Den första produceras av bakteriefloran (speciellt Pseudomonas aeruginosa), den andra av neutrofila leukocyter. Elastas förstör epitel och andra strukturella element i bronkierna, vilket bidrar till ytterligare störning av mukociliär transport och den snabbaste bildningen av bronkiektasier.

Neutrofila leukocyter utsöndrar också andra proteolytiska enzymer. De motverkar effekten av proteolytiska enzymer och skyddar därför bronkopulmonärt system från deras skadliga effekt av a1-anpripinsin och sekretorisk inhibitor av leukoproteaser. Olyckligtvis undertrycks dessa skyddsfaktorer hos en signifikant mängd neutrofilt proteas hos patienter med cystisk fibros.

Alla dessa omständigheter bidrar till infektion av infektion i bronkopulmonärt system, utveckling av kronisk purulent bronkit. Dessutom bör det noteras att det defekta proteinet som kodas av genen för cystisk fibros, ändrar den funktionella tillståndet i bronkial epitel, vilket gynnar vidhäftningen av bakterier till bronkial epitel, speciellt Pseudomonas aeruginosa.

Tillsammans med patologin i det bronkopulmonala systemet i cystisk fibros finns det också ett markant nederlag i bukspottkörteln, mag, tjock och tunntarmen och lever.

[9], [10], [11],

Symtom cystisk fibros

Cystisk fibros manifesterar sig i en rad olika kliniska symptom. Hos nyfödda kan sjukdomen manifesteras med en meconial ileus. På grund av bristen eller till och med fullständig frånvaro av trypsin blir mekoniet mycket tätt, visköst, ackumuleras i den ileokala regionen. Vidareutveckla ileus, som yttrar sig med intensiv kräkningar galla, gasbildning, av brist på mekonium peritonit symptom, den snabba tillväxten av de kliniska manifestationerna av syndromet av allvarlig intoxikation. Ett barn kan dö under de första dagarna av livet om inte brådskande kirurgiska ingrepp utförs.

I mindre allvarliga fall är ett karakteristiskt tecken på cystisk fibros en riklig, frekvent avföring, salva, med mycket fett, med en mycket obehaglig lukt. Hos 1/3 finns patienter i rektumets prolaps.

Därefter kvarstår tarmdysfunktion hos patienter, utvecklar malabsorptionssyndrom, allvarlig störning av fysisk utveckling, svår hypovitaminos.

Under det första eller andra året av barnets liv uppträder symtom på ett bronkopulmonärt system (mild form av sjukdomen), vilket uppenbaras av en hosta som kan vara extremt uttalad och liknar en hosta i kikhosta. Hosta åtföljd av cyanos, andfåddhet, separation av tjockt sputum, initialt slem och därefter purulent. Gradvis bildas en klinisk bild av kronisk obstruktiv bronkit och bronkiektas, lungemfysem och andningsfel. Barn är extremt mottagliga för akuta respiratoriska och bakteriella infektioner, vilket bidrar till exacerbationer och progression av bronkopulmonell patologi. Möjlig utveckling av infektionsberoende bronkial astma.

Hos barn i skolåldern kan cystisk fibros uppträda som "tarmkolik." Patienter klagar över svåra paroxysmala smärtor i buken, uppblåsthet, upprepade kräkningar. Vid palpering av buken identifieras täta formationer, belägna i projiceringen av tjocktarmen - avföring, blandad med tjock tät slem. Barn är mycket benägna att utveckla hypokloremisk alkalos på grund av överdriven saltavlägsnande med svett i varmt väder, medan "salt frost" förekommer på barnets hud.

Nederbörden av bronkopulmonärt system hos vuxna

Nederlag bronkopulmonell systemet hos patienter med cystisk fibros (lung form av sjukdomen) kännetecknas av utvecklingen av kronisk suppurativ obstruktiv bronkit, bronkiektasi, kronisk lunginflammation, emfysem, andningssvikt, pulmonell hjärta. Vissa patienter utvecklade pneumothorax och andra komplikationer av cystisk fibros: atelektas, lung abscess, hemoptys, pulmonell blödning, infektion beroende astma.

Patienter klagar över en smärtsam paroxysmal hosta med en väldigt viskös, svår att separera mukopurulent sputum, ibland med en blandning av blod. Dessutom är dyspné i första hand mycket karaktäristisk under fysisk stress och sedan i vila. Dyspné beror på bronkial obstruktion. Många patienter klagar över kronisk rinit som orsakas av polyposis och sinuitit. Det finns också en signifikant svaghet, en progressiv nedgång i prestanda, frekventa akuta respiratoriska virussjukdomar. Vid undersökning uppmärksammas hudens blek, ansiktet i ansiktet, cyanos av synliga slemhinnor, uttalad dyspné. Med utvecklingen av ett dekompenserat lunghjärta visas ödem på benen. Det kan vara förtjockning av de terminala falangerna av fingrarna i händerna i form av tympaniska pinnar och naglar - i form av timglas. Borsten förvärvar en tunn form (på grund av utvecklingen av emfysem).

När lungans slagverk är bestämda tecken på emfysem - lådljud, en skarp begränsning av rörligheten i lungkanten, sänkning av lungens nedre kant. Med auskultation av lungorna uppenbaras svår andning med långvarig utandning, spridda torra vassar, fuktigt medium och små bubblande raler. Med ett uttalat emfysem i lungorna försvagas andningen kraftigt.

[12], [13]

Extrathoraciska manifestationer av cystisk fibros

Extrapulmonala manifestationer av cystisk fibros kan vara ganska uttalade och förekomma ofta.

[14], [15]

Tap i bukspottkörteln

Insufficiens av bukspottkörtelns exokrina funktion i varierande grad observeras hos 85% av patienterna med cystisk fibros. Med smärre skada bukspottskörteln maldigestion och malabsorptionssyndrom frånvarande, det finns bara laboratorie manifestationer exokrin insufficiens (låga nivåer av trypsin och lipas i blod och tolvfingertarmen innehåll ofta uttryckt steatorré). Det är känt att för att förhindra syndromet av maldigestion utsöndras endast 1 till 2% av det totala lipaset. Kliniskt uppträder endast signifikanta brott mot den yttre sekretoriska funktionen.

Under normala förhållanden produceras utsöndringen av en flytande konsistens rik på enzymer i bukspottkörteln. Med sekretionsförloppet genom excretionskanalen är den berikad med vatten och anjoner, och det blir ännu mer flytande. Vid cystisk fibros på grund av störning av strukturen och funktionen av transmembranregulator (kloridkanaler) i bukspottkörteln hemligheten inte fått tillräcklig vätskan blir viskös, och hastigheten på dess avancemang ductless saktar dramatiskt. Hemliga proteiner deponeras på väggarna i små utsöndringskanaler, vilket resulterar i att deras obstruktion utvecklas. När sjukdomen fortskrider, utvecklas slutligen förstöring och atrofi av acini - kronisk pankreatit med exokrin pankreasinsufficiens bildas. Detta återspeglas kliniskt i utvecklingen av syndrom av maldigesti och malabsorption. Pankreasinsufficiens är en viktig orsak till fettupptag vid cystisk fibros, men oftast är det observeras vid betydligt uttryckt lipas brist. Forsher och Durie (1991) visar att i frånvaro av pankreaslipas och absorberas fett klyvs med 50-60% beroende på närvaron av gastrisk och saliv (sublingual) lipasaktivitet som ligger nära den undre gränsen för det normala. Tillsammans med brott mot splittring och absorption av fetter, bryter det mot klyvning och reabsorption av proteiner. Med avföring är omkring 50% av proteinet matat med mat förlorat. Absorption av kolhydrater lider mindre trots brist på a-amylas, men kolhydratmetaboliken kan vara signifikant försämrad.

Pankreasfallet uttrycks i utvecklingen av syndromet hos maldigesti och malabsorption med signifikant viktminskning, riklig fet avföring.

Utveckling av syndrom av maldigesti och malabsorption underlättas också av allvarlig försämring av tarmkörtlarna, en kränkning av utsöndringen av tarmjuice och en minskning av innehållet i intestinala enzymer i det.

Syndrom av maldigesti och malabsorption kallas också tarmformen av cystisk fibros.

Brott mot inkrementell funktion i bukspottkörteln (diabetes mellitus) observeras hos patienter med cystisk fibros i de sena stadierna av sjukdomen (hos 2% av barnen och hos 15% av vuxna)

[16], [17], [18], [19]

Lejon i lever och gallkanaler

Hos 13% av patienterna med blandad och tarmcystisk fibros utvecklas cirros. Det är mest typiskt för mutationer av W128X, delta-P508 och X1303K. Hos 5-10% av patienterna uppträder gallcirrhosis med portalhypertension. Enligt Welch, Smith (1995), kliniskt, morfologiskt, laboratorium, finns instrumentala tecken på leverskador hos 86% av patienterna med cystisk fibros.

Många patienter med cystisk fibros utvecklar också kronisk cholecystit, ofta beräknad.

Brott mot sexuella körtlar

Hos patienter med cystisk fibros kan azoospermi förekomma, vilket är orsaken till infertilitet. Minskad fertilitet är också karakteristisk för kvinnor.

Stages

Det finns tre grader av svårighetsgrad av lungformen av cystisk fibros.

Den milda formen av cystisk fibros kännetecknas av sällsynta exacerbationer (inte oftast än en gång per år), under perioder av eftergift är kliniska manifestationer praktiskt taget frånvarande, de sjuka kan arbeta.

Loppet av måttlig svårighetsgrad - exacerbation observeras 2-3 gånger om året och varar ca 2 månader och längre. I den akuta fasen observeras intensiv hosta med svår att separera sputum, andfåddhet även med obetydlig fysisk ansträngning, subfebril kroppstemperatur, generell svaghet, svettning. Samtidigt är det en överträdelse av bukspottkörtelns exokrina funktion. I fasen av eftergift är arbetskapaciteten inte fullständigt återställd, dyspné behålls under fysisk ansträngning.

Svår kurs karakteriseras av mycket frekventa exacerbationer av sjukdomen. Det finns praktiskt taget inga remisser. I den kliniska bilden är allvarlig andningsfel, symtomatologin hos det kroniska lunghjärtat, som ofta dekompenseras, kännetecknat av hemoptys, i framkant. Det finns en signifikant minskning av kroppsvikt, patienterna är helt inaktiverade. I allmänhet åtföljs allvarlig bronkopulmonell patologi med ett uttalat försämring av bukspottkörtelfunktionen.

[20], [21], [22], [23]

Formulär

1. Broncho-pulmonella lesioner
   • Upprepad och återkommande lunginflammation med långvarig kurs.
   • Abscess lunginflammation, särskilt hos spädbarn.
   • Kronisk lunginflammation, särskilt bilateral.
   • Bronkial astma, eldfast mot konventionell terapi.
   • Återkommande bronkit, bronkiolit, särskilt vid sådd av Pseudomonas aeruginosa.
2. Förändringar i mag-tarmkanalen
   • Meconial ileus och dess ekvivalenter.
   • Syndrom med nedsatt intestinal absorption av okänt ursprung.
   • Gummi obstruktiv typ hos nyfödda med långvarig kurs.
   • Levercirros.
   • Diabetes mellitus.
   • Gastroesofageal reflux.
   • Gallsten.
   • Endotation i ändtarmen.
3. Förändringar i andra organ och system
   • Störningar av tillväxt och utveckling.
   • Fördröjd sexuell utveckling.
   • Manlig infertilitet.
   • Nyproppar.
   • Sib från familjer med patienter med cystisk fibros.

[24]

Komplikationer och konsekvenser

Komplikationer från mag-tarmkanalen inkluderar:

• Diabetes mellitus utvecklas hos 8-12% av patienterna över 25 år.
• Fibrotisk kolonopati.
• Mekonium ileus under neonatalperioden (12% av spädbarn med CF, den distalt intestinalt obstruktionssyndrom, rektal prolaps, peptiska sår och gastroesofageal refluxsjukdom.

Komplikationer från levern:

• Fattig degenerering av levern (hos 30-60% av patienterna)
• Fokal biliär cirros, multinodulär biliär cirrhosis och tillhörande portalhypertension.

Portalhypertension leder ibland till döden på grund av spatåder i matstrupen.

Förekomsten av cholecystit och kolelithiasis är högre hos patienter med cystisk fibros än hos andra individer.

Fördröjd puberteten och minskad fertilitet och andra komplikationer. De flesta män har azoospermi och underutveckling av vas deferens.

[25], [26]

Diagnostik cystisk fibros

Ett vanligt blodprov kännetecknas av anemi av varierande svårighetsgrad, vanligtvis normo- eller hypokromisk. Anemi har en multifaktoriell genesis (minskning av absorptionen av järn och vitamin B12 i tarmen på grund av utvecklingen av malabsorptionssyndrom). Möjlig leukopeni, med utveckling av purulent bronkit och lunginflammation - leukocytos, en ökning av ESR.

Den allmänna analysen av urin - utan signifikanta förändringar, i sällsynta fall finns obetydlig proteinuri.

Coprologic undersökning - det finns steatorrhoea, creatorrhea. Becker (1987) rekommenderar mätning i avföring av chymotrypsin och fettsyror. Innan bestämning av chymotrypsin i avföringen är det nödvändigt att avbryta intaget av matsmältningsenzymer inte mindre än 3 dagar före testet. Vid cystisk fibros minskar mängden chymotrypsin i avföring, och antalet fettsyror ökar (den normala frisättningen av fettsyror är mindre än 20 mmol / dag). Det bör beaktas att ökad utsöndring med avföring av fettsyror också observeras när:

• brist av konjugerade fettsyror i tunntarmen i leversvikt, gallgången obstruktion, betydande bakteriell kolonisering av tunntarmen (detta åtföljs av intensiv hydrolys av gallsyror);
• ileit;
• celiaki (med utveckling av malabsorptionssyndrom);
• enterit;
• tarm lymfom;
• Whipples sjukdom;
• matallergier;
• accelererad transitering av matmassor för diarré med olika genes, karcinoid syndrom, tyrotoxikos.

Biokemisk analys av blod - en minskning av de totala protein- och albuminnivåer ökar i alfa 2 och gamma-globulin, bilirubin och transaminas (med leversjukdom), minskad aktivitet av amylas, lipas, trypsin och järnnivå av kalcium (vid utveckling syndrom maldigestion, malabsorption).

Sputumanalys - närvaron av ett stort antal neutrofila leukocyter och mikroorganismer (med sputum smear).

Undersökning av tarmarnas absorptionsfunktion och bukspottkörtelns exokrina funktion - signifikanta brott upptäcks.

Röntgenundersökning av lungorna - avslöjar förändringar, vars svårighetsgrad beror på svårighetsgrad och fas av sjukdomen. De mest karakteristiska förändringarna är:

• ökning i intensiteten hos lungmönstret på grund av peribronchiala interstitiella förändringar;
• utvidgning av lungens rötter
• mönster av lobulär, subgegmental eller till och med segmentell atelektas av lungorna;
• Ökad insyn i lungfälten, främst i de övre delarna, lågtstående och otillräcklig membranmobilitet, utvidgning av vaginalt utrymme (manifestation av lungemfysfysem).
• segmental eller polysegmentär infiltrering av lungvävnad (med utveckling av lunginflammation).

Bronkografi - detektera förändringar orsakade tion obstruktiv bronkial viskös sputum (bronkial fragmentering fyllnings kontrast, ojämna konturer bronker brott fenomen, en signifikant minskning av antalet sidoförgreningar) och bronhoekgazy (cylindrisk, blandad), lokaliserade huvudsakligen i de nedre lungorna.

Bronkoskopi - detekterar en diffus purulent bronkit med en riklig mängd tjocka, viskösa sputum och fibrinösa filmer.

Spirography - även i de tidiga stadierna av sjukdomen avslöjar obstruktiv andningssvikt typ (sänkning av FVC, FEV1 index Tiffno), restriktiv (reducerad VC) eller oftare obstruktiv-restriktiv (minskad vitalkapacitet, FVC, FEV1, Tiffno index).

Ett svettprov (en studie av svettelektrolyter) av Gibson och Cook - stimulering av svettning med hjälp av elektrofores med pilokarpin följt av bestämning i svettkloriden. Doerehuk (1987) beskriver provet enligt följande. Elektrofores pilokarpin produceras i underarmsområdet, den elektriska strömmen är 3 mA. Efter rengöring av huden med destillerat vatten samlas svett upp med filterpapper som appliceras på det stimulerade området, täckt av gasbindning för att undvika avdunstning från den. Efter 30-60 minuter avlägsnas filterpapper och elueras i destillerat vatten. Mät mängden uppsamlad svett. För att uppnå tillförlitliga resultat är det nödvändigt att samla minst 50 mg (företrädesvis 100 mg) svett.

Med en kloridkoncentration på mer än 60 mmol / l anses diagnosen av cystisk fibros vara sannolik; vid en kloridkoncentration på mer än 100 mmol / l - pålitlig; medan skillnaden i koncentrationen av klor och natrium inte bör överstiga 8-10 mmol / l. Hadson (1983) rekommenderar ett prov med prednisolon vid gränsvärdet av natrium- och kloridinnehåll (tar 5 mg oralt i 2 dagar, följt av elektrolyter i svett). Hos personer som inte har cystisk fibros minskar natriumhalten i svett till värdet av den nedre gränsen för normen, med cystisk fibros - det ändras inte. Ett svettprov rekommenderas för varje barn med kronisk hosta.

Analysen av blodfläckar eller DNA-prover på större mutationer av den cystiska fibrosegenen är det mest känsliga och specifika diagnostiska testet. Denna metod är emellertid lämplig för länder där mutationsfrekvensen för delta-P508 är över 80%. Dessutom är tekniken väldigt dyr och tekniskt komplex.

Prenatal diagnos av cystisk fibros - görs genom att bestämma isoenzymerna av alkaliskt fosfatas i fostervätskan. Denna metod är möjlig med 18-20 veckors graviditet.

Huvudkriterierna för diagnos av cystisk fibros är följande:

• indikerar en historia av fördröjning i fysisk utveckling i barndomen, återkommande kroniska luftvägssjukdomar, dyspepsi störningar och diarré, förekomsten av cystisk fibros i den närmaste familjen;
• kronisk obstruktiv bronkit, ofta återkommande, med utveckling av bronkiektas och emfysem, ofta återkommande lunginflammation;
• kronisk återkommande pankreatit med markant minskning av exokrin funktion, malabsorptionssyndrom;
• ökat klorinnehåll i patientens svettning;
• infertilitet med bevarad sexuell funktion.

Framgångsrik diagnos och differentiell diagnos av cystisk fibros underlättas genom identifiering av riskgrupper.

Programmet för undersökning för cystisk fibros

1. Allmän analys av blod, urin, sputum.
2. Bakteriologisk analys av sputum.
3. Coprologisk analys.
4. Biokemisk analys av blod: bestämning av totalt protein och proteinfraktioner, glukos, bilirubin, transaminaser, alkaliskt fosfatas, gamma-glutamyltranspeptidas, kalium, kalcium, järn, lipas, amylas, trypsin.
5. Undersökning av bukspottkörtelns exokrina funktion och funktionen tarmabsorption.
6. Röntgen- och lungradio, lung CT.

7. EKG.
8. Ekokardiografi.
9. Bronkoskopi och bronkografi.
10. Spirography.
11. Ett svettprov.
12. Samråd med en genetiker.
13. Analys av blodfläckar eller DNA-prover för större mutationer av den cystiska fibrosegenen.

[27], [28], [29], [30]

Behandling cystisk fibros

Typen och svårighetsgraden av symtomen på cystisk fibros kan vara mycket annorlunda, så det finns ingen typisk behandlingsplan, det är individuellt i varje enskilt fall.

Terapi består av följande behandlingsåtgärder:

• Andningsövningar och posturalt dränering, som hjälper till att bli av med den tjocka slem som ackumuleras i lungorna. Vissa metoder för luftvägsrengöring kräver hjälp från familjemedlemmar, vänner eller en pulmonologist. Många använder en uppblåsbar bröstväst som vibrerar med hög frekvens.

• Inandningsdroger som utövar bronkodilatorn, dränering (mukolytika) och antibakteriella effekter (t.ex. Fluorokinoloner).
• Preparat som innehåller pankreas enzymer för att förbättra matsmältningen. Dessa läkemedel tas med mat.
• Multivitaminer (inklusive fettlösliga vitaminer).

I 2015 godkände FDA ett andra läkemedel för behandling av cystisk fibros, vilket påverkar ett defekt protein som kallas CFTR. Det första läkemedlet, den så kallade CFTR-modulatorn, godkändes 2012. Det förväntas att CFTR-modulatorer kan förlänga livet för vissa personer med cystisk fibros i dussintals år.

Kirurgisk behandling kan krävas för att behandla följande komplikationer i luftvägarna:

• Pneumothorax, massiv återkommande eller ihållande hemoptys, näspolyppar, persistent och kronisk bihåleinflammation.
• Mekonomisk obstruktion, intussusception, prolaps i ändtarmen.

Lungtransplantation utförs vid sjukdomens slutsteg.

Prognos

Den genomsnittliga åldern för överlevnad hos patienter med cystisk fibros varierar från 35 till 40 år. Den genomsnittliga åldern för överlevnad hos män är högre än för kvinnor.

Tack vare moderna behandlingsstrategier når 80% av patienterna vuxen ålder. Ändå begränsar cystisk fibros signifikant patientens funktionella förmåga. Läkemedlet för denna sjukdom har ännu inte utvecklats.

[31], [32]