Ärftlig nefrit (Alport syndrom) hos barn

Ärftlig nefrit (Alports syndrom) - genetiskt bestämt icke-immun ärvd glomerulopati uppvisar hematuri (ibland proteinuri), progressiv minskning av njurfunktionen vid kronisk njursvikt utveckling förknippas ofta med sensorineural dövhet och synskadade.

För första gången beskrivs sjukdomen 1902 av LGGuthrie, som observerade en familj i flera generationer av vilka hematuri observerades. År 1915 beskrev medlemmar av samma AFHurst-familj utvecklingen av uremi. År 1927 identifierade A Alport först dövhet i flera släktingar med hematuri. Under 50-talet av förra seklet beskrivs ögonskador i en sådan sjukdom. 1972, hos patienter med ärftlig hematuri, som morfologiskt undersöker njurvävnad, Hinglais et al. Avslöjade ojämn expansion och delaminering av glomerulära basala membran. År 1985 identifierades den genetiska grunden för ärftlig nefrit - en mutation i genen av typ IV-kollagen (Fiengold et al., 1985).

Undersökning av sjukdomens genetiska natur gjorde det möjligt att dra slutsatsen att skillnader i fenotypa manifestationer av ärftlig nefrit (med eller utan hörselnedsättning) beror på graden av uttryck av mutantgenen. Således anses alla kliniska varianter för närvarande som manifestationer av en sjukdom och termen "ärftlig nefrit" är synonym med begreppet "Alport syndrom". 

Enligt epidemiologiska studier förekommer arvelig nefrit hos en frekvens av 17 per 100 000 barn.

[1], [2], [3], [4], [5],

Orsaker till Alport syndrom

Den genetiska grunden för sjukdomen är en mutation i gen a-5 i kollagenkedjan av typ IV. Denna typ av universella för basala njurmembran, cochlea anordning, lins kapslar, retinala och korneala den som visas i studier med användning av monoklonala antikroppar mot kollagenfraktionen. Nyligen indikerar de möjligheten att använda DNA-prober för prenatal diagnos av ärftlig nefrit.

Betydelsen av att testa alla familjemedlemmar med DNA-prober för att identifiera bärare av mutantgenen betonas, vilket är av stor betydelse för att genomföra medicinsk genetisk rådgivning av familjer med denna sjukdom. Men upp till 20% av familjerna har inte släktingar med njursjukdom, vilket tyder på en hög förekomst av spontana mutationer i den onormala genen. Majoriteten av patienter med ärftlig nefrit hos familjer har personer med njursjukdom, hörselnedsättning och synpatologi. Relaterade äktenskap mellan personer som har en eller flera förfäder, eftersom äktenskapet hos närstående personer ökar sannolikheten för att få samma gener från båda föräldrarna. Autosomal dominant och autosomal recessiv och dominerande, kopplad till X-kromosomen i överföringsvägen etableras.

Barn är mer benägna att skilja mellan tre varianter av arvelig nefrit: Alport syndrom, ärftlig nefrit utan hörapparat och familjen godartad hematuri.

Alports syndrom - ärftlig nefrit med hörselskada. Grunden är en kombinerad defekt i strukturen av kollagen av det basala membranet hos glomeruli i njurarna, öron och ögonstrukturer. Genen för det klassiska Alport syndromet ligger vid locus 21-22 q av den långa armen av X-kromosomen. I de flesta fall är det ärft av den dominerande typen kopplad till X-kromosomen. I detta avseende är Alport syndrom svårare för män, eftersom hos kvinnor är mutantgenfunktionen kompenserad av en hälsosam allel av den andra, intakta kromosomen.

Genetisk grund för utveckling av ärftlig nefrit är mutationer i generna av alfa-kedjor av typ IV-kollagen. Det är känt som sex-kedjor av typ IV kollagen G: A5 och A6 gener kedjor (Sol4A5 och Sol4A5) är belägna på den långa armen av X-kromosomen i 21-22q zonen; gener av a3- och a4-kedjor (Co4A3 och Co4A4) - på 2-nd-kromosomen; gener av a1- och a2-kedjor (Co4A1 och Co4A2) - på den 13: e kromosomen.

I de flesta fall (80-85%) är en X-länkad typ av sjukdomsarv associerad med skada på Co4A5-genen på grund av deletion, punktmutationer eller splitsningsstörningar. För närvarande finns mer än 200 mutationer av genen Kol4A5, som är ansvarig för kränkningen av syntesen av a5-kedjor av kollagen typ IV. I denna typ av arv manifesterar sig sjukdomen hos barn av båda könen, men hos pojkar är det svårare.

Mutationer i loci av generna Co4A3 och Co4A4, som är ansvariga för syntesen av a3- och a4-kedjor av typ IV-kollagen, ärvt autosomalt. Enligt forskning observeras autosomal dominant typ av arv i 16% av ärftlig nefrit, autosomal recessiv - hos 6% av patienterna. Det finns cirka 10 mutationer av generna av Co4A3 och Co4A4.

Resultatet av mutationer är ett brott mot processerna för montering av typ IV kollagen, vilket leder till en störning i dess struktur. Kollagen typ IV är en av huvudkomponenterna i det glomerulära källarmembranet, den cochleära apparaten och ögonlinsen, vars patologi kommer att avslöjas i kliniken av ärftlig nefrit.

Kollagen typ IV, en del av det glomerulära basalmembranet, består väsentligen av två kedjor a1 (IV) och en a2-kedja (IV), och innehåller också a3, a4, a5 kedja. Oftast när den X-bunden nedärvning Sol4A5 mutationen tillsammans med bristen a3, A4 och A6 A5 kedjor av kollagen av typ IV i strukturen, och antalet O1 och a2-kedjor in i de glomerulära basalmembran ökar. Mekanismen för detta fenomen är oklart, det antas att orsaken är posttransskriptionella förändringar i mRNA.

Brist a3, A4, och A5 kedjor i strukturen typ IV kollagen basalmembran av glomeruli resultat i gallring och skörhet av de tidiga stadierna av Alports syndrom som yttrar sig kliniskt flesta hematuri (ibland hematuri eller proteinuri endast proteinuri), hörselnedsättning och lenticonus. Ytterligare utvecklingen av sjukdomen leder till förtjockning, och avbrott i basalmembranet permeabilitet i de sena stadierna av sjukdomen, med tillväxten i dessa kollagentyper V och VI, som manifesteras i en ökning av proteinuri och minskade njurfunktionen.

Naturen av den mutation som ligger bakom ärftlig nefrit bestämmer i stor utsträckning sin fenotypiska manifestation. När X-kromosom deletioner med samtidig mutation och Sol4A6 Sol4A5 gener som är ansvariga för syntesen av A5 och A6 kedjor av kollagen av typ IV, i kombination med Alports syndrom leiomyomatosis matstrupe och könsorgan. Enligt studier med Sol4A5 gen mutationer associerade med en deletion är märkta stor svårighetsgrad av den patologiska processen, en kombination med en renal lesion extrarenala manifestationer och tidig utveckling av kronisk njursvikt, jämfört stochechnoy mutation av denna gen.

Morfologiskt avslöjar elektronmikroskopi utspädning och delaminering av glomerulära basalmembran (särskilt lamina densa) och närvaron av elektroniskt täta granuler. Lesionen av glomerulus kan vara ojämn i samma patient, från minimal fokal lesion av mesangium till glomeruloskleros. Glomerulit i Alport syndrom är alltid immun-negativ, vilket skiljer det från glomerulonefrit. Karaktäristiska är utvecklingen av kanalatrofi, lymfohistiocytinfiltrering, förekomsten av "skumceller" med inneslutningar av lipider - lipofagi. Med sjukdomsprogressionen avslöjas en förtjockning och markerad förstöring av de basala glomeruli membranen.

Vissa förändringar i immunsystemets tillstånd avslöjas. Hos patienter med ärftlig nephritis noteras en minskning av IgA-nivån och en tendens att öka koncentrationen av IgM i blodet, kan IgG-nivået ökas i de tidiga stadierna av sjukdomsutvecklingen och minska i sena termer. Kanske är en ökning av koncentrationen av IgM och G ett slags kompensationssvar som svar på ett underskott av IgA.

Den funktionella aktiviteten hos T-lymfocytsystemet reduceras; Det markerade selektiv reduktion av B-lymfocyter, som ansvarar för syntesen av Ig A, bruten fagocytiska immunitet länk, främst på grund av nedbrytning av processer kemotaxi och intracellulär spjälkning av neutrofiler

I studien av njurbiopsi hos patienter med Alports syndrom med elektronmikroskopi, ultrastrukturella förändringar observer glomerulära basalmembranet: gallring, och splittringsmönstren överträdelse glomerulära basalmembran med förändringen i dess tjocklek och ojämna konturer. I de tidiga stadierna av ärftlig nephritis bestämmer defekten gallringen och sårbarheten hos glomerulära basala membran.

Tunnning av glomerulära membran är ett mer fördelaktigt tecken och är vanligare hos tjejer. En mer konstant elektronmikroskopisk egenskap hos ärftlig nefrit är klyvningen av det basala membranet, och allvarlighetsgraden av dess destruktion korrelerar med svårighetsgraden av processen.

Symptom på Alports syndrom hos barn

De första symptomen på Alport syndrom i form av isolerat urinssyndrom upptäcks oftare hos barn under de tre första åren av livet. I de flesta fall upptäcks sjukdomen av misstag. Urinsyndromet avslöjas under förebyggande undersökning av barnet, innan de går in i barnens institution eller under ARVI. Vid utseende av patologi i urinen under ARVI. I ärftlig nephritis, till skillnad från den förvärvade glomerulonefriten, finns det ingen latent period.

I det första skedet av sjukdomen lider barnets välbefinnande litet, den karakteristiska egenskapen är persienensen och persistensen av urinsyndromet. En av huvudskyltarna är hematuri i varierande grad, observerad i 100% av fallen. Ökningen i graden av hematuri noteras under eller efter luftvägsinfektioner, fysisk ansträngning eller efter förebyggande vaccinationer. Proteinuri i de flesta fall inte överstiger 1 g / dag, vid sjukdomsuppkomsten kan det vara instabilt, eftersom processen fortskrider proteinuri ökar. Periodiskt sett kan urinsedimentet ha leukocyturi med en dominans av lymfocyter, vilket är förknippat med utvecklingen av interstitiella förändringar.

Vidare finns det en kränkning av den partiella njurfunktion försämring av det allmänna tillståndet hos patienten: det berusning, muskelsvaghet, hypotoni, ofta hörselnedsättning (särskilt pojkar) ibland dimsyn. Intoxikation uppträder som pallor, trötthet, huvudvärk. I början av sjukdomen detekteras hörselnedsättning i de flesta fall endast av audiografi. Hörselnedsättning i Alport syndrom kan förekomma i olika perioder av barndomen, men oftast hörs hörselnål i åldern 6-10 år. Hörselnedsättning hos barn börjar vid höga frekvenser, och når i stor utsträckning i luft- och benledning, från ljudledande till ljudmottagande hörselnedsättning. Hörselnedsättning kan vara ett av de första symptomen på sjukdomen och kan föregripa urinssyndromet.

I 20% av fallen har patienter med Alport syndrom förändringar i ögonen. De vanligaste anomalierna från linsen: spherofokiya, lentikonus anterior, posterior eller mixed, en mängd olika grå starr. I familjer med Alport syndrom finns en betydande förekomst av myopi. Ett antal forskare ständigt i dessa familjer noterar bilaterala perimakulära förändringar i form av ljusa vita eller gulaktiga granuleringar i den gula kroppen. De betraktar detta symptom som ett konstant symtom, vilket har högt diagnostiskt värde i Alports syndrom. C. S. Chugh et al. (1993) för oftalmologisk undersökning avslöjade Alports syndrom patienter försämrad synskärpa i 66,7% av fallen, den främre lenticonus - 37,8%, de fläckar på näthinnan - i 22,2%, grå starr - 20%, keratokonus - 6 , 7%.

Hos vissa barn med ärftlig nephritis, särskilt vid bildandet av njurinsufficiens noteras en signifikant försämring i fysisk utveckling. Eftersom progressionen av njursvikt utvecklar högt blodtryck. Hos barn upptäcks det oftare i ungdomar och i äldre åldersgrupper.

Karakteristisk är närvaron hos patienter med ärftlig nefrit av olika (mer än 5-7) stigmas av bindvävsdysembryogenes. Bland bindväv stigma hos patienter med den vanligaste ögon hypertelorism hög gom, tandställningsfel, onormal form av öronen, krökning av lillfingret på händerna "sandalevidnaya gap" på fötterna. För ärftlig nefrit kännetecknas av enhetlighet dizembriogeneza stigma inom familjen, såväl som den höga frekvensen av deras fördelning i probands släktingar, genom vilka sjukdomen överförs.

I de tidiga stadierna av sjukdomen avslöjade en isolerad reduktion av partiell njurfunktion: transport av aminosyror, elektrolyter, koncentrationsfunktioner Acidogenesis, ytterligare förändringar är funktionella tillstånd av både de proximala och distala nefronet och har karaktären av kombinerade partiella störningar. Reduktion av glomerulär filtrering sker senare, oftare under ungdomstiden. När den arveliga nefriten utvecklas utvecklas anemi.

Sålunda, för ärftlig nefrit känne iscensättning av sjukdom: första latenta stadiet eller dolda kliniska symptom manifesterade genom minimala förändringar blåsa sker sedan gradvis dekompensation process med en minskning av njurfunktionen med tydliga kliniska symptom (berusning, asteni, försenad utveckling, anemizatsiya). Kliniska debuterar vanligen oberoende av skikten av det inflammatoriska svaret.

Ärftlig nephritis kan manifesteras i olika åldersperioder, vilket beror på genens verkan, som till en viss tid är i ett förtryckt tillstånd.

Klassificering

Det finns tre varianter av ärftlig nefrit

• Jag variant - är kliniskt manifesterad av nefrit med hematuri, hörselnedsättning och ögonskada. Nephritisförloppet är progressivt med utvecklingen av CRF. Arvstypen är dominerande, kopplad till X-kromosomen. Morfologiskt är det en störning av strukturen hos det basala membranet, dess utspädning och klyvning.
• II-varianten - är kliniskt manifesterad av nefrit med hematuri utan hörselnedsättning. Nephritisförloppet är progressivt med utvecklingen av kroniskt njursvikt. Arvstypen är dominerande, kopplad till X-kromosomen. Morfologiskt avslöjas förtunning av det basala membranet av glomerulära kapillärer (särskilt laminadensa).
• III alternativ - godartad familjehematuri. Kursen är gynnsam, kronisk njursvikt utvecklas inte. Arvstypen är autosomal dominant eller autosomal recessiv. I den autosomala recessiva typen av arv har kvinnor en svårare sjukdomsförlopp.

[6], [7], [8], [9], [10]

Diagnos av Alport syndrom

Följande kriterier föreslås:

1. närvaron i varje familj av minst två patienter med nefropati
2. hematuri som det främsta symptomet på nefropati i probanden;
3. minst en familjemedlem har hörselnedsättning
4. utveckling av kroniskt njursvikt i en släkting och mer.

Vid diagnos av en mängd olika ärftliga och medfödda sjukdomar en viktig plats tillhör en integrerad strategi för inspektion och framför allt uppmärksamma de data som erhållits vid framställning av barnets stamtavla. Diagnos syndrom Alport anses giltig i fall där patientens 3 av 4 typiska drag: närvaron i familjen hematuri och kronisk njursvikt, närvaron av patientens sensorineural hörselnedsättning, patologier i detektion i elektron mikroskopisk karakterisering biopsi tecken klyvning glomerulär basalmembran med en förändring av dess tjocklek och ojämna konturer.

Undersökningen av patienten bör innehålla kliniska genetiska metoder för undersökning. Riktad studie av anamnese av sjukdomen; allmän undersökning av patienten med beaktande av diagnostiska kriterier. Ersättningen skede patologi kan fånga bara fokusera på sådana syndrom ha familjehistoria, hypotension, flera pistillmärken dizembriogeneza ändrar blåsa. I dekompenserad estrarenalnyh kan orsaka symptom såsom svår berusning, asteni, försenad fysisk utveckling anemizatsiya manifesteras och förstärkning med en gradvis minskning av njurfunktionen. Hos de flesta patienter med nedsatt njurfunktion observeras en minskning av syra- och aminogenesfunktionen. Hos 50% av patienterna märker en signifikant minskning av njurarnas sekretoriska funktion begränsa variationen i fluktuationer i urinens optiska densitet en kränkning av filtreringens rytm och sedan en minskning av glomerulär filtrering. Skede kronisk njursvikt diagnostiseras genom närvaron i patienter under 3-6 månader eller mer förhöjda nivåer av urea i serum (mer än 0,35 g / l), minskad glomerulär filtrering av upp till 25% av den normala.

Differentialdiagnos av ärftlig nefrit måste utföras i första hand med den förvärvade formen hematuric glomerulonefrit. Har fått alltmer akut glomerulonefrit med början 2-3 veckor period efter en tidigare infektion, extrarenala funktioner, inklusive hypertoni med de första dagarna (i ärftlig nefrit, omvänt, hypotension), minskad glomerulär filtrationshastighet vid insjuknandet, ingen kränkning av de partiella rörformiga funktioner, medan som med ärftliga är de närvarande. Förvärvad glomerulonefrit sker med allvarligare hematuri och proteinuri, med ökad ESR. Diagnostiskt värde är typiska förändringar i glomerulära basalmembranet, karakteristisk ärftlig nefrit.

Differentiell diagnos av av metabola nefropati fördes med kronisk njursvikt i familjen identifierats kliniskt monotype njursjukdom, och kan variera från nefropati pyelonefrit till urolitiasis. Barn har ofta klagomål på buksmärtor och regelbundet med urinering, i urinsedimentet - oxalat.

Om du misstänker en ärftlig nefrit, ska patienten skickas för att klargöra diagnosen i en specialiserad nefrologiska avdelning.

[11], [12]

Behandling av Alport syndrom

I regimen föreskrivs en begränsning av stor fysisk ansträngning, stanna i frisk luft. Dieten är högkvalitativ, med tillräckligt innehåll av högprotein, fetter och kolhydrater med hänsyn till njurens funktion. Av stor betydelse är identifiering och rehabilitering av kroniska infektionsfält. Från droger används ATP, kokarboxylas, pyridoxin (upp till 50 mg / dag) karnitinklorid. Kurserna hålls 2-3 gånger om året. När hematuri är ordinerad fytoterapi - nässla, nässla, blackberry aska, yarrow.

I utländsk och inhemsk litteratur finns rapporter om behandling med prednisolon och användning av cytostatika. Effekten är emellertid svår att bedöma.

Vid kroniskt njursvikt används hemodialys och njurtransplantation.

Det finns inga metoder för specifika (effektiva patogenetiska) terapi av ärftlig nefrit. Alla medicinska åtgärder syftar till att förebygga och sänka minskningen av njurfunktionerna.

Dieten ska vara balanserad och högkalori, med hänsyn till njurarnas funktionella tillstånd. I avsaknad av funktionsstörningar i barnets näring bör det vara tillräckligt med proteiner, fetter och kolhydrater. I närvaro av tecken på njurdysfunktion bör mängden protein, kolhydrater av kalcium och fosfor begränsas, vilket fördröjer utvecklingen av kroniskt njursvikt.

Fysisk stress bör begränsas, barn rekommenderas att avstå från att göra sport.

Undvik kontakt med smittsamma patienter, minska risken för att utveckla akuta luftvägsinfektioner. Det är nödvändigt att sanitera foci för kronisk infektion. Förebyggande vaccinationer för barn med ärftlig nephritis utförs inte, vaccination är endast möjlig enligt epidemiologiska indikationer.

Hormonal och immunosuppressiv terapi vid ärftlig nefrit är ineffektiv. Det finns indikationer på en viss positiv effekt (en minskning av proteinuriens nivå och en avmattning i sjukdomsprogressionen) med långvarig användning av cyklosporin A och ACE-hämmare under många år.

Vid behandling av patienter som använder droger som förbättrar ämnesomsättningen:

• pyridoxin - 2-3 mg / kg / dag i 3 delade doser i 4 veckor;
• kokarboksilaza - 50 mg intramuskulärt varannan dag, endast 10-15 injektioner;
• ATP - 1 ml intramuskulärt varannan dag, 10-15 injektioner;
• Vitamin A - 1000 U / år / dag i 1 mottagning i 2 veckor;
• vitamin E - 1 mg / kg / dag i 1 mottagning i 2 veckor.

Sådan terapi förbättrar patientens allmänna tillstånd, minskar tubulär dysfunktion och administreras 3 gånger om året.

Som immunmodulator kan användas levamisol - 2 mg / kg / dag 2-3 gånger i veckan med intermittioner mellan doser på 3-4 dagar.

För forskarna har hyperbarisk syrebildning en positiv effekt på svårighetsgraden av hematuri och njursvikt.

Den mest effektiva metoden för behandling av ärftlig nefrit är tidig njurtransplantation. Det finns ingen återkommande sjukdom i transplantationen, i en liten procentandel av fallen (ca 5%) är utvecklingen av nefrit i den transplanterade njuren associerad med antigener till glomerulär basalmembran möjlig.

Ett lovande område är prenatal diagnos och genteknik terapi. Experiment på djur visar en hög effektivitet vid överföring av normala gener som är ansvariga för syntesen av a-kedjor av typ IV-kollagen till njurvävnaden, varefter syntes av normala kollagenstrukturer noteras.

Utsikterna

Prognosen för ärftlig nefrit är alltid allvarlig.

Prognostiskt ogynnsamma kriterier för flödet av ärftlig nefrit är:

• manligt kön;
• tidig utveckling av kroniskt njursvikt hos familjemedlemmar;
• proteinuri (mer än 1 g / dag);
• förtjockning av glomerulära basala membran enligt mikroskopi;
• neurit hos hörselnerven;
• deletion i genen Co4A5.

Prognosen för godartad familjehematuri är mer gynnsam.

[13], [14], [15], [16]