Achondroplasia

Det finns många sällsynta sjukdomar av medfödd natur, och en av dem är ett brott mot bentillväxt - achondroplasi, vilket leder till en uttalad oproportionerlig kort statur.

I avsnittet om utvecklingsavvikelser från ICD-10 är koden för denna typ av ärftlig osteokondral dysplasi med defekter i tillväxten av rörformiga ben och ryggrad Q77.4 [1]

Epidemiologi

Statistiken för olika studier avseende förekomsten av achondroplasi är tvetydig. Vissa hävdar att denna anomali förekommer hos en nyfödd av 10 tusen, andra - i en av 26-28 tusen och ännu andra - 4-15 fall per 100 tusen. [2]

Det finns också information om att när fadern är över 50 år är förekomsten av akondroplasi hos barn ett fall 1875 nyfödda.

Orsaker achondroplasias

Orsaken till achondroplasi ligger i kränkning av osteogenes, i synnerhet en av typerna av intrauterin benbildning av diafysen av skelettets rörformiga ben - intrakartilaginös (endokondral) benbildning, under vilken det finns en modifiering av brosk i benvävnad. För detaljer se -  Utveckling och tillväxt av ben

Brott mot benbildning av långa ben, det vill säga fetal achondroplasi, uppstår på grund av mutationer i genen från membrantyrosinkinaser - fibroblasttillväxtfaktorreceptorn 3 (FGFR3 på kromosom 4p16.3), vilket påverkar tillväxten och differentieringen av celler. Förekomsten av FGFR3-mutationer är associerad med genetisk instabilitet och förändringar i antalet kromosomer (aneuploidi).

Barnet får achondroplasi som ett autosomalt dominerande drag, det vill säga, han får en kopia av den mutanta genen (som är dominerande) och en normal gen på ett par icke-sexiga (autosomala) kromosomer. Således är arvet av denna defekt autosomalt dominerande, och anomali kan manifestera sig i 50% av avkommorna när kombinationen av alleler av en given gen (genotyp) korsas.

Dessutom kan mutationer vara sporadiska, och som praxis visar, föds barn med achondroplasi i 80% av fallen till föräldrar med normal höjd.

Riskfaktorer

De viktigaste riskfaktorerna för födelse av barn med achondroplasi är ärftliga. Om en av föräldrarna har denna defekt uppskattas sannolikheten för att få ett sjukt barn till 50%; i närvaro av denna anomali hos båda föräldrarna - också 50%, men med en 25% risk för homozygot akondroplasi, vilket leder till döden före födseln eller i tidig spädbarn.

Med faderns ålder (närmare 40 år och äldre) ökar risken för en ny mutation (de novo-mutation) av FGFR3-genen.

Patogenes

Förklarar patogenesen för achondroplasi, experter betonar vikten av det transmembrana proteinet tyrosinproteinkinas (kodat av FGFR3-genen) i regleringen av delning, differentiering och apoptos av celler i den broskvävnaden av tillväxtplattor - kondrocyter, liksom den normala utveckling av skelettet - osteogenes och benmineralisering.

Under embryonal utveckling, i närvaro av en genmutation, blir fibroblasttillväxtfaktor 3-receptorer mer aktiva. Att stärka deras funktioner stör överföringen av cellulära signaler och interaktionen mellan den extracellulära delen av detta protein och polypeptidfibroblasttillväxtfaktorer (FGF). Som ett resultat inträffar ett misslyckande: spridningsstadiet för broskvävnadsceller blir kortare och deras differentiering börjar tidigare än den föreskrivna tiden. Allt detta leder till felaktig bildning och fusion av skelettbenet och skelettdysplasi - en minskning av långa ben, som åtföljs av en uttalad kortväxt eller dvärg.

Och två tredjedelar av fallen av dvärgvävnad är exakt associerade med achondroplasi.

Symtom achondroplasias

Onormal bentillväxt orsakar sådana kliniska symtom på achondroplasi som:

• uttalad kortvuxen (oproportionerlig dvärg) med en genomsnittlig vuxenhöjd på 123-134 cm; 
• förkortning av de proximala nedre och övre extremiteterna med en relativt normal torsostorlek;
• förkortade fingrar och tår;
• förstorat huvud (makro eller megalocephaly); [3]
• specifika ansiktsdrag i form av en utskjutande panna och hypoplasi i mitten av ansiktet - en deprimerad näsbro.
• smal kraniocervikal korsning. Vissa barn med achondroplasi dör under det första leveåret av komplikationer i samband med kraniocervikal korsning; Befolkningsstudier visar att denna överdrivna risk för död kan vara så hög som 7,5% utan bedömning och ingripande. [4]
• Dysfunktion i mellanörat är ofta ett problem [5]och kan, om det inte behandlas ordentligt, leda till ledande hörselnedsättning av tillräcklig svårighetsgrad för att störa talutvecklingen. Mer än hälften av barnen behöver ett tryckutjämningsrör. [6] Sammantaget har cirka 40% av personer med akondroplasi funktionellt signifikant hörselnedsättning. Expressiv språkutveckling är också ofta försenad, även om styrkan i sambandet mellan hörselnedsättning och uttrycksfulla talproblem är tveksam.
• benkurvatur är mycket vanlig hos patienter med achondroplasi. Mer än 90% av de obehandlade vuxna har viss grad av böjning. [7] Tillbedjan är faktiskt en komplex deformitet som härrör från en kombination av lateral lutning, inre tibial vridning och dynamisk knäinstabilitet. [8]

Spädbarn med achondroplasi kännetecknas av muskelhypotoni, på grund av vilket de senare börjar lära sig rörelse och gångfärdigheter. Intelligens och kognitiva förmågor påverkas inte av denna utvecklingsstörning. [9], [10]

Konsekvenser och komplikationer

För denna typ av ärftlig osteokondral dysplasi är följande komplikationer och konsekvenser karakteristiska:

• återkommande öroninfektioner;
• obstruktiv sömnapné;
• hydrocefalus;
• malocclusion och vridna tänder:
• benets deformitet (varus eller valgus) med gångförändring;
• hypertroferad  lordos i ländryggen  eller dess krökning (thoracolumbar kyphosis eller ländryggsskolios) - med ryggsmärta vid gång;
• ledvärk (på grund av felaktig placering av ben eller kompression av nervrötter);
• ryggmärgsstenos och ryggmärgskompression Det vanligaste medicinska besväret i vuxenlivet är symtomatisk ryggradstenos med L1-L4. Symtomen varierar från intermittent, reversibel träningsinducerad claudicering till allvarlig, irreversibel försämring av benfunktionen och urinkontinensen. [11] Lameness och stenos kan orsaka både sensorisk (domningar, smärta, tyngdkänsla) och rörelsessymptom (svaghet, snubblar, begränsad uthållighet när man går). Vaskulär halthet beror på svullnad av blodkärl efter stående och gång och är helt reversibel med vila. Spinalstenos är en verklig skada på ryggmärgen eller nervrot genom stenotiskt ben i ryggraden, och symtomen är irreversibla. Symtom lokaliserade till ett specifikt dermatom kan bero på stenos av specifika nervrotöppningar.
• minskning av bröstområdet med begränsning av lungtillväxten och en minskning av deras funktion (i form av svår andfåddhet). Under spädbarn har en liten grupp människor med achondroplasi begränsande lungproblem. Små bröst och ökad överensstämmelse med bröstkorgen leder till minskad lungvolym och begränsande lungsjukdom  [12]

Andra ortopediska problem

• Fogens svaghet. De flesta lederna är hypermobila under barndomen. I allmänhet har detta liten inverkan, med undantag av knäinstabilitet hos vissa människor.
• Discoid lateral menisk. Denna nyligen identifierade strukturella abnormitet kan leda till kronisk knäsmärta hos vissa människor. [13]
• Artrit. Konstitutiv aktivering av FGFR-3, som vid achondroplasi, kan skydda mot utveckling av artrit. [14]
• Acanthosis nigricans förekommer hos cirka 10% av personer med achondroplasi. [15]I denna population återspeglar detta inte hyperinsulinemi eller malign neoplasma.

Homozygot achondroplasi, orsakad av biallelpatogena varianter av nukleotid 1138 av FGFR3, är en allvarlig sjukdom med radiologiska förändringar som skiljer sig kvalitativt från de för achondroplasi. Tidig död inträffar som ett resultat av andningssvikt på grund av en liten bröstkorg och neurologiska underskott på grund av cervikomedullär stenos [Hall 1988].

Diagnostik achondroplasias

Hos de flesta patienter diagnostiseras achondroplasi baserat på karakteristiska kliniska tecken och röntgenfynd. Hos spädbarn eller i avsaknad av vissa symtom används genetisk testning - ett karyotyptest - för att ställa en korrekt diagnos  . [16]

Vid  fosterdiagnostik  med molekylär genetik kan tester göras på fostervattnet (fostervattnet) eller korionsvillprovet.

Tecken på achondroplasi vid  fostrets ultraljud  - förkortning av lemmarna och typiska ansiktsdrag - visualiseras efter 22 veckors graviditet.

Instrumental diagnostik inkluderar också en röntgen av skelettet eller  ultraljud av ben . Och radiografi bekräftar diagnosen på data som en stor skalle med en smal occipital foramen och en relativt liten bas; korta rörformiga ben och förkortade revben korta och platta ryggkroppar; smal ryggkanal, minskad storlek på iliac vingar.

Differentiell diagnos

Differentiell diagnos med  hypofysdvärg (dvärgism) , medfödd spondyloepifysys- och diastrofisk dysplasi, hypokondroplasi, Shereshevsky-Turner och Noonan-syndrom, pseudoachondroplasi krävs. Så skillnaden mellan pseudoachondroplasi och achondroplasi är att hos patienter med dvärg med pseudoachondroplasi är huvudstorleken och ansiktsegenskaperna normala.

Behandling achondroplasias

Rekommendationer för att övervaka hälsan hos barn med akondroplasi har fastställts av genetikommittén vid American Academy of Pediatrics. Dessa rekommendationer fungerar som en vägledning och ersätter inte individuellt beslutsfattande. En nyligen genomförd recension [Pauli & Botto 2020] innehåller också vägledning från en guide. Det finns specialiserade kliniker för behandling av skelettdysplasi; deras rekommendationer kan skilja sig något från dessa allmänna rekommendationer.

Rekommendationer inkluderar (men är inte begränsade till) följande.

Hydrocephalus. Om tecken eller symtom på ökat intrakraniellt tryck uppträder (till exempel accelererad huvudtillväxt, en ständigt utbuktande fontanelle, en märkbar ökning av utsprånget av ytliga vener i ansiktet, irritabilitet, kräkningar, synförändringar, huvudvärk), en hänvisning till en neurokirurg är nödvändig.

Den antagna etiologin för hydrocefalus vid achondroplasi är ökat intrakraniellt venöst tryck på grund av stenos i jugular foramen. Således var ventrikuloperitoneal shunt standardbehandling. Endoskopisk tredje ventrikulostomi kan dock vara fördelaktig hos vissa människor,  [17]vilket innebär att andra mekanismer, såsom blockering av ventrikulära utlopp på grund av kraniocervikal stenos, kan vara av värde. [18]

Förminskning av kraniocervikal korsning. De bästa förutsägarna för behovet av suboccipital dekompression är:

• Hyperreflexi eller klonus i nedre extremiteterna
• Central hypopné på polysomnografi
• Minskning av storleken på foramen magnum, bestämd av datortomografi av kraniocervikal korsning och jämfört med normerna för barn med achondroplasi. [19]
• Tecken på ryggmärgskompression och / eller T2-viktade signalavvikelser; har nyligen föreslagits som en annan faktor som bör beaktas när man beslutar att arbeta. 

Om det finns tydliga tecken på symtomatisk kompression bör du snarast kontakta en pediatrisk neurokirurg för dekompressionskirurgi. [20]

Obstruktiv sömnapné. Behandlingen kan innefatta följande:

• Adenotonsillektomi
• Positivt luftvägstryck
• Trakeostomi i extrema fall
• Minskar vikten

Dessa ingrepp kan leda till förbättrade sömnstörningar och viss förbättring av den neurologiska funktionen. [21]

I de sällsynta fall där obstruktionen är tillräckligt allvarlig för att motivera en trakeostomi har kirurgi för att föra fram mittytan använts för att lindra övre luftvägsobstruktion. [22]

Dysfunktion i mellanörat. Vid behov bör aggressiv behandling av frekventa mellanörsinfektioner, ihållande vätska i mellanörat och efterföljande hörselnedsättning genomföras. Långverkande rör rekommenderas eftersom de ofta behövs upp till sju eller åtta år. [23]

Om problem uppstår i någon ålder rekommenderas att du använder lämpliga behandlingsmetoder.

Låg statur. Ett antal studier har utvärderat tillväxthormonbehandling (GH) som en möjlig behandling för kort achondroplasi. [24]

I allmänhet visar dessa och andra serier en initial tillväxtacceleration, men dess effekt minskar över tiden.

I genomsnitt kan du förvänta dig att en vuxens höjd ökar med endast cirka 3 cm. 

Förlängd förlängning av lemmarna med olika tekniker är fortfarande ett alternativ för vissa. Du kan öka din höjd till 30-35 cm.  [25] Komplikationer är vanliga och kan vara allvarliga.

Medan vissa förespråkar att utföra dessa procedurer så tidigt som sex till åtta år, förespråkar många barnläkare, kliniska genetiker och etiker att skjuta upp en sådan operation tills den unga personen kan delta i ett välgrundat beslut.

I åtminstone Nordamerika väljer endast en liten del av de drabbade individerna att genomgå förlängd lemförlängning. Little People of America Medical Advisory Board har släppt ett uttalande om användningen av förlängd förlängning av extremiteterna.

Fetma. Åtgärder för att förhindra fetma bör börja tidigt i barndomen. Standardbehandlingar för fetma bör vara effektiva hos personer med achondroplasi, även om kaloribehovet är lägre. [26]

Standardvikt och vikt-för-höjd galler som är specifika för achondroplasi bör användas för att spåra framsteg. Det är viktigt att notera att dessa kurvor inte är ideala vikt-för-höjdkurvor; de erhölls från tusentals datapunkter från personer med achondroplasi.

Body Mass Index (BMI) -standarder har utvecklats för barn i åldern 16 år och under. [27]BMI är inte standardiserat för vuxna med achondroplasi; jämförelse med BMI-kurvor för genomsnittlig höjd ger felaktiga resultat. [28]

Deformation av varus. Årlig ortopedisk uppföljning rekommenderas av antingen en leverantör som är bekant med achondroplasi eller en ortopedkirurg. Kirurgiska kriterier publicerade. [29]

Förekomsten av progressiv symptomatisk böjning kräver hänvisning till en fotvårdsspecialist. Varus deformitet utan symtom kräver vanligtvis inte kirurgisk korrigering. Olika ingripanden kan väljas (t.ex. Styrd tillväxt med åtta plattor, valgus osteotomi och derotationsosteotomi). Det finns inga kontrollerade studier som jämför resultatet av behandlingsalternativen.

Kyphosis. Spädbarn med achondroplasi utvecklar ofta flexibel kyfos. Ett protokoll finns tillgängligt för att förhindra utvecklingen av fast vinkelskyfos, vilket inkluderar att undvika flex-back barnvagnar, gungor och bär. Rådet mot att sitta utan stöd; använd alltid mottryck när du håller ditt barn.

• Kyphosis förbättras eller försvinner hos de flesta barn efter ortogradering och promenader. [30]
• Hos barn som inte har spontan remission efter ökad torsostyrka och börjat gå, är fixering vanligtvis tillräcklig för att förhindra att torakolumbar kyphos kvarstår. [31]
• Om svår kyfos kvarstår kan ryggradskirurgi krävas för att förhindra neurologiska komplikationer. [32]

Spinal stenos. Om allvarliga tecken och / eller symtom på ryggradsstenos utvecklas, är en akut remiss till en kirurgisk specialist nödvändig.

Bred och bred laminektomi rekommenderas vanligtvis. Relevansen av proceduren beror på nivån (t.ex. Bröstkorg eller ländryggen) och graden av stenos. Patienterna hade bättre resultat och förbättrad funktion än tidigare genomgått operation efter symtom [33]

Immunisering. Ingenting om achondroplasi utesluter alla rutinvaccinationer. Med tanke på den ökade andningsrisken är DTaP-, pneumokock- och influensavacciner särskilt viktiga.

Adaptiva behov. På grund av den lilla tillväxten är miljöförändringar nödvändiga. I skolan kan detta omfatta avföring, sänkta ljusströmställare, toaletter med lämpliga höjder eller andra tillträdesmedel, nedre skrivbord och benstöd framför stolarna. Alla barn ska kunna lämna byggnaden på egen hand i en nödsituation. Små händer och svaga ledband kan försvåra finmotorik. Lämpliga anpassningar inkluderar användning av mindre tangentbord, tyngre spetsar och mjukare skrivytor. De flesta barn måste ha en IEP eller 504.

Pedalförlängningar behövs nästan alltid för att rida. Arbetsytemodifikationer som nedre skrivbord, mindre tangentbord, steg och toalettåtkomst kan också krävas.

Socialisering. På grund av den mycket märkbara korta tillväxten i samband med achondroplasi kan sjuka människor och deras familjer ha svårt att umgås och anpassa sig till skolan.

Stödgrupper som Little People of America, Inc. (LPA) kan hjälpa familjer att ta itu med dessa frågor genom peer support, exempel och sociala medvetenhetsprogram.

Information om anställning, utbildning, rättigheter för personer med funktionsnedsättning, adoption av korta barn, medicinska problem, lämpliga kläder, anpassningsbara boenden och föräldraskap finns via det nationella nyhetsbrevet, seminarier och workshops.

Det finns inga mediciner, liksom icke-medicinska medel, som kan bota denna medfödda missbildning.

Den vanligaste sjukgymnastikbehandlingen; kan också kräva behandling för hydrocefalus (bypasstransplantation eller endoskopisk ventrikulostomi), fetma,  [34]sömnapné,  [35]mellanöroninfektion eller ryggstenos.

På vissa kliniker, efter att barnet är fem till sju år gammalt, genomgår de kirurgisk behandling: förlängning av benen på benen, låren och till och med underbenet eller korrigering av missbildningar - med operationer och speciella ortopediska enheter - i tre till fyra steg, med en varaktighet på upp till 6-12 månader...

Forskningsfasterapi

Introduktionen av en C-typ natriuretisk peptidanalog genomgår kliniska prövningar. Tidiga resultat visade att det var väl tolererad och resulterade i en ökning av tillväxttakten från baslinjen hos barn med akondroplasi ( prövningsställe ). [36]Den konjugerade C-typ natriuretisk peptid är också närvarande i kliniska prövningar (trial сайт испытанийspråk )  [37]Andra överväganden innefattar tyrosinkinas inhibering [38], meklizin [39]och löslig rekombinant human FGFR3 lockbete. [40]

Sök efter clinicaltrials.gov i USA och EU: s kliniska prövningsregister i Europa för information om kliniska prövningar för ett brett spektrum av sjukdomar och tillstånd.

Förebyggande

Den enda förebyggande åtgärden är  fosterdiagnostik av medfödda sjukdomar . [41], [42]

Prognos

Hur länge lever människor med achondroplasi? Den genomsnittliga livslängden är cirka tio år mindre.

Eftersom patologiska förändringar i benvävnad och leder leder till begränsning av egenvård och rörelse, får barn med denna diagnos status som funktionshindrade. På lång sikt har de flesta patienter en normal prognos, men med åldern finns det en ökad risk för hjärtsjukdom. [43]