Studie kopplar behandlingsresistent depression till kroppsmasseindex

Genetiska faktorer är en liten men betydande bidragande faktor till svår depression som inte svarar på standardbehandling, enligt en studie från Vanderbilt Medical Center och Massachusetts General Hospital.

Ärftligheten hos behandlingsresistent depression (TRD) har betydande genetisk överlappning med schizofreni, uppmärksamhetsstörning, kognitiv prestation, alkohol- och tobaksvanor och kroppsmasseindex (BMI), vilket tyder på gemensam biologi och potentiella nya behandlingsvägar.

Rapporten, publicerad i American Journal of Psychiatry, ger insikter i genetiken och biologin bakom TRD, stöder nyttan av att uppskatta sjukdomssannolikhet från kliniska data för genomiska studier och "lägger grunden för framtida ansträngningar att tillämpa genomiska data för biomarkör- och läkemedelsutveckling."

"Trots det stora antalet patienter med TRD är biologin fortfarande dåligt förstådd. Vårt arbete här ger genetiskt stöd för nya biologiska inriktningar för att undersöka detta problem", säger Douglas Ruderfer, Ph.D., docent i medicin (genetisk medicin), psykiatri och biomedicinsk informatik.

"Detta arbete ger oss äntligen nya riktningar snarare än att bara uppfinna samma antidepressiva medel om och om igen för ett tillstånd som är extremt vanligt", säger Roy Perlis, MD, professor i psykiatri vid Harvard Medical School och chef för MGH Center for Experimental Drugs and Diagnostics.

Nästan 2 av 10 personer i USA upplever svår depression, och ungefär en tredjedel av dem svarar inte på antidepressiva läkemedel och behandlingar. TRD är förknippat med en signifikant ökad risk för självmord.

Trots bevis för att behandlingsresistens kan vara ett ärftligt drag, förblir den "genetiska arkitekturen" för detta tillstånd oklar, till stor del på grund av avsaknaden av en överenskommen och rigorös definition av behandlingsresistens och svårigheten att rekrytera tillräckligt många studiedeltagare.

För att övervinna dessa hinder valde forskarna ett surrogatvillkor – huruvida en person som diagnostiserats med egentlig depression hade fått elektrokonvulsiv terapi (ECT).

ECT applicerar låg spänning på huvudet för att framkalla ett generaliserat anfall utan muskelryckningar. Ungefär hälften av patienter med TRD svarar på ECT, vilket tros förbättra symtomen genom att stimulera "omprogrammering" av hjärnkretsar efter att de störts av elektrisk ström.

För att säkerställa att studien hade tillräcklig "styrka", eller tillräckligt många patienter, för att producera tillförlitliga resultat, utvecklade forskarna en maskininlärningsmodell för att förutsäga, baserat på klinisk information registrerad i elektroniska patientjournaler (EHR), vilka patienter som var mest benägna att få ECT.

Forskarna tillämpade modellen på elektroniska patientjournaler och biobanker från Mass General Brigham och VUMC och validerade resultaten genom att jämföra förutspådda fall med faktiska ECT-fall som identifierats genom Geisinger Health System i Pennsylvania och US Department of Veterans Affairs Million Veteran Program.

Mer än 154 000 patienter från fyra hälsosystem med journaler och genotyper, eller sekvenser av deras DNA-prover, inkluderades i en genomomfattande associationsstudie som kan identifiera genetiska samband med hälsotillstånd (i detta fall en markör för TRD).

Studien identifierade gener klustrade vid två loci på olika kromosomer som var signifikant korrelerade med sannolikheten för ECT som förutspåddes av modellen. Det första locuset överlappade med en tidigare rapporterad kromosomal region associerad med kroppsmasseindex (BMI).

ECT-BMI-sambandet var inverst, där patienter med lägre vikt hade en högre risk för behandlingsresistens.

Detta fynd stöds av forskning som har visat att patienter med anorexia nervosa, en ätstörning som kännetecknas av extremt låg vikt, löper större risk än de med ett högre BMI att vara resistenta mot behandling för samsjuklighet med depression.

Ett annat lokus kopplat till ECT pekar på en gen som uttrycks i hög grad i hjärnregioner som reglerar kroppsvikt och aptit. Denna gen har också nyligen kopplats till bipolär sjukdom, en allvarlig psykiatrisk störning.

Stora studier pågår för närvarande för att samla in tiotusentals ECT-fall för fall-kontrollstudier.

Att bekräfta sambandet mellan ECT-markören för TRD och komplexa metaboliska vägar som ligger till grund för matintag, viktbibehållning och energibalans skulle kunna öppna dörren för nya, mer effektiva behandlingar för egentlig depression, säger forskarna.