Antidepressiva medel

Antidepressiva medel är en grupp psykotropa läkemedel som inkluderar syntetiska läkemedel med olika kemiska strukturer och läkemedel av naturligt ursprung (till exempel derivat av johannesört).

Under nästan ett halvt sekel av klinisk användning av antidepressiva medel har olika metodologiska metoder använts för att systematisera dem.

[ 1 ], [ 2 ]

Farmakodynamisk klassificering

Det är baserat på idéer om effekterna som återspeglar resultatet av antidepressiva medels inverkan på olika neurotransmittorsystem. Enligt den huvudsakliga verkningsmekanismen är läkemedlen indelade i följande grupper:

1. Presynaptiska neurotransmittorupptagshämmare.
2. Blockerare av metaboliska vägar för nedbrytning av neuroaminer.
3. Serotoninåterupptagsaktivatorer.
4. Antidepressiva medel med receptorverkningsmekanism.

Denna uppdelning är ganska godtycklig, eftersom den endast återspeglar antidepressiva läkemedlets primära farmakologiska verkan. För praktiskt arbete är en totalbedömning av läkemedlets farmakologiska profil viktig, inklusive både den primära tillämpningspunkten och arten av dess effekt på andra receptorer.

Nedan följer en beskrivning av de grupper av antidepressiva medel som inte bara är registrerade i Ryssland, utan även de som används på utländska kliniker. Beskrivningen av de senare görs för att informera praktiserande läkare om fördelarna och nackdelarna med ett visst läkemedel från den moderna arsenalen av antidepressiva medel.

Blandad klassificering av antidepressiva medel

Klassificeringen skapades i mitten av förra seklet och föreskrev indelning av läkemedel i två huvudgrupper: irreversibla MAO-hämmare och tiaziddiuretika. Den hade en viss klinisk betydelse, eftersom det i det skedet av psykiatrisk utveckling visades att svåra endogena depressioner behandlas bättre med tiaziddiuretika, och vid neurotiska depressioner är administrering av MAO-hämmare mer effektiv. Således använde den samtidigt två principer för att dela upp läkemedel, nämligen efter deras kemiska struktur och den terapeutiska effektens natur. För närvarande har den mer historisk betydelse, även om den initialt definierade huvudprinciperna för den efterföljande differentieringen av antidepressiva medel.

Klassificering av antidepressiva medel efter kemisk struktur

Kliniskt sett är det av begränsad information, eftersom det inte ger någon uppfattning om vare sig effektiviteten eller biverkningarna av antidepressiv behandling. Det är dock av stor betydelse för syntesen av nya medel, med hänsyn till deras stereokemiska egenskaper. Ett exempel är isoleringen av escitalopram, som ingår i citaloprammolekylen tillsammans med R-enantiomeren. Efter eliminering av R-citalopram erhölls en kraftfullare effekt av det nya antidepressiva läkemedlet på återupptaget av serotonin, vilket ledde till större klinisk effektivitet och bättre tolerans jämfört med dess föregångare. Skapandet av detta läkemedel gjorde det möjligt för forskare att tala om "allosterisk modulering", vilket förstärker den antidepressiva effekten, genom att tilldela en speciell klass av antidepressiva medel - allosteriska serotoninåterupptagshämmare.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Presynaptiska neurotransmittorupptagshämmare

För närvarande är dessa antidepressiva medel de mest använda i praktiken. Den första hypotesen som förklarar mekanismen bakom imipramins antidepressiva aktivitet, som grundare av denna grupp, belyste dess effekt på adrenerga system. Den utvecklades vidare i arbetet av J. Glowinski, J. Axelrod (1964), som visade att imipramin hämmar återupptaget av noradrenalin i ändarna av presynaptiska nervfibrer, vilket leder till en ökning av mängden mediator i den synaptiska klyftan. Senare upptäcktes det att imipramin hämmar inte bara återupptaget av noradrenalin, utan även serotonin.

Under samma år gjordes de första försöken att upptäcka ett samband mellan de kliniska effekterna och den farmakologiska profilen hos de första antidepressiva läkemedlen. Det föreslogs att blockeringen av serotoninåterupptag, åtföljd av dess ackumulering, leder till en förbättring av humöret, och blockeringen av noradrenalinåterupptag korrelerar med en ökning av aktiviteten. Baserat på de initiala hypoteserna var det dock svårt att förklara det faktum att den farmakologiska effekten (ökning av nivån av neurotransmittorer) av antidepressiva medel inträffar nästan omedelbart, och den terapeutiska effekten manifesterar sig först efter 2-3 veckor. Senare fastställdes det att den terapeutiska effekten av antidepressiva medel inte så mycket är förknippad med fenomenet hämning av återupptaget av neurotransmittorer, utan med en förändring i synaptiska receptorers känslighet för dem. Detta markerade början på utvecklingen av adaptiva hypoteser om den terapeutiska effekten av antidepressiva medel. Studier har visat att kronisk användning av de flesta antidepressiva medel orsakar ett antal förändringar i postsynaptiska membran, såsom en minskning av densiteten av serotonin 5-HT2 och α2-adrenerga receptorer, en ökning av antalet GABA-erga receptorer, etc. Ett av de nya koncepten antyder att depression är ett resultat av störningar i neurala nätverk, och antidepressiva medels arbete är att förbättra informationsprocesser i skadade nätverk. Grunden för skador på dessa nätverk är en kränkning av neuroplasticitetsprocesser. Således visade det sig att långvarig användning av antidepressiva medel ökar utvecklingen av nya neuroner i hippocampus och andra delar av hjärnans limbiska system. Dessa observationer är särskilt viktiga för att förstå orsaken till antidepressiva medels speciella verkan när de förskrivs oavsett typ av läkemedel: det cellulära svaret är fördröjt i tid, vilket förklarar orsaken till det fördröjda svaret på antidepressiv behandling.

Efter upptäckten av imipramin följde syntesen av nya läkemedel vägen att skapa läkemedel med en liknande kemisk struktur, vilka fortfarande traditionellt kallas tricykliska antidepressiva medel.

Det finns skillnader i terminologin i engelsk- och ryskspråkig litteratur. I rysk litteratur avser termen "tricykliska antidepressiva medel" (TA) således antidepressiva medel med endast tricyklisk struktur, medan TA-gruppen i engelskspråkig litteratur inkluderar läkemedel med både tricykliska och tetracykliska strukturer. Detta tillvägagångssätt är till viss del artificiellt, eftersom läkemedel med tri- och tetracykliska strukturer skiljer sig åt inte bara i kemisk struktur utan också i sin verkningsmekanism. Till exempel har det tetracykliska antidepressiva medlet mianserin en unik verkningsmekanism, enligt vilken det ökar frisättningen av noradrenalin genom att blockera presynaptiska α2-adrenoreceptorer.

Senare, med ackumulerad erfarenhet av klinisk användning, skedde utvecklingen av läkemedel med hänsyn till deras selektivitet, dvs förmågan att selektivt påverka vissa receptorer. Icke-selektiva hämmare av neurotransmittoråterupptag.

Klassiska tricykliska antidepressiva medel delas, beroende på antalet metylgrupper på kvävedelen - sidokedjan, in i sekundära och tertiära aminer. Tertiära aminer inkluderar amitriptylin, imipramin och klomipramin; sekundära aminer inkluderar nortriptylin och desipramin. Tertiära aminer anses ha en större affinitet för serotoninreceptorer, medan sekundära aminer har en större affinitet för noradrenerga receptorer. Klomipramin har den största effekten på återupptaget av serotonin från gruppen av klassiska tricykliska antidepressiva medel. Alla läkemedel relaterade till tertiära aminer har ungefär samma effekt på återupptaget av noradrenalin. Vissa författare anser det lämpligt att isolera tricykliska antidepressiva medel med övervägande serotonerg (S-TA) och noradrenerg (N-TA) verkan. Enligt SN Enligt Mosolova (1995) är den kliniska betydelsen av en sådan uppdelning tveksam, och detta beror inte bara på det faktum att de noradrenerga och serotonerga systemen är nära besläktade med varandra, utan också på det faktum att de flesta TA inte är selektiva och blockerar det presynaptiska upptaget av noradrenalin och serotonin nästan lika mycket. Detta bekräftas av det faktum att tertiära aminer metaboliseras i kroppen till sekundära aminer. De aktiva metaboliterna av dessa läkemedel - desipramin, nortriptylin och desmetylklomipramin, som påverkar noradrenalintransmissionen - deltar i läkemedlets integrerade antidepressiva effekt. Således är de flesta traditionella TA läkemedel som påverkar både återupptaget av serotonin och noradrenalin. Alla representanter för denna grupp av antidepressiva medel har en mycket obetydlig effekt på återupptaget av dopamin. Samtidigt är de föreningar med en bred neurokemisk profil och kan orsaka många sekundära farmakodynamiska effekter. De kan påverka inte bara upptaget av monoaminer, utan även de centrala och perifera muskarina kolinerga receptorerna, α2-adrenoreceptorerna och histaminreceptorerna, vilket är förknippat med de flesta biverkningarna av behandlingen.

Biverkningarna av klassiska tricykliska antidepressiva medel varierar.

Muntorrhet, mydriasis, förhöjt intraokulärt tryck, ackommodationsstörning, takykardi, förstoppning (upp till paralytisk ileus) och urinretention är associerade med den perifera antikolinerga effekten av TA.

I detta avseende är läkemedlen kontraindicerade vid glaukom och prostatahyperplasi. Perifera antikolinerga effekter är dosberoende och försvinner efter att läkemedelsdosen minskats.

Den centrala antikolinerga effekten av dessa antidepressiva medel är förknippad med möjlig utveckling av delirium och kramper vid användning. Dessa biverkningar har också en dosberoende effekt. Risken för att utveckla delirium ökar särskilt med amitriptylinkoncentrationer i blodet som överstiger 300 ng/ml, och förekommer betydligt oftare när koncentrationen når 450 ng/ml vid användning av amitriptylin. Antikolinerga effekter kan också bidra till utveckling av takykardi.

Den sederande effekten är förknippad med blockeringen av histamin H1-receptorer av dessa antidepressiva medel. Det kan användas för att behandla sömnstörningar i samband med depression, men dagsömnighet komplicerar ofta behandlingen och gör att patienterna har en negativ inställning till att ta läkemedel. Läkemedel med sederande effekt är lämpliga att förskriva till patienter med svår ångest i de tidiga stadierna av behandlingen, men i senare skeden gör överdriven sedering det svårt att bedöma patientens tillstånd på ett adekvat sätt.

Klassisk trigeminusterapi har uttalad kardiotoxicitet, vilket manifesterar sig som ledningsstörningar i atrioventrikulära noden och hjärtats ventriklar (kininliknande effekt), arytmier och minskad myokardiell kontraktilitet.

Vid långvarig användning av klassisk TA är en ökad aptit möjlig och därefter en ökning av kroppsvikten, vilket ökar den redan höga risken för att utveckla metabolt syndrom vid depression.

En allvarlig anledning till att man bör vara mycket försiktig vid förskrivning av klassisk terapibehandling är frekvensen av fullbordade självmord i samband med överdosering av läkemedel. Litteraturen har noterat ett direkt samband mellan användningen av dessa läkemedel och den dödliga utgången av självmordsförsök.

Biverkningar av behandlingen kräver försiktighet vid förskrivning av klassisk TA. Enligt moderna standarder för depressionsbehandling som utvecklats av WHO-experter är dessa läkemedel inte förstahandsval och deras användning rekommenderas endast på sjukhus av två skäl. För det första på grund av ett stort antal olika biverkningar. För det andra är titrering av dosen nödvändig vid förskrivning av klassisk TA. Innan dessa läkemedel förskrivs bör patienter genomgå en undersökning för att utesluta kliniskt signifikanta somatiska störningar. Med tanke på den uttalade kardiotoxiska effekten är ett EKG nödvändigt innan läkemedel i denna grupp förskrivs. Patienter med ett QT-intervall större än 450 ms representerar en riskgrupp för att utveckla komplikationer från hjärt-kärlsystemet, så användningen av dessa läkemedel är oönskad; förekomsten av glaukom eller prostataadenom är också en kontraindikation för förskrivning av klassisk TA.

SSRI-preparat är en grupp läkemedel som är heterogena i sin kemiska struktur (mono-, di- och multicykliska föreningar), men har en gemensam verkningsmekanism. SSRI-preparatens antidepressiva aktivitet har påvisats i ett stort antal kontrollerade studier. SSRI-preparat har funnit bred tillämpning inte bara vid behandling av depression, utan även vid behandling av depressiva störningar (tvångssyndrom, ångestsyndrom och fobiska störningar, social fobi, etc.). SSRI-preparat i modern global klinisk praxis är förstahandsval vid behandling av depression. Denna grupp omfattar 6 antidepressiva medel: fluoxetin, fluvoxamin, sertralin, paroxetin, citalopram, escitalopram.

Fluoxetin har den starkaste hämmande effekten på 5-HT2c-receptorer av alla SSRI-preparat. Hämning av dessa receptorer påverkar aktiviteten hos noradrenalin- och dopaminsystemen. Denna effekt avgör läkemedlets aktiverande egenskaper, vilka uttrycks i större utsträckning än hos andra SSRI-preparat. Ur klinisk synvinkel kan denna effekt karakteriseras som osäker. Å ena sidan kan läkemedlets effekt på 5-HT2c-receptorer orsaka sömnlöshet, ökad ångest och utveckling av agitation. Å andra sidan är denna farmakologiska effekt önskvärd hos patienter med hypersomni, hämning och apatoanerga depressioner.

Sertralin, till skillnad från andra antidepressiva medel i denna grupp, har förmågan att blockera återupptaget av dopamin, men är svagare än hämningen av serotoninåterupptaget. Effekten på återupptaget av dopamin uppstår vid användning i höga doser. Resultatet av affiniteten för dopaminreceptorer är dess förmåga att orsaka extrapyramidala symtom. Sertralin är effektivt vid behandling av melankolisk, långvarig depression och psykotisk depression.

Fluvoxamin har en unik klinisk effekt, vilket kan förklaras av dess sekundära farmakodynamiska egenskaper, nämligen effekten på D1-receptorer, vilka är associerade med stimulering av kognitiv aktivitet. Därför kan fluvoxamin betraktas som ett läkemedel att föredra vid behandling av depression hos äldre patienter, åtföljd av allvarlig kognitiv nedsättning. Dessutom gör förekomsten av en positiv effekt på kognitiva processer och minne det lämpligt att använda det hos patienter som är engagerade i mentalt arbete.

Paroxetin är den mest kraftfulla serotoninåterupptagshämmaren och hämmar noradrenalinåterupptaget starkare än andra SSRI-preparat. Denna effekt är inte lika uttalad hos paroxetin som hos TA (amitriptylin). Läkemedlet har, jämfört med andra SSRI-preparat, också den högsta affiniteten för muskarinreceptorer. Därför registreras förstoppning, urinretention och en tendens till viktökning oftare vid användning av paroxetin. Dessutom har det en starkare lugnande effekt än andra, vilket kan användas vid behandling av patienter med svår ångest.

Citalopram har den högsta affiniteten för histamin H1-receptorer jämfört med andra SSRI-preparat. Läkemedlets affinitet för H1-receptorer är till exempel mer än 100 gånger större än fluvoxamins. Detta är relaterat till citaloprams förmåga att öka kolhydratsug och därmed bidra till utvecklingen av fetma.

Escitalopram är den aktiva S-enantiomeren av citalopram. Escitalopram har en något annorlunda verkningsmekanism än andra serotonerga antidepressiva medel: det interagerar inte bara med det primära bindningsstället för serotonintransportörproteinet, utan även med det sekundära (allosteriska) bindningsstället, vilket leder till en snabbare, kraftfullare och mer ihållande blockad av serotoninåterupptag på grund av den modulerande effekten av allosterisk bindning. Samtidigt kännetecknas escitalopram av en lägre affinitet för histamin H1-receptorer jämfört med citalopram.

Biverkningar av SSRI-preparat är förknippade med effekten på serotoninöverföringen. Serotoninreceptorer är i stor utsträckning förekommande i det centrala och perifera nervsystemet, såväl som i organ och vävnader (bronkiernas glatta muskulatur, mag-tarmkanalen, kärlväggarna etc.). De vanligaste biverkningarna är mag-tarmbesvär: illamående, mer sällan kräkningar, diarré (på grund av överdriven stimulering av 5-HT3-receptorer av serotoninsubtyp 3). Dessa besvär uppstår mycket ofta (i 25–40 % av fallen) i de tidiga stadierna av behandlingen och är övergående. För att minska sannolikheten för att de uppstår rekommenderas att behandlingen påbörjas med låga dagliga doser av läkemedlet, följt av en ökning vid den 4:e–5:e behandlingsdagen.

Excitation av serotoninreceptorer kan åtföljas av tremor, hyperreflexi, nedsatt rörelsekoordination, dysartri, huvudvärk. Cirka 30 % av patienterna som tar SSRI (särskilt paroxetin, sertralin) upplever sexuell dysfunktion, vilket uttrycks i försvagad erektion, fördröjd ejakulation, partiell eller fullständig anorgasmi, vilket ofta leder till att man vägrar fortsätta behandlingen. Dessa biverkningar är också dosberoende och när de uppstår rekommenderas en minskning av läkemedelsdosen.

Den farligaste komplikationen vid behandling med dessa antidepressiva medel är "serotoninsyndrom". Enligt SN Mosolov et al. (1995) drabbar de initiala manifestationerna av serotonergt syndrom huvudsakligen kroppens mag-tarm- och nervsystem. Initialt förekommer mullande, magkolik, gaser, lös avföring, illamående, mer sällan kräkningar och andra dyspeptiska fenomen. Neurologiska symtom inkluderar extrapyramidala symtom (tremor, dysartri, rastlöshet, muskelhypertoni), hyperreflexi och myokloniska ryckningar, som vanligtvis börjar i fötterna och sprider sig i hela kroppen. Rörelsestörningar i form av ataxi kan förekomma (upptäcks med hjälp av tester). Även om serotonerga antidepressiva medel praktiskt taget inte har någon effekt på hjärt-kärlsystemet och till och med kan sänka hjärtfrekvensen, observeras ofta takykardi och förhöjt blodtryck vid utveckling av serotonergt syndrom.

Med försämrat allmäntillstånd utvecklar många patienter ett maniskt tillstånd (inte att förväxla med möjlig affektinversion) med tankeflykt, snabbare sluddrigt tal, sömnstörningar, hyperaktivitet och ibland med förvirring och symtom på desorientering. Det sista stadiet av serotonergt syndrom påminner mycket om bilden av NMS: kroppstemperaturen stiger kraftigt, kraftig svettning, ett maskliknande ansikte och en fet känsla uppstår. Dödsfall inträffar på grund av akuta hjärt-kärlsjukdomar. Ett sådant malignt förlopp är extremt sällsynt (isolerade fall har beskrivits med en kombination av SSRI och MAO-hämmare), men karakteristiska gastrointestinala och neurologiska störningar är ganska vanliga vid kombinerad behandling med serotonerga läkemedel, och i kombination med MAO-hämmare, enligt vissa uppgifter, hos nästan hälften av patienterna.

Om serotonergt syndrom uppstår måste läkemedlet omedelbart avbrytas och patienten ordineras antiserotoninläkemedel: betablockerare (propranolol), bensodiazepiner etc.

Selektiva serotonin- och noradrenalinåterupptagshämmare kallas också dubbelverkande läkemedel. Dessa är medel vars verkningsmekanism, liksom klassiska serotonin- och noradrenalinåterupptagshämmare, är förknippad med förmågan att hämma återupptaget av två neurotransmittorer, men vad gäller toleransprofil ligger de närmare SSRI-preparat. Under kliniska prövningar har de visat sig vara antidepressiva medel med uttalad tymoanaleptisk aktivitet.

Venlafaxin har ingen affinitet för M-kolinerga, α-adrenoceptor- eller H1-receptorer. Det har ett brett terapeutiskt spektrum. Blockaden av serotonin- och noradrenalinåterupptag är dosberoende. Vid användning av höga doser av läkemedlet finns risk för ökat blodtryck. Abstinenssyndrom uppstår ofta när venlafaxin sätts ut.

Duloxetin, liksom venlafaxin, saknar signifikant affinitet för M-kolinerga, α-adreno- eller ^-receptorer. När det gäller dess effekt på noradrenalintransmission överträffar det avsevärt andra läkemedel i denna grupp. Den kraftfulla effekten på noradrenalinmetabolismen avgör den mindre gynnsamma tolerabilitetsprofilen för venlafaxin jämfört med SSRI-preparat på grund av risken att utveckla takykardiattacker och förhöjt blodtryck.

Milnacipran har en kraftigare effekt på noradrenalinöverföring än på serotonin. I minimala doser (50 mg/dag) fungerar milnacipran som en selektiv noradrenalinåterupptagshämmare, men med ökande doser tillkommer en serotonerg effekt. Liksom andra selektiva serotonin- och noradrenalinåterupptagshämmare har milnacipran ingen affinitet för M-kolinerga, α-adreno- eller H1-receptorer etc. När det gäller biverkningsprofil liknar milnacipran SSRI, men yrsel, ökad svettning och urinretention registreras oftare.

Blockerare av neuroaminmetabolismvägar (monoaminoxidashämmare)

MAO är ett specifikt enzym som katalyserar den oxidativa deamineringen av monoaminer och spelar en nyckelroll i metabolismen och inaktiveringen av serotonin, noradrenalin och delvis dopamin. Verkningsmekanismen för MAO-hämmare består i att blockera detta enzym, vilket leder till en avmattning av den metaboliska nedbrytningen av monoaminneurotransmittorer med en ökning av deras intracellulära innehåll och presynaptiska frisättning. Den hämmande effekten är redan tydlig vid en enstaka användning av läkemedlen. MAO-hämmare orsakar också deaminering av beta-fenyletylamin, dopamin och tyramin, som kommer in i kroppen med mat. Störning av tyramindeaminering av icke-selektiva irreversibla MAO-hämmare leder till det så kallade ost- (eller tyramin-) syndromet, vilket manifesterar sig i utvecklingen av en hypertensiv kris vid konsumtion av livsmedel rika på tyramin (ost, grädde, rökt kött, baljväxter, öl, kaffe, rödvin, jäst, choklad, nöt- och kycklinglever, etc.). Vid användning av icke-selektiva irreversibla MAO-hämmare måste dessa produkter uteslutas från kosten.

MAO-hämmare är indelade i två grupper:

• icke-selektiva irreversibla MAO-hämmare (nialamid);
• selektiva reversibla MAO-hämmare (pirlindol, moklobemid, befol, tetrindol).

Klinisk erfarenhet, som bekräftade svårighetsgraden och den potentiella faran med biverkningar av irreversibla MAO-hämmare (hepatotoxicitet, potentiering av tyramins pressoreffekter), associerade med långvarig, ökande med intaget eller irreversibel hämning av enzymatisk aktivitet, krävde att den utbredda användningen av läkemedel i denna serie övergavs. För närvarande betraktas de endast som andrahandsläkemedel.

Selektiva reversibla MAO-hämmare har hög antidepressiv aktivitet, god tolerans och lägre toxicitet. De anses vara lika effektiva som TA och SSRI, men något mindre effektiva än irreversibla MAO-hämmare. Bland biverkningarna av dessa läkemedel är det nödvändigt att notera mild muntorrhet, takykardi, dyspepsi; i sällsynta fall kan yrsel, huvudvärk, ångest, rastlöshet och hudallergiska reaktioner förekomma. Det finns en hög risk att utveckla serotonergt syndrom när MAO-hämmare kombineras med andra antidepressiva medel som ökar serotoninnivåerna - SSRI, TA, specifika serotonerga antidepressiva medel. För att förhindra utveckling av allvarliga biverkningar är det nödvändigt att observera ett intervall vid förskrivning av serotonerga läkemedel, vilket beror på halveringstiden för de använda läkemedlen, men inte mindre än 2 veckor före och efter förskrivning av irreversibla MAO-hämmare. Vid användning av MAO-hämmare efter fluoxetin ökas det läkemedelsfria intervallet till 4 veckor. Vid förskrivning av serotonerga läkemedel efter den reversibla MAO-hämmaren moklobemid kan det minskas till 3 dagar. Kostrestriktioner för tyramininnehållande produkter vid användning av reversibla MAO-hämmare är inte så strikta, utan beror på läkemedlets dos. Således, vid användning av moklobemid i doser över 900 mg/dag, blir risken för interaktioner med tyramin kliniskt signifikant.

Pirlindol (Pirazidol) är ett antidepressivt medel för inhemsk användning som utvecklades för mer än 30 år sedan gemensamt av farmakologer och psykiatriker vid forskningsinstitutet för psykiatri vid Ryska federationens hälsovårdsministerium. I nästan 20 år användes läkemedlet framgångsrikt för att behandla depression tills dess produktion avbröts på grund av den ekonomiska situationen. Efter ett tioårigt uppehåll återupptogs produktionen 2002.

Detta läkemedel är en av de första representanterna för selektiva reversibla MAO-hämmare. Enligt sin kemiska struktur tillhör det gruppen tetracykliska antidepressiva medel. Pirlindol uppvisar en originell verkningsmekanism, med förmågan att samtidigt hämma MAO-aktivitet och blockera vägarna för metabolisk nedbrytning av monoaminer, vilket selektivt deaminerar serotonin och adrenalin. Genom att på detta sätt verka på de för närvarande kända neurokemiska mekanismerna för depression, förverkligar läkemedlet sina antidepressiva egenskaper.

Pirlindol absorberas snabbt, absorptionen saktas ner vid födointag. Biotillgängligheten är 20–30 %. Mer än 95 % av läkemedlet binder till plasmaproteiner. Den huvudsakliga metaboliseringsvägen är renal. Pirlindols farmakokinetik uppvisar inte linjärt dosberoende. Halveringstiden varierar från 1,7 till 3,0 timmar.

Resultaten av vetenskaplig forskning under de första två decennierna efter skapandet av pirlindol visade på läkemedlets betydande unikhet. Dessa studier visade pirlindols otvivelaktiga effektivitet i förhållande till depressiva symtom, en ganska snabb insättande terapeutisk effekt och hög säkerhet vid användning. Pirlindol överträffade inte första generationens antidepressiva medel i kraften av tymoanaleptisk effekt och var till och med sämre än dem i detta, men visade vissa fördelar på grund av att det inte orsakade en förvärring av psykotiska symtom, agitation och affektinversion. Pirlindols aktiverande effekt kännetecknades av en mild effekt på symtomen på hämning och adynami, och ledde inte till ökad ångest, agitation och spänning. Ett brett spektrum av terapeutiska effekter av läkemedlet på manifestationer av depression erkändes enhälligt, i samband med vilket pirlindol kallades ett läkemedel med universell, balanserad verkan. Det mest intressanta med pirlindols antidepressiva verkan var kombinationen av en aktiverande och samtidigt ångestdämpande effekt i frånvaro av hypersedation, dåsighet och ökad hämning, vilka är kända för att vara karakteristiska för tiaziddiuretika. Den noterade avsaknaden av en skarp dissociation mellan pirlindols aktiverande och ångestdämpande verkan avgjorde den harmoniska terapeutiska effekten på depressionssymtom. Redan i början av den kliniska studien av läkemedlet noterades dess dosberoende effekt. Användningen av läkemedlet i små och medelstora doser (75-125 mg/dag) visade dess aktiverande effekt tydligare, med en ökning av dosen (upp till 200 mg/dag och högre) var den ångestdämpande komponenten av verkan mer uppenbar.

Pirlindols återkomst till klinisk praxis har bekräftat dess efterfrågan och förmåga att konkurrera med nya antidepressiva medel på grund av den praktiskt taget obefintliga antikolinerga biverkningar, relativt höga effektivitet och tillgänglighet. Ur en klinikers synvinkel som står inför valet av ett antidepressivt läkemedel i en specifik klinisk situation är det viktigt att pirlindol har sin egen terapeutiska nisch, vars gränser har utvidgats avsevärt på grund av att milda och måttliga depressioner med en atypisk bild och prevalens av ångest-hypokondriska störningar i sin struktur har blivit vanligare. Både psykiatriker och internläkare är involverade i behandlingen av dessa utbredda störningar. Förskrivning av pirlindol är helt motiverad och ger störst effekt vid vaga, otillräckligt tydligt definierade eller polymorfa depressiva syndrom, såväl som vid instabila tillstånd med fluktuationer i djup och variation i de strukturella komponenterna i depressionen.

I studier som hittills genomförts har pirlindols psykofarmakaaktivitet utvärderats utifrån koncepten positiv och negativ effekt så som den förstås av AB Smulevich (2003). Det visades att pirlindol vid behandling av icke-psykotiska depressioner uppvisar tillförlitlig effekt vid depressioner med en övervikt av positiv effekt (vitala, ångestfyllda och senesto-hypokondriska symtom). Depressioner med negativ effekt (apatodynamisk, depersonalisering) svarade signifikant sämre på behandling med pirlindol.

Förutom användningen av läkemedlet inom allmänpsykiatrin har det visats att pirlindol framgångsrikt kan användas för att lindra affektiva störningar i samband med en mängd olika patologier i inre organ, till exempel vid behandling av vegetativa och somatiserade depressioner. God tolerans av läkemedlet i kombination med psykisk och somatisk patologi och möjligheten att kombinera med basal terapi har bevisats. Läkemedlet har inte kardiotoxicitet, påverkar inte blodtryck, hjärtfrekvens, orsakar inte ortostatisk hypotoni och uppvisar skyddande egenskaper vid vävnadshypoxi på grund av cirkulationsstörningar. Det noteras att pirlindol inte har kliniskt signifikanta interaktioner med de viktigaste kardiotropa medlen som används vid behandling av kranskärlssjukdom.

Behandling med pirlindol åtföljs vanligtvis inte av utveckling av kliniskt signifikanta biverkningar, eller så är de mycket sällsynta jämfört med de som observeras vid användning av tiaziddiuretika och irreversibla MAO-hämmare. Ortostatisk hypotoni och hjärtarytmi observeras vanligtvis inte. Sexuella avvikelser typiska för vissa antidepressiva medel noteras inte. Antikolinerga effekter såsom dåsighet och sedering är mycket sällsynta. Samtidigt leder administrering av pirlindol vanligtvis inte till en ökning eller utveckling av sömnlöshet och agitation, och orsakar sällan mag-tarmbesvär. Pirlindol är inkompatibelt med andra MAO-hämmare, inklusive läkemedel med liknande aktivitet (furazolidon, prokarbazin, selegilin). När pirlindol används tillsammans med adrenomimetika och produkter som innehåller tyramin är en ökning av den pressoriska effekten möjlig. Det är inte lämpligt att ta pirlindol och sköldkörtelhormoner samtidigt på grund av risken för att utveckla arteriell hypertoni. Pirlindol har förmågan att förstärka effekten av smärtstillande medel. Samtidig användning av pirlindol med tiaziddiuretika och SSRI-preparat är oönskad, eftersom symtom på serotonerg hyperaktivitet kan uppstå, men deras användning är tillåten omedelbart efter avslutad pirlindolbehandling. Det har fastställts att piracetam förstärker effekten av pirlindol, liksom andra antidepressiva medel, vilket kan vara viktigt i taktiken för antiresistent depressionsbehandling. När pirlindol kombineras med diazepam försvagas den sederande effekten av diazepams utan att minska dess ångestdämpande effekt, medan diazepams antikonvulsiva egenskaper till och med ökar. Denna interaktion mellan pirlindol och diazepam kan användas för att minska biverkningarna av bensodiazepinbehandling.

Pirlindol förskrivs oralt i tabletter om 25 eller 50 mg. De initiala dagliga doserna är 50–100 mg, dosen ökas gradvis under kontroll av klinisk effekt och tolerans till 150–300 mg/dag. För behandling av mild och måttlig depression är en daglig dos på 100–200 mg vanligtvis tillräcklig, vid svårare depressiva tillstånd kan läkemedlets dos ökas till 250–300 mg/dag. Den maximala dagliga dosen är 400 mg. Bedömning av behandlingens effektivitet kan göras efter 3–4 veckors administrering. Om ett positivt resultat uppnås bör förebyggande behandling fortsätta i 4–6 månader. Läkemedlet sätts ut efter en gradvis dosreduktion under en månad under kontroll av det mentala tillståndet för att undvika utveckling av abstinenssyndrom med vegetativa symtom (illamående, anorexi, huvudvärk, yrsel).

Toxikologiska studier har visat avsaknaden av potentiellt farliga toxiska effekter av pirlindol även vid långvarig användning av doser som överstiger de terapeutiska. Inga kliniskt signifikanta mutagena, cancerframkallande eller klastogena (induktion av kromosomavvikelser) egenskaper upptäcktes.

Således bekräftar de framgångsrika tidigare erfarenheterna av att använda pirlindol, som reproducerats i moderna studier, behovet av dess användning vid behandling av ett brett spektrum av depressioner inom allmänpsykiatri och somatisk medicin.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Serotoninåterupptagsaktivatorer

Denna grupp inkluderar tianeptin (koaxil), som är en TA till sin kemiska struktur, men har en speciell verkningsmekanism. Som känt orsakar alla kliniskt effektiva antidepressiva medel en ökning av koncentrationen av neurotransmittorer, främst serotonin, i det synaptiska utrymmet genom att hämma deras återupptag, dvs. de har serotoninpositiv aktivitet. Tianeptin stimulerar serotoninupptaget och har därför serotoninnegativ aktivitet. Dessutom har en ny titt på tianeptins verkningsmekanism dykt upp relativt nyligen. Det har föreslagits att det har neurobeskyddande effekter som förstärker läkemedlets antidepressiva aktivitet. Således kan förändringar i neurogenes och neuroplasticitet, till exempel i hippocampus, spela en betydande roll i effektiviteten av detta antidepressiva medel. Enligt experimentella data uppvisar tianeptin farmakologiska egenskaper som är karakteristiska för antidepressiva medel. Kliniska studier, inklusive resultaten av jämförande multicenterstudier, indikerar effektiviteten av tianeptin vid behandling av neurotiska och hypopsykotiska depressioner. Det är också känt att läkemedlet har anxiolytisk aktivitet. Fördelarna med tianeptin inkluderar dess höga säkerhet. Det orsakar inte kognitiva biverkningar, psykomotoriska kardiovaskulära störningar, sömnstörningar, sexuell dysfunktion och påverkar inte kroppsvikten.

Serotoninåterupptagsaktivatorer

Verkningsmekanism	Förberedelse
α2-adrenerg receptorantagonist	Mianserin
Noradrenerga och specifika serotonerga antidepressiva medel	Mirtazapin
5-HT3-receptorantagonister och melatonin-1-receptoragonist	Agomelatin

Mianserin (ett tetracykliskt antidepressivt medel) har en unik verkningsmekanism som representeras av en ökning av frisättningen av noradrenalin på grund av blockering av presynaptiska α2-adrenoreceptorer. Dessa receptorer, som stimuleras av intrasynaptisk noradrenalin, minskar i normalt tillstånd frisättningen av kalciumjoner och minskar därigenom den kalciumberoende frisättningen av noradrenalin. Genom att blockera presynaptiska α2-adrenoreceptorer ökar Mianserin den intraneuronala koncentrationen av kalcium, vilket ökar frisättningen av noradrenalin. Mianserin har en antidepressiv effekt, åtföljd av ångestdämpande och sederande effekter. Karakteristiska biverkningar av mianserin, såsom ortostatisk hypotoni och sederande effekt, är förknippade med läkemedlets effekt på hjärnans α1-adreno- och H1-histaminreceptorer.

Mirtazapin (en tetracyklisk förening) är ett noradrenergt specifikt serotonergt antidepressivt medel. Läkemedlets verkningsmekanism är ganska komplex. Genom att blockera α2-adrenoreceptorer ökar det frisättningen av noradrenalin, vilket leder till ökad noradrenerg neurotransmission. Ökad serotoninöverföring sker genom två mekanismer. För det första är detta läkemedlets effekt på α1-adrenoreceptorer, som är belägna på cellkropparna hos serotonerga neuroner. Stimulering av dessa receptorer leder till en ökning av serotoninfrisättningshastigheten. En annan verkningsmekanism för mirtazapin är förknippad med effekten på α2-adrenoreceptorer belägna på terminalerna av serotonerga neuroner. Läkemedlet förhindrar noradrenalins hämmande effekt på serotonerg överföring av påverkningar. Måttlig affinitet hos läkemedlet till histaminreceptorer noteras, vilket resulterar i att dåsighet och ökad aptit kan uppstå vid intag.

Det nyligen utvecklade agomelatinet fungerar både som en melatonin-1-receptoragonist och som en 5-HT2c-receptorantagonist. Preliminära studier tyder på att detta läkemedel har anxiolytisk aktivitet och kan framtvinga resynkronisering av dygnsrytmen.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Klinisk klassificering av antidepressiva medel

Identifieringen av indikationer för differentierad förskrivning av antidepressiva medel baserat på bedömningen av den kliniska strukturen beror på många arbeten av inhemska psykiatriker.

Klassificeringen av antidepressiva medel med hjälp av kliniska data baserades initialt på två viktiga komponenter av depressiv affekt – ångest och hämning. Således betraktades amitriptylin som ett läkemedel med en övervägande sederande effekt, och melipramin klassificerades som ett läkemedel som aktiverar patienten. Denna metod är inte utan ändamålsenlighet och har hittills använts vid gruppering av antidepressiva medel. Ett exempel är den klassificering som föreslagits av SN Mosolov (1996), där läkemedel delas in i tre grupper: de med en sederande, aktiverande och balanserad effekt. Lämpligheten med denna metod är att identifiera kliniska "mål" för förskrivning av ett visst läkemedel. Enligt AS Avedisova (2005) är dock en sådan uppdelning ganska kontroversiell, eftersom den gör det möjligt att betrakta en och samma antidepressiva effekt som terapeutisk eller som en biverkning beroende på situationen. Således kan den lugnande och sederande effekten (minskning av ångest, förbättring av sömn) betraktas som terapeutisk hos vissa patienter och som en biverkning (sömnighet, letargi, minskad koncentrationsförmåga) hos andra, och den aktiverande effekten kan betraktas som terapeutisk (ökad aktivitet, minskade asteniska manifestationer) eller som en biverkning (irritabilitet, inre spänning, ångest). Dessutom skiljer inte denna systematisering mellan de sederande och ångestdämpande effekterna av antidepressiva medel. Samtidigt saknar många antidepressiva medel av den nya generationen - SSRI, selektiva serotoninåterupptagsstimulanter - praktiskt taget sederande egenskaper, men har en uttalad ångestdämpande effekt.

Utan tvekan är utvecklingen och systematiseringen av antidepressiva medel med hjälp av kliniska data en viktig inriktning inom klinisk psykiatri. Emellertid väcker det faktum att effektiviteten hos nästan alla antidepressiva medel som används (första och efterföljande generationer) inte överstiger 70 %, vilket hittills har bekräftats upprepade gånger, uppmärksamhet. Detta beror förmodligen på att depression är ett patogenetiskt heterogent tillstånd.

Under senare år har arbete utförts som syftar till att identifiera differentierade indikationer för förskrivning av antidepressiva medel, med hänsyn till de patogenetiska egenskaperna hos olika komponenter i det depressiva tillståndet. Därför är det lämpligt att påbörja behandling för icke-melankolisk depression med SSRI. Vid registrering av melankolisk depression är det nödvändigt att använda läkemedel med dubbel verkningsmekanism eller TA.

Vid psykotisk depression är det nödvändigt att utöka receptoreffekten och förskriva medel som påverkar dopamintransmissionen, dvs det är nödvändigt att kombinera antidepressiva medel med antipsykotika eller använda antidepressiva medel som påverkar dopamintransmissionen. Denna metod kräver naturligtvis speciella kliniska studier för att verifiera dess effektivitet, men den verkar lovande för att skapa en klinisk eller till och med patogenetisk klassificering.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Abstinens vid antidepressiva läkemedel

Abrupt utsättning av läkemedel kan leda till abstinenssymtom, vilka har beskrivits för alla typer av antidepressiva medel men är särskilt karakteristiska för SSRI-preparat och MAO-hämmare. Dessa symtom – agitation, sömnstörningar, ökad svettning, mag-tarmbesvär och huvudvärk – kan kvarstå i upp till 2 veckor. Sådana symtom ökar risken för tidigt återfall och kan påverka den terapeutiska alliansen negativt. Abrupt utsättning av TA-behandling kan leda till uppkomst av kolinergt syndrom hos känsliga patienter, särskilt äldre och patienter med neurologiska symtom.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ]