Multipelt myelom

Multipelt myelom (myelomatos; plasmacellsmyelom) är en plasmacellstumör som producerar monoklonalt immunoglobulin som invaderar och förstör närliggande ben.

De vanligaste manifestationerna av sjukdomen är skelettsmärta, njursvikt, hyperkalcemi, anemi och återkommande infektioner. Diagnos kräver närvaro av M-protein (ofta förekommande i urin och frånvarande i serum), destruktiva förändringar i ben, bestämning av lätta kedjor i urin och ökat plasmacellantal i benmärg. Benmärgsbiopsi krävs vanligtvis. Specifik behandling inkluderar standardkemoterapi (vanligtvis med alkylerande medel, glukokortikoider, antracykliner, talidomid) och högdos melfalan med autolog perifer blodstamcellstransplantation.

Incidensen av multipelt myelom är 2 till 4 per 100 000 invånare. Förhållandet mellan män och kvinnor är 6:1, och de flesta patienter är över 40 år. Incidensen hos svarta är dubbelt så hög som hos vita. Etiologin är okänd, även om kromosomala och genetiska faktorer, strålning och kemiska föreningar spelar en roll.

[ 1 ], [ 2 ]

Patofysiologi för multipelt myelom

Plasmacellstumörer (plasmacytom) producerar IgG hos cirka 55 % och IgA hos cirka 20 % av patienter med multipelt myelom. Bence Jones proteinuri, vilket är förekomsten av fria monoklonala K- eller X-lätta kedjor i urinen, finns hos 40 % av dessa patienter. Hos 15–20 % av patienterna utsöndrar plasmacellerna endast Bence Jones-protein. Dessa patienter har en högre incidens av benförstöring, hyperkalcemi, njursvikt och amyloidos än andra patienter med myelom. IgD-myelom förekommer i cirka 1 % av fallen.

Diffus osteoporos eller lokaliserad destruktion av benvävnad utvecklas oftast i bäckenbenen, ryggraden, revbenen och skallen. Lesionerna orsakas av att benvävnaden ersätts av ett spridande plasmacytom eller av aktivering av osteoklaster av cytokiner som utsöndras av maligna plasmaceller. Osteolytiska lesioner är vanligtvis multipla, men enstaka intraossala tumörer hittas ibland. Extraossala plasmacytom är sällsynta, men kan hittas i vilken vävnad som helst, särskilt i de övre luftvägarna.

Hyperkalcemi och anemi förekommer vanligtvis. Njursvikt (myelomnjure) är vanligt, vilket orsakas av fyllning av njurtubuli med proteinmassor, atrofi av tubulernas epitelceller och utveckling av interstitiell fibros.

Ökad känslighet för bakterieinfektioner beror på minskad produktion av normalt immunglobulin och andra faktorer. Sekundär amyloidos förekommer hos 10 % av patienter med myelom, oftast hos patienter med Bence Jones proteinuri.

Symtom på multipelt myelom

Ihållande bensmärta (särskilt i ryggraden och bröstet), njursvikt och återkommande bakterieinfektioner är de vanligaste manifestationerna av multipelt myelom. Patologiska frakturer är vanliga. Kotförstörelse kan resultera i ryggmärgskompression och paraplegi. Det dominerande symptomet är ofta anemi, vilket kan vara den enda anledningen till att undersöka patienten; vissa patienter har manifestationer av hyperviskositetssyndrom (se nedan). Perifer neuropati, karpaltunnelsyndrom, onormal blödning och symtom på hyperkalcemi (t.ex. polyuri, polydipsi) är vanliga. Lymfadenopati och hepatosplenomegali är ovanliga hos patienter med multipelt myelom.

Diagnos av multipelt myelom

Multipelt myelom misstänks hos patienter över 40 år med oförklarlig bensmärta (särskilt nattetid eller under vila), andra typiska symtom eller laboratorieavvikelser såsom förhöjda proteinnivåer i blod och urin, hyperkalcemi, njursvikt eller anemi. Utvärderingen inkluderar rutinmässiga blodstatus, proteinelektrofores, röntgenundersökning och benmärgsundersökning.

Varianter av manifestationer av multipelt myelom

Form	Karakteristisk
Extramedullärt plasmacytom	Plasmacytom finns utanför benmärgen.
Solitärt benplasmacytom	En enskild benskada av plasmacytom, som vanligtvis producerar M-protein
Osteosklerotiskt myelom (POEMS syndrom)	Polyneuropati (kronisk inflammatorisk polyneuropati), organomegali (hepatomegali, splenomegali, lymfadenopati), endokrinopati (t.ex. gynekomasti, testikelatrofi), M-protein, hudförändringar (t.ex. hyperpigmentering, ökad hårväxt)
Icke-sekretoriskt myelom	Avsaknad av M-protein i serum och urin, närvaro av M-protein i plasmaceller

Standardblodprover inkluderar fullständigt blodstatus, ESR och blodkemi. Anemi förekommer hos 80 % av patienterna, vanligtvis normocytisk-normokrom med bildandet av multipla agglutinater, vanligtvis inklusive 3 till 12 röda blodkroppar.

Antalet vita blodkroppar och trombocyter är vanligtvis normalt. Nivåerna av urinsyra, serumkreatinin och urinsyra är ofta förhöjda, och ESR kan överstiga 100 mm/h. Anjongapet är ibland lågt. Hyperkalcemi förekommer vid diagnos hos 10 % av patienterna.

Serumproteinelektrofores utförs och, om inget definitivt resultat erhålls, utförs 24-timmars urinkoncentratproteinelektrofores. Serumproteinelektrofores detekterar M-protein hos 80-90% av patienterna. Resterande 10-20% av patienterna detekterar vanligtvis fria monoklonala lätta kedjor (Bence Jones-protein) eller IgD. Hos dessa patienter detekterar urinproteinelektrofores nästan alltid M-protein. Immunfixeringselektrofores identifierar immunoglobulinklassen av M-protein och detekterar ofta lättkedjeprotein om serumproteinimmunoelektroforesen var falskt negativ. Immunfixeringselektrofores rekommenderas om serumproteinelektroforesen var negativ och det finns en stark misstanke om myelom.

Röntgenundersökningen inkluderar översiktliga bilder av skelettet. I 80 % av fallen finns det diffus osteoporos eller lytiska förändringar av rundade ben. Radionuklidskanning av ben är vanligtvis inte informativ. MR kan ge en mer detaljerad bild och rekommenderas om det finns smärta och neurologiska symtom och data från konventionell röntgen saknas.

Benmärgsaspiration och biopsi utförs också, vilket avslöjar diffus distribution eller ansamling av plasmaceller, vilket indikerar närvaron av en benmärgstumör. Benmärgsskador är vanligtvis ojämna och oftare bestäms ett ökat antal plasmaceller med varierande mognadsgrad. Ibland är antalet plasmaceller normalt. Plasmacellernas morfologi beror inte på vilken klass av syntetiserat immunglobulin.

Hos en patient med serum-M-protein finns det skäl att misstänka myelom om Bence Jones proteinurinivå är högre än 300 mg/24 timmar, osteolytiska lesioner (utan tecken på metastatisk cancer eller granulomatös sjukdom) och förekomst av förhöjda plasmaceller i benmärgen.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Behandling av multipelt myelom

Patienter behöver omfattande stödjande vård. Stödjande öppenvård hjälper till att bibehålla bentätheten. Smärtstillande medel och palliativa doser av strålbehandling (18–24 Gy) kan lindra skelettsmärta. Strålbehandling kan dock störa kemoterapi. Alla patienter bör också få bisfosfonater, vilka minskar risken för skelettkomplikationer, lindrar skelettsmärta och har antitumöraktivitet.

Tillräcklig hydrering förebygger njurskador. Även patienter med långvarig, massiv Bence Jones proteinuri (10–30 g/dag) kan bevara njurfunktionen om de upprätthåller en urinproduktion på mer än 2000 ml/dag. Hos patienter med Bence Jones proteinuri kan uttorkning i samband med administrering av högosmolärt intravenöst kontrastmedel orsaka akut njursvikt.

Hyperkalcemi behandlas med riklig vätsketillförsel och bisfosfonater, ibland med prednisolon 60–80 mg oralt dagligen. Även om de flesta patienter inte behöver allopurinol, är 300 mg dagligen indicerat vid njursvikt eller symtom på hyperurikemi.

Profylaktisk vaccination mot pneumokockinfektion och influensa är indicerad. Antibiotika förskrivs vid dokumenterade bakterieinfektioner och rutinmässig profylaktisk antibiotikabehandling rekommenderas inte. Profylaktiskt intravenöst immunglobulin kan minska risken för infektionskomplikationer och förskrivs vanligtvis till patienter med frekventa återkommande infektioner.

Rekombinant erytropoietin (40 000 U subkutant 3 gånger i veckan) används till patienter med anemi som inte korrigeras med kemoterapi. Om anemi leder till hjärt-kärlsjukdomar används transfusioner av röda blodkroppar. Om hyperviskositetssyndrom utvecklas utförs plasmaferes. Kemoterapi är indicerat för att minska M-protein i serum eller urin. Postcytostatisk neutropeni kan bidra till utveckling av infektiösa komplikationer.

Standardkemoterapi består vanligtvis av kurer med oral melfalan [0,15 mg/(kg x dag) oralt] och prednisolon (20 mg 3 gånger dagligen) var 6:e vecka, med responsbedömning efter 3–6 månader. Polykemoterapi kan utföras med olika behandlingar med intravenös administrering av läkemedel. Dessa behandlingar förbättrar inte den långsiktiga överlevnaden jämfört med kombinationen av melfalan och prednisolon, men kan ge ett snabbare svar hos patienter med nedsatt njurfunktion. Autolog hematopoetisk stamcellstransplantation är indicerad för patienter yngre än 70 år med adekvat hjärt-, lever-, lung- och njurfunktion med stabil sjukdom eller ett gott svar efter flera kurer med standardkemoterapi. Dessa patienter får initial kemoterapi med vinkristin, doxorubicin och dexametason eller dexametason med talidomid. När administrering av myeloid tillväxtfaktor är nödvändig förskrivs inte läkemedel som hämmar benmärgsfunktionen, alkylerande medel och nitrosureider. Allogen transplantation med icke-myeloablativa konditioneringsregimer (t.ex. lågdos cyklofosfamid och fludarabin eller strålbehandling) kan förbättra sjukdomsfri överlevnad till 5–10 år hos vissa patienter på grund av minskad toxicitet och förekomsten av en immunallogen antimyelomeffekt. Denna metod är indicerad för patienter under 55 år med god fysiologisk reserv. Vid recidiverande eller refraktärt myelom används nya läkemedel (talidomid, immunmodulerande läkemedel, proteasomhämmare); effekten av dessa läkemedel som förstahandsbehandling studeras.

Underhållsbehandling ges med icke-kemoterapeutiska läkemedel, inklusive interferon, vilka ger långvariga effekter men har vissa biverkningar. Användningen av glukokortikoider som underhållsbehandling studeras.

Prognos för multipelt myelom

Multipelt myelom är en progressiv sjukdom med en medianöverlevnad på cirka 3–4 år med standardkemoterapi och cirka 4–5 år med högdoskemoterapi och stamcellstransplantation. Behandling förbättrar livskvaliteten och förväntad livslängd hos 60 % av patienterna. Ogynnsamma prognostiska tecken vid diagnos inkluderar höga M-proteinnivåer i serum eller urin, förhöjda beta2-mikroglobulinnivåer i serum ₍ > 6 μg/ml), diffusa benskador, hyperkalcemi, anemi och njursvikt.