Lissencefali i hjärnan

Bland organiska cerebrala patologier utmärker sig en sådan medfödd anomali i hjärnans utveckling som lissencefali, vars essens ligger i den nästan släta ytan av cortex i dess hemisfärer - med ett otillräckligt antal vindlingar och fåror. [ 1 ]

I fullständig avsaknad av konvolutioner definieras agyri, och närvaron av flera breda, plana konvolutioner kallas pachygyri. Dessa defekter, liksom vissa andra reduktionsdeformationer i hjärnan, har koden Q04.3 i ICD-10.

Epidemiologi

Enligt statistik över sällsynta sjukdomar finns det 1–1,2 fall av lissencefali per 100 000 nyfödda. [ 2 ], [ 3 ]

Enligt vissa data observeras upp till 25–30 % av fallen av klassisk lissencefali hos barn med Miller-Diekers syndrom; punktmutationer och deletioner av LIS1- och DCX-generna detekteras hos nästan 85 % av patienterna. [ 4 ]

Genetiska studier av 17 gener associerade med lissencefali visade att LIS1-mutation eller -deletion står för 40 % av patienterna, och 23 % är associerade med DCX-mutation, följt av TUBA1A (5 %) och DYNC1H1 (3 %).[ 5 ]

Orsaker lissencefali

Alla kända orsaker till bildandet av hjärnbarken (cortex cerebri) nästan eller helt utan vindlingar och fåror, vilket ökar den mänskliga hjärnans "arbetsområde" och säkerställer det centrala nervsystemets "produktivitet", är förknippade med störningar i dess perinatala utveckling. Det vill säga, lissencefali utvecklas hos fostret. [ 6 ]

Misslyckandet med att bilda lager av fostrets hjärnbark vid lissencefali är resultatet av onormal migration av de neuroner som bildar den eller för tidigt upphörande av denna process.

Denna process, som är avgörande för cerebrokortikal histogenes, sker i flera steg från den 7:e till den 18:e graviditetsveckan. Och med tanke på dess ökade känslighet för genetiska mutationer, såväl som olika negativa fysiska, kemiska och biologiska faktorer, kan varje avvikelse från normen leda till felaktig lokalisering av neuroner med möjlig bildning av ett förtjockat lager av grå substans i cortex utan en karakteristisk struktur. [ 7 ]

I vissa fall är lissencefali hos barn associerad med Miller-Dieker, Walker-Warburg eller Norman-Roberts syndrom.

Läs även – Utvecklingsdefekter i hjärnan

Riskfaktorer

Förutom mutationer i vissa gener inkluderar riskfaktorer för födelsen av ett barn med en så allvarlig defekt syrebrist (hypoxi) hos fostret; otillräcklig blodtillförsel till hjärnan (hypoperfusion); akut cerebrovaskulär händelse i form av perinatal stroke; placentapatologi; virusinfektioner hos den gravida kvinnan (inklusive TORCH); [ 8 ] problem med allmän ämnesomsättning och sköldkörtelfunktion; rökning, alkohol, psykotropa och narkotiska substanser; användning av ett antal läkemedel; ökade strålningsnivåer. [ 9 ]

Patogenes

Inte alla fall av lissencefali har en patogenes orsakad av kromosomavvikelser och genmutationer. Men vissa gener är kända som kodar för proteiner som spelar en viktig roll i den korrekta rörelsen av neuroblaster och neuroner längs de radiella gliacellerna - för att bilda hjärnbarken. Och mutationer av dessa gener leder till denna patologi. [ 10 ]

Det handlar särskilt om sporadiska mutationer (utan ärftlighet) av LIS1-genen på kromosom 17, som reglerar det cytoplasmatiska motorproteinet i mikrotubuli dynein, samt DCX-genen på X-kromosomen, som kodar för proteinet doublecortin (lissencefalin-X). [ 11 ]. I det första fallet definierar specialister klassisk lissencefali (typ I), i det andra – X-länkad. [ 12 ]

När FLN1-genen, som kodar för fosfoproteinet filamin 1, tas bort, kan processen med riktad neuronal migration inte alls påbörjas, vilket leder till en fullständig avsaknad av konvolutioner (agyri). [ 13 ]

Mutationer har identifierats i CDK5-genen, som kodar för ett kinasenzym – en katalysator för intracellulär metabolism, som reglerar cellcykeln i CNS-neuroner och säkerställer deras normala migration under den prenatala bildandet av hjärnstrukturer.

Onormala förändringar i RELN-genen på kromosom 7 som orsakar kortikala gyrala defekter vid Norman-Roberts syndrom resulterar i en brist på det extracellulära glykoproteinet reelin, vilket krävs för att reglera migrationen och positioneringen av neurala stamceller under cortex cerebri-utveckling. [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

ARX-genen kodar för icke-aristalens homeobox-protein, en transkriptionsfaktor som spelar en viktig roll i framhjärnan och andra vävnader.[ 17 ] Barn med ARX-mutationen har andra symtom, såsom saknade delar av hjärnan (agenesi av corpus callosum), onormala genitalier och svår epilepsi.[ 18 ],[ 19 ]

Flera gener har kopplats till lissencefali. Dessa gener inkluderar VLDLR, ACTB, ACTG1, TUBG1, KIF5C, KIF2A och CDK5.[ 20 ]

Cytomegalovirus (CMV) har associerats med utvecklingen av lissencefali på grund av minskad blodtillförsel till fostrets hjärna. Svårighetsgraden av CMV-infektion beror på graviditetsåldern. Tidig infektion är mer benägen att orsaka lissencefali eftersom neuronal migration sker tidigt i graviditeten.[ 21 ]

Dessutom inkluderar uppkomstmekanismen för denna anomali ofullständig eller senare upphörande av neuronmigrationen från den periventrikulära generativa zonen till hjärnbarken. Och i sådana fall utvecklas antingen ofullständig lissencefali eller pachygyri, där flera breda spår och veck bildas (men de flesta av dem saknas).

Symtom lissencefali

De första tecknen på denna patologi (i frånvaro av de tidigare nämnda syndromen) kanske inte uppträder omedelbart efter födseln, utan efter en och en halv till två månader. Och oftast observeras följande kliniska symtom på lissencefali:

• muskulär hypotoni, ofta i kombination med spastisk förlamning;
• kramper och generaliserade tonisk-kloniska anfall (i form av opistotonus);
• allvarlig utvecklingsstörning och tillväxthämning;
• försämring av neurologiska och motoriska funktioner.

Sväljningsproblem orsakar svårigheter att mata barnet. [ 22 ]

En hög grad av neuromotorisk funktionsnedsättning manifesterar sig ofta som tetraplegi – förlamning av alla lemmar. Deformation av händer, fingrar eller tår är möjlig.

Vid Norman-Roberts syndrom med lissencefali typ I observeras kraniofaciala anomalier: svår mikrocefali, låg pannlutning och utskjutande bred näsrygg, brett sittande ögon (hyperterlorism), underutveckling av käkarna (mikrognati). [ 23 ]

Miller-Diekers syndrom kan också kännetecknas av en onormalt liten huvudstorlek med en bred, hög panna och kort näsa, fördjupningar i tinningarna (bitemporala fördjupningar) och lågt sittande, deformerade öron.

Svårt lissencefalisyndrom kännetecknas av mikrocefali, en minskning av ögonglobernas storlek (mikroftalmi), i kombination med retinal dysplasi, obstruktiv hydrocefalus och frånvarande eller hypoplastisk corpus callosum.

Komplikationer och konsekvenser

Bland komplikationerna av denna anomali nämner specialister en kränkning av sväljningsfunktionen (dysfagi) och gastroesofageal reflux; refraktär (okontrollerad) epilepsi; frekventa övre luftvägsinfektioner; lunginflammation (inklusive kronisk aspiration).

Spädbarn med lissencefali kan ha medfödda organiska hjärtproblem i form av en förmaksseptumdefekt eller en komplex hjärtfel med cyanos (Fallots tetralogi). [ 24 ]

Konsekvenserna av postnatal tillväxthämning leder i de flesta fall till döden inom 24 månader efter födseln.

Diagnostik lissencefali

Diagnosen börjar med en fysisk undersökning av barnet, en studie av föräldrarnas sjukdomshistoria och graviditets- och förlossningshistorik.

Under graviditeten kan cellfri DNA-testning av fosteret, fostervattensprov eller provtagning av korionvillus krävas. [ 25 ] För mer information, se – Prenatal diagnostik av medfödda sjukdomar

Instrumentell diagnostik används för att visualisera hjärnstrukturer och bedöma deras funktioner:

• datortomografi av hjärnan;
• magnetisk resonanstomografi (MRT) av hjärnan;
• elektroencefalogram (EEG). [ 26 ]

Under graviditet kan lissencefali misstänkas vid ultraljud av fostret efter 20-21 veckor i avsaknad av parieto-occipitala och calcarina spår och en anomali i hjärnans Sylviska fissör.

Differentiell diagnos

Differentialdiagnostik utförs med andra syndrom av medfödda hjärndefekter.

Det finns mer än 20 typer av lissencefali, varav de flesta faller inom två huvudkategorier: klassisk lissencefali (typ 1) och kullerstenslissencefali (typ 2). Varje kategori har liknande kliniska manifestationer men olika genetiska mutationer.[ 27 ]

Hjärnundersökning vid typ I-lissencefali visar en hjärnbark med fyra lager istället för de sex som ses hos normala patienter, medan hjärnbarken vid typ 2-lissencefali är oorganiserad och verkar knölig eller nodulär på grund av fullständig förskjutning av hjärnbarken av kluster av kortikala neuroner separerade av gliomesenkymal vävnad. Patienterna hade också muskel- och ögonavvikelser.

1. Klassisk lissencefali (typ 1):
   • LIS1: Isolerad lissencefali och Miller-Diekers syndrom (lissencefali associerad med ansiktsdysmorfism). [ 28 ]
   • LISX1: DCX-genmutation. Jämfört med lissencefali orsakad av LIS1-mutationer uppvisar DCX en sexlagers cortex istället för fyra.
   • Isolerad lissencefali utan andra kända genetiska defekter
2. Kullerstenslissencefali (typ 2):
   • Walker-Warburgs syndrom
   • Fukuyamas syndrom
   • Sjukdomar i muskler, ögon och hjärna
3. Andra typer kan inte placeras i någon av de två ovanstående grupperna:
   • LIS2: Norman-Roberts syndrom, liknande lissencefali typ I eller Miller-Diekers syndrom, men utan deletion av kromosom 17.
   • LIS3
   • LISX2

Mikrolissencefali: Detta är en kombination av avsaknad av normal kortikal veckning och ett onormalt litet huvud. Barn med regelbunden lissencefali har huvuden av normal storlek vid födseln. Barn med en liten huvudstorlek vid födseln diagnostiseras vanligtvis med mikrolissencefali.

Det är också viktigt att skilja mellan lissencefali och polymikrogyri, vilka är olika hjärnutvecklingsdefekter.

Behandling lissencefali

Lissencefali är en obotlig organisk defekt, så endast stödjande och symptomatisk behandling är möjlig. [ 29 ]

Först och främst handlar det om användning av antikonvulsiva och antiepileptiska läkemedel, samt installation av en gastrostomisond i magen (om barnet inte kan svälja självständigt). Massage är användbar.

Vid svår hydrocefalus avlägsnas cerebrospinalvätska.

Förebyggande

Experter rekommenderar att blivande föräldrar söker genetisk rådgivning och att gravida kvinnor registrerar sig hos förlossningsläkare och gynekologer i tid och genomgår alla schemalagda undersökningar.

Prognos

För barn med lissencefali beror prognosen på graden, men oftast överstiger inte barnets mentala utveckling nivån på fyra till fem månader. Och alla barn med denna diagnos lider av allvarliga psykomotoriska störningar och svårbehandlad epilepsi. [ 30 ]

Enligt NINDS (American National Institute of Neurological Disorders and Stroke) är den maximala förväntade livslängden för personer med lissencefali cirka 10 år.