Kronisk lymfatisk leukemi (kronisk lymfatisk leukemi)

Kronisk lymfatisk leukemi, den vanligaste typen av leukemi i västvärlden, kännetecknas av mogna, onormala neoplastiska lymfocyter med en onormalt lång livslängd. Leukemisk infiltration ses i benmärg, mjälte och lymfkörtlar.

Symtom kan saknas eller inkludera lymfadenopati, splenomegali, hepatomegali och ospecifika symtom på grund av anemi (trötthet, sjukdomskänsla). Diagnosen baseras på perifert blodutstryk och benmärgsaspirat. Behandling påbörjas inte förrän symtomen utvecklas och syftar till att förlänga överlevnaden och minska symtomen. Terapin inkluderar klorambucil eller fludarabin, prednisolon, cyklofosfamid och/eller doxorubicin. Monoklonala antikroppar såsom alemtuzumab och rituximab används i allt större utsträckning. Palliativ strålbehandling används för patienter vars lymfadenopati eller splenomegali försämrar funktionen hos andra organ.

Incidensen av kronisk lymfatisk leukemi ökar med åldern; 75 % av alla fall diagnostiseras hos patienter över 60 år. Sjukdomen är dubbelt så vanlig hos män. Även om orsaken till sjukdomen är okänd finns det i vissa fall en familjehistoria av sjukdomen. Kronisk lymfatisk leukemi är sällsynt i Japan och Kina, och incidensen verkar inte vara ökad hos utlandsboende i USA, vilket tyder på en genetisk faktor. Kronisk lymfatisk leukemi är vanlig bland judar från Östeuropa.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Patofysiologi för kronisk lymfatisk leukemi

I cirka 98 % av fallen sker malign transformation av CD4 ⁺ B-celler med initial ansamling av lymfocyter i benmärgen och efterföljande spridning till lymfkörtlar och andra lymfoida vävnader, vilket så småningom leder till splenomegali och hepatomegali. Allt eftersom sjukdomen fortskrider leder onormal hematopoies till utveckling av anemi, neutropeni, trombocytopeni och minskad immunglobulinsyntes. Många patienter utvecklar hypogammaglobulinemi och nedsatt antikroppsbildning, möjligen på grund av ökad aktivitet av T-suppressorer. Patienter har en ökad predisposition för autoimmuna sjukdomar, såsom autoimmun hemolytisk anemi (vanligtvis Coombs-positiv) eller trombocytopeni, och en något ökad risk att utveckla andra onkologiska sjukdomar.

I 2–3 % av fallen utvecklas T-cellstypen av klonal expansion, och även inom denna grupp urskiljs flera subtyper (till exempel stora granulära lymfocyter med cytopeni). Dessutom inkluderar kronisk lymfatisk leukemi andra kroniska leukemoida patologier: prolymfocytisk leukemi, leukemisk fas av kutant T-cellslymfom (Sezarys syndrom), hårcellsleukemi och lymfatisk leukemi (leukemiska förändringar vid utbrett malignt lymfom). Det är vanligtvis inte svårt att differentiera dessa subtyper från typisk kronisk lymfatisk leukemi.

Symtom på kronisk lymfatisk leukemi

Sjukdomens debut är vanligtvis asymptomatisk; kronisk lymfatisk leukemi diagnostiseras ofta av en slump under rutinmässiga blodprover eller undersökning av asymptomatisk lymfadenopati. Specifika symtom saknas vanligtvis, patienter klagar över svaghet, aptitlöshet, viktminskning, andnöd vid ansträngning, en känsla av fullhet i magen (med förstorad mjälte). Generaliserad lymfadenopati, mild till måttlig hepatomegali och splenomegali upptäcks vanligtvis vid undersökning. Allt eftersom sjukdomen fortskrider uppstår blekhet på grund av utveckling av anemi. Infiltration av huden, makulopapulär eller diffus, ses vanligtvis vid kronisk lymfatisk leukemi av T-celler. Hypogammaglobulinemi och granulocytopeni i sena stadier av kronisk lymfatisk leukemi kan predisponera för utveckling av bakteriella, virus- eller svampinfektioner, särskilt lunginflammation. Herpes zoster utvecklas ofta, vars spridning vanligtvis är dermatomal.

Klinisk stadieindelning av kronisk lymfatisk leukemi

Klassificering och stadium

Beskrivning

Rai

Steg 0	Absolut lymfocytos i blodet > 10 000/μl och 30 % i benmärgen (krävs för stadium I-IV)
Steg I	Plus förstorade lymfkörtlar
Steg II	Plus hepatomegali eller splenomegali
Steg III	Plus anemi med hemoglobin < 110 g/l
Steg IV	Plus trombocytopeni med trombocytantal <100 000/µL

Binet

Steg A	Absolut lymfocytos i blod > 10 000/μl och 30 % i benmärg; hemoglobin 100 g/l, trombocyter > 100 000/μl, < 2 involverade lesioner
Steg B	Som för stadium A, men 3-5 involverade lesioner
Steg C	Som för stadium A eller B, men trombocyter < 100 000/µL

Berörda områden: hals, armhålor, ljumsk, lever, mjälte, lymfkörtlar.

Diagnos av kronisk lymfatisk leukemi

Kronisk lymfatisk leukemi bekräftas genom undersökning av perifert blod och benmärgsutstryk; diagnostiska kriterier är förlängd absolut lymfocytos av perifert blod (> 5000/μl) och en ökning av antalet lymfocyter i benmärgen (> 30%). Differentialdiagnos ställs med hjälp av immunofenotypning. Andra diagnostiska symtom inkluderar hypogammaglobulinemi (< 15% av fallen), mer sällan en ökning av laktatdehydrogenasnivåerna. Måttlig anemi (vanligtvis immunhemolytisk) och/eller trombocytopeni observeras i 10% av fallen. I 2–4% av fallen kan monoklonalt serumimmunoglobulin förekomma på ytan av leukemiceller.

Klinisk stadieindelning används för prognos och behandling. De vanligaste stadieindelningssystemen är Rai- och Binet-systemen, vilka huvudsakligen baseras på hematologiska förändringar och lesionsvolym.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Behandling av kronisk lymfatisk leukemi

Specifik behandling inkluderar kemoterapi, glukokortikoider, monoklonala antikroppar och strålbehandling. Dessa medel kan lindra symtomen, men har inte visat sig förbättra överlevnaden. Överbehandling är farligare än underbehandling.

Kemoterapi

Kemoterapi ges som svar på utvecklingen av sjukdomssymtom, inklusive systemiska symtom (feber, nattliga svettningar, svår svaghet, viktminskning), signifikant hepatomegali, splenomegali och/eller lymfadenopati; lymfocytos större än 100 000/μl; infektioner associerade med anemi, neutropeni och/eller trombocytopeni. Alkylerande medel, särskilt klorambucil ensamt eller i kombination med glukokortikoider, har länge varit den huvudsakliga behandlingen för kronisk lymfatisk leukemi av B-celler, men fludarabin är mer effektivt. Det ger längre remissionsperioder än andra medel, även om ingen ökning av överlevnaden har påvisats. Interferon a, deoxikoformycin och 2-klordeoxyadenosin har visat sig vara mycket effektiva vid hårcellsleukemi. Patienter med prolymfocytisk leukemi och lymfatisk leukemi behöver vanligtvis kombinerade kemoterapiregimer och har ofta endast ett partiellt svar på behandlingen.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Glukokortikoidbehandling

Immunhemolytisk anemi och trombocytopeni är indikationer för glukokortikoidbehandling. Prednisolon 1 mg/kg oralt en gång dagligen hos patienter med disseminerad kronisk lymfatisk leukemi resulterar ibland i dramatisk snabb förbättring, även om effektdurationen ofta är kort. Metaboliska komplikationer och en ökning av infektionernas frekvens och svårighetsgrad kräver försiktighetsåtgärder vid långvarig användning av prednisolon. Prednisolon med fludarabin ökar risken för infektioner orsakade av Pneumocystis jiroveci (tidigare P. carinii) och Listeria.

Monoklonal antikroppsbehandling

Rituximab är den första monoklonala antikroppen som framgångsrikt använts för att behandla lymfoida maligniteter. Den partiella responsfrekvensen vid standarddoser hos patienter med kronisk lymfatisk leukemi är 10–15 %. Hos tidigare obehandlade patienter är responsfrekvensen 75 %, med fullständig remission hos 20 %. Responsfrekvensen med alemtuzumab hos tidigare behandlade patienter som är refraktära mot fludarabin är 75 %, och hos tidigare obehandlade patienter är den 75–80 %. Problem i samband med immunsuppression är vanligare med alemtuzumab än med rituximab. Rituximab används i kombination med fludarabin eller med fludarabin och cyklofosfamid; dessa kombinationer ökar signifikant den fullständiga remissionsfrekvensen hos både tidigare behandlade och behandlingsnaiva patienter. För närvarande används alemtuzumab i kombination med rituximab och kemoterapi för att behandla minimal kvarvarande sjukdom, vilket leder till effektiv eliminering av benmärgsinfiltration av leukemiceller. Reaktivering av cytomegalovirus och andra opportunistiska infektioner sker vid användning av alemtuzumab.

Strålbehandling

För kortvarig lindring av sjukdomssymtom kan lokal strålbehandling användas för att behandla lymfadenopatiområden, lever och mjälte. Ibland är lågdosbestrålning av hela kroppen effektiv.

Prognos för kronisk lymfatisk leukemi

Medianöverlevnadstiden för patienter med kronisk lymfatisk leukemi av B-cellstyp eller dess komplikationer är cirka 7–10 år. Obehandlad överlevnad för patienter med stadium 0 och II vid diagnos varierar från 5 till 20 år. Patienter med stadium III eller IV dör inom 3–4 år efter diagnos. Progression till benmärgssvikt åtföljs vanligtvis av en kort förväntad livslängd. Patienter med kronisk lymfatisk leukemi löper hög risk att utveckla sekundära cancerformer, särskilt hudcancer.

Trots progressionen av kronisk lymfatisk leukemi förblir vissa patienter asymptomatiska i flera år; behandling är inte indicerad förrän sjukdomen fortskrider eller symtom utvecklas. Ett botemedel är vanligtvis ouppnåeligt, och behandlingen syftar till att lindra symtom och förlänga överlevnaden. Stödjande vård inkluderar transfusioner av röda blodkroppar eller erytropoietin för anemi; trombocyttransfusioner för blödning på grund av trombocytopeni; och antimikrobiella medel för bakteriella, svamp- eller virusinfektioner. Eftersom neutropeni och agammaglobulinemi minskar värdens försvar mot bakterier, bör antibiotikabehandling vara bakteriedödande. Hos patienter med hypogammaglobulinemi och återkommande eller refraktära infektioner, eller profylaktiskt när mer än två allvarliga infektioner utvecklas inom 6 månader, bör terapeutiska immunglobulininfusioner övervägas.