Kronisk myeloleukemi

Kronisk myeloisk leukemi (kronisk granulocytisk leukemi, kronisk myeloisk leukemi, kronisk myeloid leukemi) utvecklas när, som ett resultat av malign transformation och klonal myeloproliferation av pluripotenta stamceller, en betydande hyperproduktion av omogna granulocyter börjar.

Sjukdomen är initialt asymptomatisk. Progressionen av kronisk myeloisk leukemi är latent med ett ospecifikt, "godartat" stadium av sjukdomen (sjukdomskänsla, aptitlöshet, viktminskning), gradvis övergående in i accelerationsfasen och en kris med mer uttalade symtom på sjukdomen, såsom splenomegali, blekhet, blödning, tendens till subkutana blödningar, feber, lymfadenopati och hudförändringar. För att fastställa en diagnos är det nödvändigt att undersöka ett perifert blodutstryk, benmärgsaspirat och bestämma Philadelphiakromosomen. Användningen av imatinib har avsevärt förbättrat behandlingsresponsen och patienternas överlevnad. Imatinibs förmåga att orsaka bot studeras för närvarande. Myelosuppressiva läkemedel (t.ex. hydroxiurea), stamcellstransplantation, interferon a används också för behandling.

Kronisk myeloisk leukemi står för cirka 15 % av alla leukemier hos vuxna. Den förekommer i alla åldrar, men utvecklas sällan före 10 års ålder, med medianåldern vid diagnos på 45–55 år. Den är lika vanlig hos män och kvinnor.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Patofysiologi för kronisk myeloisk leukemi

De flesta fall av kronisk myeloisk leukemi induceras tydligen av en translokation som kallas Philadelphiakromosomen, vilken finns hos 95 % av patienterna. Det är en reciprok translokation t(9;22), där en del av kromosom 9 som innehåller c-abl-onkogenen translokeras till kromosom 22 och fusioneras med BCR-genen. Den fusionerade ABL-BCR-genen spelar en viktig roll i patogenesen av kronisk myeloisk leukemi och resulterar i produktionen av ett specifikt tyrosinkinas. Kronisk myeloisk leukemi uppstår genom hyperproduktion av granulocyter av en onormal pluripotent hematopoetisk cell, initialt i benmärgen och sedan extramedullärt (t.ex. lever, mjälte). Även om granulocytproduktionen dominerar, inkluderar den neoplastiska klonen även erytrocyter, megakaryocyter, monocyter och till och med vissa T- och B-lymfocyter. Normala stamceller bevaras och kan vara aktiva efter läkemedelshämning av den kronisk myeloiska leukemiklonen.

Kronisk myeloisk leukemi manifesterar sig initialt som en inaktiv, kronisk fas som kan vara från flera månader till flera år. I vissa fall utvecklas sedan en accelerationsfas, som manifesteras av bristande effekt av behandling, ökande anemi och progressiv trombocytopeni, följt av en terminal fas, blastkris, då blasttumörceller utvecklas i extramedullära områden (t.ex. ben, centrala nervsystemet, lymfkörtlar, hud). Sjukdomsprogression, som vid akut leukemi, leder till snabb utveckling av komplikationer, inklusive sepsis och blödningar. Hos vissa patienter övergår den kroniska fasen direkt till blastkrisfasen.

Symtom på kronisk myeloisk leukemi

Sjukdomen är ofta smygande till en början, med en gradvis utveckling av ospecifika symtom (t.ex. trötthet, svaghet, anorexi, viktminskning, feber, nattliga svettningar, magkänsla), vilket kan föranleda utredning. Blekhet, blödningar, lätta subkutana blödningar och lymfadenopati är inte typiska vid sjukdomsdebut, men måttlig till svår splenomegali är vanligt (förekommer hos 60–70 % av patienterna). Allt eftersom sjukdomen fortskrider kan splenomegali öka, blekhet och blödningar kan uppstå. Feber, märkbar lymfadenopati och hudutslag är olycksbådande förstadier.

Diagnos av kronisk myeloisk leukemi

Kronisk myeloisk leukemi diagnostiseras ofta baserat på ett fullständigt blodstatus som erhålls av en slump eller under utredning av splenomegali. Granulocytantalet är förhöjt, vanligtvis mindre än 50 000/μL hos asymptomatiska patienter och 200 000–1 000 000/μL hos symtomatiska patienter; trombocytantalet är normalt eller något förhöjt; hemoglobinnivån är vanligtvis högre än 100 g/L.

Ett perifert blodutstryk kan hjälpa till att skilja kronisk myeloisk leukemi från leukocytos av andra etiologier. Vid kronisk myeloisk leukemi visar utstryket övervägande omogna granulocyter, absolut eosinofili och basofili, även om antalet omogna granulocyter kan vara litet hos patienter med ett leukocytantal på mindre än 50 000/μl. Leukocytos hos patienter med myelofibros åtföljs vanligtvis av närvaron av kärnförsedda röda blodkroppar, droppformade röda blodkroppar, anemi och trombocytopeni. Leukemoida myeloida reaktioner orsakade av cancer eller infektioner åtföljs sällan av absolut eosinofili och basofili.

Nivåerna av alkaliskt fosfatas är vanligtvis låga vid kronisk myeloisk leukemi och förhöjda vid leukemoidreaktioner. Benmärgsundersökning bör utföras för att bedöma karyotyp, cellularitet (vanligtvis förhöjd) och omfattningen av myelofibros.

Diagnosen bekräftas genom detektion av Ph-kromosomen genom cytogenetisk eller molekylär analys, även om den saknas hos 5% av patienterna.

Under accelerationsfasen utvecklas vanligtvis anemi och trombocytopeni. Basofilnivåerna kan öka och granulocytmognaden kan försämras. Andelen omogna celler och nivån av leukocyternas alkaliska fosfatas ökar. Myelofibros kan utvecklas i benmärgen och sideroblaster kan ses i mikroskopi. Utvecklingen av den neoplastiska klonen kan åtföljas av utvecklingen av nya onormala karyotyper, ofta identifieras en ytterligare kromosom 8 eller isokromosom 17.

Vidare progression kan leda till utveckling av blastkris med uppkomst av myeloblaster (hos 60 % av patienterna), lymfoblaster (30 %) och megakaryoblaster (10 %). Ytterligare kromosomavvikelser detekteras hos 80 % av patienterna.

[ 6 ], [ 7 ]

Behandling av kronisk myeloisk leukemi

Förutom i vissa fall där stamcellstransplantation är framgångsrik är behandlingen inte botande, men överlevnaden kan förlängas med imatinib.

Imatinib hämmar ett specifikt tyrosinkinas som syntetiseras av BCR-ABL-genen. Läkemedlet är mycket effektivt för att uppnå fullständig klinisk och cytogenetisk remission vid Ph-positiv kronisk myeloisk leukemi och är överlägset i effekt jämfört med andra behandlingar (t.ex. interferon ± cytosinarabinosid). Imatinib är också överlägset andra typer av terapi i accelerationsfasen och blastkrisen. Kombinationer av kemoterapi med imatinib vid blastkris kännetecknas av ett högre svar än varje behandlingsmetod för sig. Behandlingen tolereras utmärkt. Den höga varaktigheten av fullständig remission med imatinib-behandling ger oss hopp om möjligheten att bota denna sjukdom.

Äldre kemoterapiregimer används för att behandla BCR-ABL-negativa patienter som återfallit efter imatinibbehandling och patienter med maktkris. Huvudbehandlingen är busulfan, hydroxiurea och interferon. Hydroxiureabehandling är den enklaste att övervaka och har få biverkningar. Den initiala dosen är vanligtvis 500 till 1000 mg oralt två gånger dagligen. Fullständigt blodvärde övervakas var 1:a eller 2:a vecka och dosen justeras därefter. Busulfan orsakar ofta oförutsägbar systemisk myelosuppression, och interferon orsakar ett influensaliknande syndrom som ofta tolereras dåligt av patienter. De främsta fördelarna med dessa läkemedel är minskningen av splenomegali och adenopati samt kontroll av tumörbördan, vilket leder till en minskad sannolikhet för massiv tumörlys och gikt. Inget av dessa läkemedel ökar medianöverlevnaden utöver 1 år jämfört med obehandlade patienter. Således är symtomlindring det primära målet med behandlingen, och behandlingen fortsätter inte vid signifikant toxicitet.

Även om mjältbestrålning sällan används kan den vara användbar vid refraktär kronisk myeloisk leukemi eller i terminala stadier av sjukdomen hos patienter med svår splenomegali. Den totala dosen varierar vanligtvis från 6 till 10 Gy, uppdelad i fraktioner om 0,25 till 2 Gy/dag. Behandlingen bör påbörjas med mycket låga doser och noggrant övervakas med hjälp av vita blodkroppar. Effekten är vanligtvis låg.

Splenektomi kan lindra magbesvär, minska trombocytopeni och minska behovet av blodtransfusioner när splenomegali inte kan kontrolleras med kemoterapi eller strålbehandling. Splenektomi spelar en viktig roll i den kroniska fasen av kronisk myeloisk leukemi.

Prognos för kronisk myeloisk leukemi

Före imatinib dog 5 till 10 % av patienterna inom 2 år efter diagnos; 10 till 15 % av patienterna dog varje efterföljande år. Medianöverlevnaden var 4 till 7 år. De flesta patienter dör under blastkrisen eller accelerationsfasen. Medianöverlevnaden efter blastkrisen är 3 till 6 månader, men kan öka till 12 månader när remission uppnås.

Ph-negativ kronisk myeloisk leukemi och kronisk myelomonocytisk leukemi har en mindre gynnsam prognos än Ph-positiv kronisk myeloisk leukemi. Deras kliniska egenskaper liknar myelodysplastiskt syndrom.