Amyloidos och njurskada - Symtom

I klinisk praxis är de mest betydande typerna av systemisk amyloidos AA- och AL-typerna, vilka involverar många organ i den patologiska processen, men ofta manifesterar sig med symtom på skador på ett enda organ. AA- och AL-typer av amyloidos observeras hos män 1,8 gånger oftare än hos kvinnor. Sekundär amyloidos kännetecknas av en tidigare debut än primär amyloidos (patienternas medelålder är cirka 40 respektive 65 år). Symtomen på renal amyloidos AL är mer varierande: förutom många kliniska manifestationer som är gemensamma för AA-typen finns det tecken som endast är karakteristiska för AL-typen (periorbital purpura, makroglossi och andra muskulära pseudohypertrofier). Å andra sidan är individuella kliniska manifestationer av primär amyloidos också möjliga vid ATTR (polyneuropati, karpaltunnelsyndrom) och Abeta ₂ M-amyloidos (karpaltunnelsyndrom).

Njurskada är det huvudsakliga kliniska tecknet på AA- och AL-amyloidos. Vid AA-typen är njurarna involverade i den patologiska processen hos nästan alla patienter, vid AL-typen är frekvensen av nefropati också hög och närmar sig 80 %. Njurskada observeras även vid ATTR-typen av amyloidos, men många patienter med familjär amyloidneuropati med morfologiska tecken på amyloidnjurskada har inte symtom på renal amyloidos.

Makroskopiskt sett är njurarna vid amyloidos förstorade, vitaktiga, har en slät yta, och gränsen mellan cortex och medulla är inte tydlig. I cirka 10 % av fallen påträffas krympta njurar med ojämn yta på grund av fokal atrofi av cortex, förmodligen i samband med ischemiska förändringar till följd av arterioloskleros och/eller amyloidavsättning i kärlen.

Vid AA- och AL-typer av renal amyloidos är amyloid huvudsakligen lokaliserad i glomeruli, men hos 10 % av patienterna med primär amyloidos och hos en betydande andel av patienterna med ärftlig neuropati observeras avlagringar endast utanför glomeruli. I det tidiga stadiet av amyloidnefropati finns fokala amyloidavlagringar i mesangiet i regionen av den glomerulära polen, men allt eftersom sjukdomen fortskrider sprider de sig längs kapillärknippet till periferin. I detta fall sker ingen mesangial cellproliferation, och det glomerulära basalmembranet förblir intakt. Progressiv ackumulering av amyloid leder till ojämn infiltration av kapillärväggen, först längs endotel-ytan av det glomerulära basalmembranet, och i senare stadier - i det subepiteliala utrymmet, vilket gradvis täcker hela kapillärknippet. När amyloid ackumuleras i glomeruli noteras förändringar i basalmembranet, vilket verkar gles eller helt frånvarande i områden med stora amyloidavlagringar. I avancerade fall störs glomerulus normala struktur på grund av att gränsen mellan amyloidmassorna och glomeruliernas basalmembran försvinner. I det sista skedet är en fullständig ersättning av glomeruli med amyloid möjlig.

Det visade sig att när podocyter kommer i kontakt med subepiteliala amyloidavlagringar, sprider sig podocyternas skaftade utskott, och i vissa områden lossnar de från basalmembranet när det exponeras. Dessa förändringar korrelerar med svårighetsgraden av proteinuri. Podocyter tilldelas också en nyckelroll i processerna för glomerulär reparation vid renal amyloidos. Under reparationsfasen, som varar i flera år, återhämtar sig podocyterna gradvis och börjar syntetisera substansen i basalmembranet, vilket bildar ett nytt membranlager, vilket åtföljs av en minskning av proteinuri och en förbättring av njurfunktionen.

Amyloid deponeras också i andra njurstrukturer: i basalmembranet i tubuli (främst distala och Henles slinga), interstitiet och blodkärlens väggar.

Symtom på renal amyloidos manifesterar sig vanligtvis som isolerad proteinuri och kännetecknas av ett stadigt progressivt förlopp hos de flesta patienter (80%) med AA-typen med en sekventiell förändring av stadier: proteinuri, nefrotisk, kronisk njursvikt. Vid amyloidos av AL-typen är stadieindelningen av amyloidnefropati mindre tydligt manifesterad.

Särdragen hos renal amyloidos inkluderar sällsyntheten av hematuri och leukocyturi ("bristfällig" urinsediment), samt arteriell hypertoni, som även vid kronisk njursvikt endast observeras hos 20% av patienter med amyloidos av AA-typ och ännu mer sällan vid amyloidos av AL-typ. Nefrotiskt syndrom och stora njurar kvarstår även under utveckling och progression av kronisk njursvikt.

Mängden proteinuri korrelerar inte med svårighetsgraden av amyloidavlagringar i njurarna (vid övervägande kärlskador kan proteinuri vara minimal) och beror på graden av podocytförstörelse. Maximal proteinförlust detekteras genom områden av basalmembranet som är impregnerade med amyloid och saknar epitelbeläggning.

Njurfunktionen vid amyloidos korrelerar med svårighetsgraden av tubulointerstitiell skada som leder till interstitiell fibros. Dessa data tyder på att vissa mekanismer för progression av amyloidnefropati och kronisk njursvikt genom utveckling av tubulointerstitiell fibros är gemensamma. Arteriell hypertoni, som förvärrar glomerulär skada på grund av ischemi, kan också bidra till progressionen av njursvikt hos patienter med amyloidos.

Hos de flesta patienter diagnostiseras renal amyloidos först i skedet av nefrotiskt syndrom, hos 33 % även senare, i skedet av kronisk njursvikt. I sällsynta fall kan amyloid nefropati manifestera sig som akut nefrotiskt syndrom och makrohematuri, vilket ytterligare komplicerar diagnosen. Fanconis syndrom och njurventrombos har också beskrivits.

Hjärtskador observeras hos den stora majoriteten av patienter med amyloidos av AL-typ och hos vissa patienter med amyloidos av ATTR-typ; hjärtskador är inte typiska för amyloidos av AA-typ. Som ett resultat av att myokardiet ersätts med amyloidmassor utvecklas restriktiv myokardiopati.

Kliniskt upptäcks kardiomegali och dämpade hjärtljud, hjärtsvikt utvecklas tidigt (hos 22 % av patienterna redan vid sjukdomsdebut), vilket fortskrider snabbt och hos nästan 50 % av patienterna, tillsammans med arytmier, är dödsorsaken. Ett kännetecken för hjärtsvikt vid primär AL-amyloidos är dess motståndskraft mot behandling.

Rytm- och ledningsstörningar vid amyloidos av AL-typ är varierande: förmaksflimmer, supraventrikulär takykardi, prematur ventrikulär excitationssyndrom, olika blockader och sjuk sinussyndrom. På grund av amyloidavlagringar i kranskärlen kan hjärtinfarkt utvecklas, vilket upptäcks vid obduktion hos 6% av patienterna. Amyloidavlagringar i klaffstrukturer simulerar bilden av klaffdefekt.

Det huvudsakliga symptomet på hjärtamyloidos på EKG är en minskning av spänningen i QRS-komplexet på tänderna. En infarktliknande EKG-typ har beskrivits.

Den mest adekvata metoden för att diagnostisera amyloidkardiomyopati anses vara ekokardiografi, som kan diagnostisera symmetrisk förtjockning av ventrikulärväggarna, dilatation av förmaken, förtjockning av klaffarna med bloduppstötningar, effusion i perikardhålan, tecken på diastolisk dysfunktion av myokardiet. För diagnos av hjärtamyloidos är det också möjligt att utföra myokardscintigrafi med isotopen teknetium märkt med pyrofosfat, men det har inga fördelar jämfört med ekokardiografi.

Ett allvarligt prognostiskt signifikant symptom vid amyloidos av AL-typ är ortostatisk arteriell hypotoni, vilket observeras hos 11 % av patienterna redan vid diagnostillfället. Vanligtvis är detta symptom förknippat med skador på det autonoma nervsystemet och i svåra fall åtföljs det av synkopala tillstånd. Arteriell hypotoni förekommer också hos patienter med amyloidos av AA-typ, men i detta fall är det oftare förknippat med binjurebarksvikt på grund av amyloidavlagringar i binjurarna.

Andningsvägarna påverkas av cirka 50 % av patienterna med primär amyloidos och hos 10–14 % med sekundär amyloidos. I de flesta fall är det asymptomatiskt eller har få kliniska symtom. Vid AL-amyloidos kan ett av de tidiga tecknen på sjukdomen vara heshet eller en förändring i röstens klangfärg på grund av amyloidavsättning i stämbanden, vilket föregår dess uppkomst i de distala luftvägarna. I lungorna avsätts amyloid främst i alveolsepta (vilket leder till dyspné och hosta) och kärlväggar. Atelektas och lunginfiltrat har också beskrivits. Den radiografiska bilden är ospecifik; dödsfall från progressiv andningssvikt är sällsynta.

Skador på matsmältningssystemet observeras i 70 % av fallen med amyloidos. Hos 25 % av patienterna med primär AL-amyloidos noteras amyloidskada i matstrupen, vilket främst manifesteras av dysfagi, vilket kan vara ett av de tidiga symptomen på sjukdomen.

Skador på mage och tarmar består av sårbildning och perforation av deras väggar med eventuell blödning, samt prepylorisk obstruktion av magsäcken eller mekanisk tarmobstruktion på grund av avlagringar av amyloidmassor. Hos patienter med övervägande skada på tjocktarmen kan kliniska symtom uppstå som liknar ulcerös kolit.

En vanlig gastrointestinal manifestation av AL-amyloidos, observerad hos nästan 25 % av patienterna, är svår motorisk diarré med sekundär malabsorption. Orsaken till svår diarré i detta fall, tillsammans med infiltration av tarmväggen, inklusive villi, med amyloid hos patienter med AL-typ amyloidos, är autonom (vegetativ) dysfunktion, verkligt malabsorptionssyndrom utvecklas hos cirka 4-5 % av patienterna. Vid AA-typ amyloidos är svår diarré också möjlig; ibland kan det vara den enda kliniska manifestationen av amyloidos.

Leverskador vid AA- och AL-typer av amyloidos observeras i nästan 100 % av fallen, med leverförstoring och en 3- till 4-faldig ökning av y-glutamyltranspeptidas och alkaliskt fosfatas vanligtvis noterad. Allvarlig leverskada med uttalad hepatomegali och omfattande tecken på svår kolestas noteras mycket mer sällan (hos 15-25 % av patienterna); det är mer typiskt för AL-amyloidos. Samtidigt, trots uttalad hepatomegali, förblir leverfunktionen vanligtvis intakt. Ett sällsynt tecken på leveramyloidos är intrahepatisk portalhypertension, som kombineras med uttalad gulsot, kolestas, leversvikt och indikerar avancerad skada med risk för esofagusblödning, leverkoma. Allvarlig spontan intrahepatisk blödning har beskrivits vid vissa varianter av familjär ALys-amyloidos.

Mjältförstoring på grund av amyloidlesioner förekommer hos de flesta patienter och åtföljs vanligtvis av leverförstoring. Splenomegali kan åtföljas av funktionell hyposplenism, vilket leder till trombocytos. En sällsynt manifestation av mjältamyloidos är dess spontana bristning.

Skador på nervsystemet, representerade av symtom på perifer neuropati och autonom dysfunktion, observeras hos 17 % av patienter med amyloidos av AL-typ och hos patienter med familjär amyloidneuropati av olika typer (ATTR, AApoAl, etc.). Den kliniska bilden av neuropati vid alla typer av amyloidos är nästan densamma, eftersom den orsakas av liknande processer, främst degeneration av nervernas myelinskida, samt kompression av nervstammar av amyloidavlagringar och ischemi som ett resultat av amyloidavlagringar i blodkärlens väggar.

I de flesta fall utvecklas symmetrisk distal neuropati med stadig progression. Vid debut av skador på nervsystemet observeras huvudsakligen sensoriska störningar, främst smärta och temperaturkänslighet, senare vibrations- och positionskänslighet, sedan ansluter motoriska störningar. Tidiga symtom på neuropati är parestesi eller smärtsam dysestesi (domningar). De nedre extremiteterna är oftare involverade i den patologiska processen än de övre.

Autonoma dysfunktioner manifesterar sig ofta som ortostatisk arteriell hypotoni (se ovan), ibland svimning, diarré, blåsdysfunktion och impotens.

Hos 20 % av patienterna med AL-typ amyloidos, hos de flesta patienter med dialysamyloidos och hos vissa patienter med ATTR upptäcks karpaltunnelsyndrom, orsakat av kompression av mediannerven av amyloid som deponerats i handledsligamenten. Kliniskt manifesteras detta syndrom av intensiv smärta och parestesi i handens I-III fingrar med gradvis atrofi av thenarmusklerna. Karpaltunnelsyndrom vid dialysamyloidos kännetecknas av dess dominerande utveckling på den hand där fisteln bildas, samt ökad smärta under hemodialysproceduren, möjligen som ett resultat av utvecklingen av det stjälfenomen som induceras av fisteln, vilket leder till ischemi i mediannerven.

Hudskador observeras hos nästan 40 % av patienter med primär amyloidos och, mer sällan, hos patienter med AA-typen. En mängd olika manifestationer är karakteristiska, varav de vanligaste är paraorbitala blödningar (patognomoniska för AL-amyloidos), vilka uppträder vid minsta spänning. Papler, plack, noduler och vesikulära utslag har också beskrivits. Hudinduration, liknande sklerodermi, observeras ofta. En sällsynt variant av hudskador vid AL-amyloidos är pigmenteringsstörningar (från uttalad förstärkning till total albinism), alopeci och trofiska störningar.

Skador på det muskuloskeletala systemet är typiska för patienter med dialysamyloidos och förekommer sällan (i 5–10 % av fallen) hos patienter med AL-typen (exklusive skelettförändringar vid myelom). I detta fall är karaktären av vävnadsavsättningen av amyloid likartad: amyloid avsätts i ben, ledbrosk, synovium, ligament och muskler.

Vid dialysamyloidos är den vanligaste symtomtriaden: scapulohumeral periartrit, karpaltunnelsyndrom och skador på senskidorna i handens flexorer, vilket leder till utveckling av flexionskontrakturer i fingrarna. Dessutom är utvecklingen av cystiska benskador på grund av amyloidavlagringar karakteristisk. Amyloidcystor i handledsbenen och huvudena på rörbenen är typiska. Med tiden ökar dessa avlagringar i storlek, vilket orsakar patologiska frakturer.

Ett vanligt symptom på dialysamyloidos är också destruktiv spondyloartropati till följd av amyloida lesioner i intervertebraldiskarna, främst i halsryggraden.

Amyloidavlagringar i muskler observeras oftare vid primär amyloidos. De manifesterar sig som pseudohypertrofi eller muskelatrofi, vilket hindrar rörelser, och muskelsmärta.

Makroglossi är ett patognomoniskt symptom på amyloidos av AL-typ, observerat hos cirka 20 % av patienterna, ofta i kombination med pseudohypertrofi av andra grupper av tvärstrimmiga muskler och orsakat av uttalad infiltration av muskler med amyloid. I svåra fall komplicerar makroglossi inte bara ätande och talande, utan leder även till luftvägsobstruktion. Det utvecklas inte vid AA-amyloidos.

Bland andra organsjukdomar vid amyloidos är sköldkörtelskador med utveckling av klinisk hypotyreos (AL-typ amyloidos), binjurar med uppkomst av symtom på deras insufficiens (oftare vid AA-typ amyloidos), exokrina körtlar, vilket leder till utveckling av torrt syndrom, och lymfadenopati kända. I sällsynta fall (beskrivet vid AL- och ATTR-typer av amyloidos) förekommer ögonskador.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]