Leflutab

Leflutab är ett läkemedel med immunsuppressiv terapeutisk aktivitet. Det ingår i gruppen av grundläggande antireumatiska ämnen.

Läkemedlet förhindrar processerna för cellreproduktion, reglerar immunfunktionen och hämmar dessutom immunsvaret och har en antiinflammatorisk effekt. [1]

Leflunomidkomponenten är effektiv vid behandling av artrit och andra autoimmuna patologier, och förutom organtransplantation - mestadels när den används under sensibiliseringsstadiet. [2]

Indikationer Leflutab

Det används som ett grundläggande element (för att minska intensiteten hos sjukdomens manifestationer och fördröja processerna för skador på ledens struktur) vid behandling av den aktiva fasen av artrit av reumatoid eller psoriasisart .

Släpp formulär

Frisättningen av det terapeutiska ämnet sker i tablettform - 30 eller 90 bitar (volym 10 mg) inuti behållaren eller 15, 30 eller 90 bitar (volym 20 mg) inuti behållaren.

Farmakodynamik

Leflunomid har en mer effektiv effekt vid autoimmuna sjukdomar när det används tidigt i utvecklingen av lesionen. In vivo är komponenten nästan helt och byts med hög hastighet med bildandet av A771726, som har en in vitro -effekt och ger terapeutisk aktivitet.

Element A771726, som är en aktiv metabolisk komponent i leflunomid, hämmar verkan av enzymet dehydroorotat dehydrogenas och har antiproliferativa egenskaper. [3]

Farmakokinetik

Leflunomid vid hög hastighet omvandlas till den aktiva sönderfallsprodukten A771726 - under processerna för presystemiskt utbyte (ringöppning) inuti levern och tarmväggen.

Information om utsöndring från tester med märkt 14C-leflunomid visade att mindre än 82-95% av läkemedlet absorberas. Termen som krävs för att erhålla plasma -Cmax för A771726 är variabel; dessa indikatorer kan observeras inom intervallet 1-24 timmar från appliceringstillfället för den första delen av läkemedlet.

Leflunomid får konsumeras med mat, eftersom absorptionens svårighetsgrad inte skiljer sig från indikatorerna vid användning på tom mage. På grund av den långa halveringstiden för A771726 (cirka 14 dagar), i kliniska tester för att snabbt uppnå platåstadiet i A771726, användes en portion mättnad lika med 0,1 g under en period av 3 dagar. Platån vid plasmamedicinvärden Utan användning av en mättnadsdos kan vara cirka 2 månader.

I tester med multipel användning av läkemedel hos personer med reumatoid artrit var farmakokinetiken för A771726 linjär vid valfri dos i intervallet 5-25 mg. I dessa tester var den kliniska effekten nära relaterad till plasmanivån på A771726 och den dagliga dosen av leflunomid. Efter att ha använt en dos på 20 mg per dag är det genomsnittliga A771726 -värdet inuti plasman vid platåstadiet 35 μg / ml. Vid platåstadiet är de ackumulerade intraplasmavärdena cirka 33-35 gånger högre än vid användning av en enda portion.

Inuti mänskligt blodplasma genomgår A771726 omfattande proteinsyntes (med albumin). Den osyntetiserade fraktionen av elementet A771726 är cirka 0,62%. Syntesen av A771726 är linjär vid vilken terapeutisk dos som helst. En något reducerad och mer variabel syntes av A771726 observerades inuti plasma hos individer med reumatoid artrit eller kroniskt njursvikt.

Omfattande proteinsyntes av A771726 kan provocera förskjutning av andra läkemedel med hög proteinbindning. In vitro -testning av in vitro proteinsyntesinteraktioner med warfarin vid kliniskt relevanta parametrar avslöjade ingen interaktion. Detta visade att diklofenak med ibuprofen inte kan ersätta A771726, medan den fria fraktionen av komponenten A771726 fördubblas / tredubblas vid användning av tolbutamid. Element A771726 ersatte diklofenak med ibuprofen och tolbutamid, men värdena för de fria fraktionerna av dessa läkemedel ökade endast med 10-50%. Det finns inga bevis för att sådan exponering är av klinisk betydelse. På grund av den uttalade proteinsyntesen av A771726 är indikatorerna för dess skenbara fördelningsvolym ganska låga (cirka 11 liter). Det fanns ingen signifikant absorption av läkemedlet av erytrocyter.

Leflunomid genomgår utbyte med bildandet av det primära (A771726) och många sekundära, inklusive TFMA, metaboliska element. Omvandlingen av läkemedlet till A771726 och ytterligare metaboliska processer av A771726 sker inte med hjälp av ett enda enzym, utan realiseras inuti de cytosoliska och mikrosomala cellfraktionerna.

Interaktionstester med cimetidin (som ospecifikt saktar ner effekten av hemoprotein P450), såväl som rifampicin (som ospecifikt inducerar hemoprotein P450) avslöjade att in vivo CYP -enzymer inte är signifikant involverade i metaboliska processer för leflunomid.

Utsöndring av A771726 utförs med låg hastighet med ett uppenbart clearance på cirka 31 ml / timme. Halveringstiden är cirka 14 dagar.

Vid användning av en märkt dos av leflunomid skedde utsöndringen av den radioaktiva märkningen i lika stora delar genom urin och avföring (troligen med utsöndring genom gallan). Inuti avföring och urin bestämdes A771726 efter 36 dagar efter en gångs användning av läkemedel. Inne i urinen var de viktigaste metaboliska elementen glukuronider, leflunomidderivat (främst inom proverna under de första 24 timmarna), liksom oxanilinsyra (derivat A771726). Inuti avföringen noterades främst A771726.

När det används inuti en suspension av aktivt kol eller kolestyramin, ökade hastigheten och utsöndringshastigheten för A771726 signifikant, liksom dess plasmavärden minskade. Man tror att denna effekt utvecklas i samband med dialys inuti mag -tarmkanalen eller med avbrott i användningen inuti levern och tunntarmen.

Dosering och administrering

Det är nödvändigt att utföra behandlingen under överinseende av en läkare.

Behandlingen börjar med oral administrering av en chockdel på 0,1 g. Den tas en gång om dagen under en period av 3 dagar. Underhållsdosen vid reumatoid artrit är 10-20 mg (en gång om dagen), och vid psoriasisartrit - 20 mg (en gång om dagen).

Utvecklingen av den terapeutiska effekten noteras ofta efter 1-1,5 månader, och dess ökning fortsätter upp till 4-6 månader.

• Ansökan för barn

Leflutab används inte till personer under 18 år - det finns ingen information om säkerhet och terapeutisk effekt av läkemedel för reumatoid artrit av ungdomstyp.

Använd Leflutab under graviditet

Det är förbjudet att använda medicinen under amning eller graviditet. Sannolikheten för graviditet bör uteslutas innan behandling påbörjas.

Män som använder läkemedlet bör varnas för läkemedlets fetotoxiska effekt och behovet av att använda preventivmedel.

Kontra

Bland kontraindikationerna:

• svår känslighet för leflunomid eller ytterligare delar av läkemedlet;
• allvarliga typer av immunbrist (till exempel AIDS);
• nedsatt leverfunktion;
• signifikanta störningar i hematopoetiska processer i benmärgen, allvarlig leuko- eller trombocytopeni och anemi i samband med andra faktorer (exklusive reumatoid artrit);
• svår infektion som inte kan kontrolleras;
• allvarligt stadium av hypoproteinemi (till exempel under nefrotiskt syndrom);
• måttligt eller allvarligt njursvikt (på grund av begränsad klinisk erfarenhet av användning vid sådana störningar);
• kvinnor i reproduktiv ålder som inte använder preventivmedel.

Bieffekter Leflutab

De viktigaste biverkningarna:

• störningar i mag -tarmkanalen: illamående, sjukdomar som påverkar munslemhinnan (sår på läpparna, aphthous stomatit), lös avföring, smärta i bukhinnan och aptitlöshet, och dessutom hepatit, kolestas med gulsot, pankreatit och svåra stadier av leversjukdomar (insufficiens eller aktiv fas av nekros);
• problem med hematopoetiska processer: leuko- eller trombocytopeni, agranulocytos, anemi och eosinofili;
• dysfunktion av CVS: en stark eller måttlig ökning av blodtryck och vaskulit;
• förändringar i metaboliska processer: hypokalemi, asteni och viktminskning;
• andningsproblem: interstitiella processer (bland dem lunginflammation);
• neurologiska störningar: yrsel, smakstörning, parestesi, asteni, polyneuropati, ångest och huvudvärk;
• epidermala lesioner: svår alopeci, epidermal torrhet, eksem, allergier och erytem polyformis;
• störningar i samband med arbetet med ODA: inflammation eller senbrott;
• infektioner: allvarliga infektioner (även av opportunistisk typ) och sepsis.

Överdos

Vid förgiftning utvecklas smärta i buken, leukopeni, diarré, anemi och en ökning av intrahepatiska tester.

Medicinen avbryts, liksom användning av sorbenter med kolestyramin.

Interaktioner med andra droger

Svårighetsgraden av sidosymtom kan förstärkas med nyligen eller gemensam användning av hematotoxiska eller hepatotoxiska ämnen, och dessutom vid administrering av läkemedel efter användning av leflunomid, när den tid som krävs för fullständig eliminering inte beaktas. På grund av detta, i det inledande skedet efter övergången, är det nödvändigt att noggrant övervaka indikatorerna för leverenzymer och hematologiska värden.

Vaccinationsprocesser.

Vaccination med levande vaccin ska inte ges. Om ett sådant förfarande planeras efter att läkemedlet har tagits ut bör leflunomids längre halveringstid beaktas.

Warfarin och andra koagulanter med indirekt påverkan.

Det finns information om en ökning av PTV -värden vid användning av läkemedlet i kombination med warfarin. Interaktionen mellan farmakokinetiska parametrar och warfarin observerades i kliniska tester med A771726. På grund av detta måste du noggrant övervaka MHB -indikatorerna när du använder en kombination med warfarin eller ett annat kumarinantikoagulantia.

GCS eller NSAID.

I fall där patienten redan använder GCS eller NSAID kan deras användning förlängas efter att Leflutab har börjat användas.

Påverkan av andra läkemedel på leflunomid.

Suspension av aktivt kol eller kolestyramin.

Personer som använder leflunomid bör inte använda ovanstående ämnen, eftersom de orsakar en signifikant och mycket snabb minskning av plasmanivån för A771726. Det antas att denna effekt utvecklas på grund av avbrott i processerna för användning av elementet inuti levern och tunntarmen eller dialys A771726 inuti mag -tarmkanalen.

Läkemedel som inducerar eller bromsar aktiviteten av hemoprotein P450.

Separata in vitro -test, där intrahepatiska mikrosomer användes, visade att hemoprotein P450 (CYP) 1A2, och dessutom 2C19 med 3A4, deltar i metaboliska processer för leflunomid.

När man använder en del av läkemedlet hos individer som använder flera doser rifampicin (vilket ospecifikt inducerar verkan av hemoprotein P450), ökade Cmax A771726 -värdena med cirka 40%, medan AUC -indikatorn förblev nästan oförändrad. Det har ännu inte varit möjligt att bestämma mekanismen för en sådan reaktion.

Effekten av leflunomid i förhållande till andra läkemedel.

Exponering relativt repaglinid (är ett substrat för CYP2C8 -elementet).

De genomsnittliga Cmax -värdena, liksom AUC för ämnet, ökade med 1,7, liksom 2,4 gånger vid användning av upprepade doser av A771726. Detta tyder på att elementet A771726 bromsar CYP2C8 -enzymet när det verkar in vivo. Det är nödvändigt att övervaka tillståndet hos personer som använder läkemedel vars metaboliska processer utförs med deltagande av CYP2C8 (bland dem, förutom repaglinid, även pioglitazon med paklitaxel eller rosiglitazon), eftersom de kan ha en mer intensiv effekt.

Påverkan på koffein (som är ett substrat för CYP1A2 -elementet).

Vid användning av upprepade portioner av A771726 minskade den genomsnittliga nivån av Cmax, liksom AUC för ämnet, med 18%, liksom 55%. Av detta kan man dra slutsatsen att A771726 svagt kan inducera verkan av CYP1A2 under betingelser in vivo. Därför måste ämnen vars metabolism är associerad med elementet CYP1A2 (bland dem alosetron med duloxetin, tizanidin och teofyllin) användas mycket noggrant - eftersom deras effektivitet kan försvagas.

Effekter på substrat av OATP -elementet 3.

Det var en ökning av medelvärdena för cefaclor - Cmax (1,43 gånger) och AUC (1,54) med införandet av upprepade doser av A771726. Detta antyder att elementet A771726 bromsar aktiviteten för OATP 3 in vivo. På grund av detta måste Leflutab användas med största försiktighet i kombination med substrat av OATP 3 -ämnet (förutom cefaklor, bland annat ciprofloxacin, metotrexat med bensylpenicillin, zidovudin med indometacin, cimetidin och ketoprofen, och förutom detta furosemid).

Exponering för substraten för BCRP -bröstkarcinomresistensprotein eller P1B1 / B3 OATP -komponenter.

Det fanns en ökning av de genomsnittliga Cmax -värdena, liksom AUC för ämnet rosuvastatin (med 2,65, liksom 2,51 gånger) med upprepad administrering av portioner av A771726. Men en sådan ökning orsakade inte en signifikant effekt på aktiviteten av HMG-CoA-reduktas. Vid administrering med medicin ska den dagliga dosen av rosuvastatin vara högst 10 mg.

Vid användning av andra BCRP-ämnen (detta inkluderar sulfasalazin, doxorubicin med metotrexat, daunorubicin och topotekan), liksom substrat för OATP-elementet, särskilt de som hämmar verkan av HMG-CoA-reduktas (detta inkluderar pravastatin med rifampicin, simvastatin och repagstatin med atorva), var försiktig också. Det krävs att ständigt övervaka patienternas tillstånd för att i tid identifiera tecken på överdriven exponering för ovanstående läkemedel och om nödvändigt minska deras andel.

Effekter på oral preventivmedel (etinylestradiol 0,03 mg och levonogestrel 0,15 mg).

Det finns en ökning av de genomsnittliga Cmax -värdena, liksom AUC i etinylestradiol (1,58 och 1,54 gånger) och levonorgestrel (1,33 och 1,41 gånger) vid upprepad användning av A771726 -elementet. Även om inga negativa effekter har identifierats med avseende på effektiviteten av preventivmedel, bör den typ av OC som används beaktas.

Effekter avseende warfarin.

Det var en 25% minskning av de högsta INR -värdena vid användning av A771726 i kombination med warfarin (jämfört med administrering av warfarin enbart). På grund av detta, med dessa kombinationer, måste MHB -nivån övervakas noggrant.

Förvaringsförhållanden

Leflutab måste förvaras utom räckhåll för små barn, i en tätt tillsluten behållare för att förhindra att fukt tränger in.

Hållbarhetstid

Leflutab kan användas inom en 30-månadersperiod från tillverkningsdatumet för den terapeutiska produkten.

Analoger

En analog av läkemedlet är läkemedlet Arava.