Letromara

Letromara är ett läkemedel mot cancer; innehåller den icke-steroida substansen letrozol, som saktar ner aromatas aktivitet (saktar ner processerna för östrogen biosyntes).

Med tillväxten av neoplasmvävnader, beroende på mängden östrogener, är eliminering av den stimulerande effekten i samband med deras aktivitet en förutsättning för att undertrycka tumörtillväxt. Hos postmenopausala kvinnor utvecklas östrogenbildningen huvudsakligen med hjälp av aromatasenzymet, som omvandlar androgener som syntetiseras av binjurarna (främst testosteron med androstenedion) till östradiol med östron. På grund av detta tillåter en specifik avmattning av aromatasenzymet dig att undertrycka östrogen biosyntes inuti tumör, och även perifera vävnader. [1]

Indikationer Letromara

Det används i sådana situationer:

• adjuvant behandling av hormonpositivt invasivt bröstkarcinom (i ett tidigt skede) hos postmenopausala kvinnor (även för utökad adjuvant behandling av ovan beskrivna sjukdom hos kvinnor som har genomgått standardadjuvant användning av tamoxifen i 5 år);
• Första linjens behandling för hormonberoende bröstcancer (vanligt) under postmenopausen;
• terapi vid vanliga typer av bröstkarcinom hos postmenopausala kvinnor (naturligt eller artificiellt inducerat), vid återfall eller progression av sjukdomen (med tidigare användning av antiöstrogener);
• neoadjuvant behandling för postmenopausalt hormonpositivt HER-2-negativt bröstcancer-i fall där kemoterapi inte är lämplig och akut kirurgi inte krävs.

Släpp formulär

Läkemedlet produceras i tablettform - 10 stycken inuti cellplattan. Det finns 3 sådana poster inuti lådan.

Farmakodynamik

Letrozol hämmar effekten av aromatas under konkurrenskraftig syntes med en subenhet av det angivna enzymet - hem av hemoprotein P 450; som ett resultat försvagas östrogen biosyntes inom alla vävnader.

Hos friska postmenopausala kvinnor minskar 1-faldig portion letrozol, lika med 0,1, 0,5 eller 2,5 mg, serumvärdena för östron med östradiol (jämfört med de ursprungliga siffrorna) med 75-78%respektive också 78%. Den maximala minskningen noteras efter 48-78 timmar. [2]

Med en vanlig typ av bröstcancer under postmenopausen minskar dagligt intag av 0,1-0,5 mg letrozol värdena på östron med östradiol, liksom östronsulfat inuti blodplasma med 75-95% av utgångsvärdena. Administrering av doser på 0,5+ mg leder ofta till estronhastigheter med estronsulfat, som ligger utanför de nedre gränserna för känsligheten hos metoden som används för att detektera hormoner. Detta visar att när man använder sådana portioner sker det ett mer intensivt undertryck av östrogenbindning. Östrogenundertryckning under behandlingen stöds av alla kvinnor som använder läkemedlet.

Farmakokinetik

Absorption.

Letrozol absorberas helt inuti mag -tarmkanalen vid hög hastighet (genomsnittlig biotillgänglighet är 99,9%). Mat minskar svagt absorptionshastigheten (den genomsnittliga perioden för att nå blodnivån Tmax för letrozol är 60 minuter vid administrering på tom mage och 120 minuter vid intag av mat). Medelvärdena för blodsubstansen Cmax är 129 ± 20,3 nmol / l efter administrering på tom mage, liksom 98,7 ± 18,6 nmol / l efter administrering med mat. I detta fall förändras inte graden av absorption av läkemedel.

Små fluktuationer i absorptionshastigheten anses inte ha någon klinisk betydelse, vilket gör att letrozol kan tas utan hänvisning till matintag.

Distributionsprocesser.

Proteinsyntesen av letrozol är cirka 60% (det mesta är med albumin (55%)). Indikatorer på ämnet inuti erytrocyterna är cirka 80% av plasmavärdena.

Med introduktionen av 2,5 mg letrozol, märkt med 14C, tillhör cirka 82% av radioaktiviteten inuti blodplasma den oförändrade aktiva ingrediensen. På grund av detta är den systemiska effekten av ämnesets metaboliska element ganska svag.

Läkemedlet är omfattande och distribueras med hög hastighet i vävnaderna. De antagna indikatorerna för fördelningsvolymen vid jämviktskoncentrationer är cirka 1,87 ± 0,47 l / kg.

Metaboliska processer och utsöndring.

En betydande del av letrozol är involverad i metaboliska processer med bildandet av ett icke -medicinskt karbinolmetaboliskt element - detta är den huvudsakliga elimineringsmekanismen.

Indikatorerna för läkemedlets utbytesklarering är 2,1 l / h, vilket är lägre än värdena för den intrahepatiska cirkulationen (cirka 90 l / h). Det noteras att omvandlingen av den aktiva substansen till den metaboliska komponenten sker med hjälp av isoenzymer CYP3A4 med CYP2A6 av hemoprotein P450. Bildandet av en liten mängd andra, ännu inte definierade metaboliska element, och utöver detta har utsöndringen av oförändrade ämnen med avföring och urin liten effekt på den totala eliminationen av Letromara.

Den uppskattade terminala halveringstiden från blodplasma är cirka 2-4 dagar. Vid daglig administrering av 2,5 mg läkemedel uppträder dess jämviktsvärden under en period av 0,5-1,5 månader (de är ungefär sju gånger högre än nivån som observerats vid 1 gångs användning av en liknande portion). Samtidigt är jämviktsindikatorn 1,5-2 gånger högre än de jämviktsmärken som antogs genom beräkningar baserade på de värden som noterades efter införandet av en 1-faldig del av läkemedlet. Av detta kan man dra slutsatsen att vid daglig användning av ämnet i en 2,5 mg portion blir dess farmakokinetiska parametrar något icke-linjära. Med tanke på att jämviktsläkemedelsnivån bibehålls under behandlingen under lång tid kan det antas att kumulering av letrozol inte kommer att ske.

Linjära / icke -linearitetsindikatorer.

De farmakokinetiska egenskaperna hos letrozol motsvarar de efter introduktionen av en 1-faldig oral dos upp till 10 mg (inom 0,01-30 mg portioner), och dessutom efter dagliga portioner upp till 1,0 mg (inom 0,1-5 mg).

Oral administrering av en 1-faldig portion på 30 mg resulterade i en liten men proportionell ökning av AUC-nivån. Användningen av dagliga doser på 2,5 och 5 mg orsakar en ökning av AUC -indikatorn med cirka 3,8, liksom 12 gånger (för jämförelse, när en 1,0 mg portion administrerades per dag, var dessa värden 2,5 och 5 gånger).

Detta gör att vi kan dra slutsatsen att den rekommenderade dagliga portionen på 2,5 mg kan vara gränsöverskridande, med införandet av vilken oproportionerlighet som kan fastställas. Vid användning av en daglig dos på 5 mg blir disproportionen mer märkbar. Dosdysproportion är troligen förknippad med mättnad av metaboliska utsöndringsprocesser.

Jämviktsvärden observeras efter 1-2 månader vid användning av någon av de studerade dosregimerna (i intervallet 0,1-5,0 mg dagligen).

Dosering och administrering

Läkemedlet ska tas i en daglig dos på 2,5 mg. När det gäller adjuvans (även förlängd) behandling bör den terapeutiska cykeln fortsätta i 5 år eller tills ett återfall av patologin börjar. För personer med metastaser fortsätter behandlingen tills symtomen på sjukdomsprogression blir märkbara. Vid adjuvant behandling är det också nödvändigt att överväga alternativ med hjälp av en sekventiell behandling (administrering av letrozol under en period av 2 år, följt av en övergång till 3-årig användning av tamoxifen).

Med neoadjuvant behandling fortsätter administreringen av läkemedlet under en period av 4-8 månader - för att optimera minskningen av neoplasman. Vid dåligt svar på behandlingen bör mottagandet av Letromara avbrytas och en planerad operation utföras eller alternativen för efterföljande behandling diskuteras med patienten.

Användning hos kvinnor med nedsatt njur- / leverfunktion.

Personer med lätt eller måttligt nedsatt leverfunktion eller nedsatt njurfunktion (CC -värden större än 10 ml per minut) behöver inga dosändringar.

Erfarenhet av läkemedelsanvändning hos personer med CC -värden <10 ml per minut eller allvarlig nedsatt leverfunktion är mycket begränsad. Det är nödvändigt att noggrant övervaka tillståndet hos sådana patienter under behandlingen.

Läkemedlet används oralt, utan hänvisning till matintag, eftersom det inte förändrar graden av absorption av läkemedlet.

Den missade delen måste tas omedelbart efter att den kommer ihåg. Men om detta hände kort innan en ny dos applicerades (till exempel 2-3 timmar), bör den tidigare delen hoppas över och ta en ny enligt den föreskrivna regimen. Det är förbjudet att använda en dubbel dos, eftersom vid en daglig dos som överstiger 2,5 mg noterades en total exponering som översteg proportionell norm.

• Ansökan för barn

Inom barn är läkemedlet inte förskrivet, eftersom det inte finns någon information om dess effektivitet och terapeutiska säkerhet i denna åldersgrupp. Den tillgängliga informationen om användningen är mycket begränsad, vilket gör det omöjligt att välja dosportioner.

Använd Letromara under graviditet

Patienter med perimenopaus eller fertil ålder.

Letromar kan endast användas till kvinnor vars postmenopaus har diagnostiserats på ett tillförlitligt sätt. Det finns information om fall av spontana aborter eller medfödda missbildningar hos nyfödda när man använder letrozol under graviditeten.

Med beaktande av informationen om förnyelse av äggstocksaktivitet vid användning av letrozol, även vid etablerad postmenopaus vid behandlingens början, måste läkaren vid behov konsultera patienten om pålitligt preventivmedel.

Graviditet.

Med hänsyn till erfarenheten av att använda droger, vilket visar individuella situationer med utseendet på medfödda anomalier (yttre könsorgan, som har en mellanliggande form, samt fusion av läpparna), kan det konstateras att medicinen kan leda till medfödda störningar om det introduceras under graviditeten. Djurförsök har visat reproduktionstoxicitet. Därför är läkemedlet inte ordinerat för gravida kvinnor.

Amningstid.

Det finns ingen information om huruvida letrozol, med dess metaboliska element, kan utsöndras i bröstmjölk, så en risk för barnet kan inte uteslutas. I detta avseende används inte Letromar för HS.

Kontra

De viktigaste kontraindikationerna:

• allvarlig känslighet för den aktiva ingrediensen eller andra delar av läkemedlet;
• endokrin status, vilket motsvarar premenopausal period;
• patienter i fertil ålder.

Bieffekter Letromara

Bland sidoskyltarna:

• invasioner och infektioner: skador i urinvägarna;
• tumörer, maligna eller godartade, liksom av okänd typ (inklusive polyper och cystor): smärta i tumörområdet1;
• problem med blodets och lymfens funktion: leukopeni;
• immunsjukdomar: anafylaktiska manifestationer;
• störningar i näringsregimen och metaboliska processer: anorexi, hyperkolesterolemi och ökad aptit;
• psykiska problem: ångest (även en känsla av nervositet), depression och irritabilitet;
• manifestationer associerade med NS: dåsighet, stroke, huvudvärk, minnesstörning och smakstörningar, liksom yrsel, sömnlöshet, dysestesi (detta inkluderar hypestesi med parestesi) och karpaltunnelsyndrom;
• synskada: irritation i ögonområdet, grå starr och dimsyn;
• störningar i hjärtats arbete: takykardi, hjärtklappning1 och fall av myokardiskemi (bland dessa försämring av angina pectoris eller dess utveckling, ischemi och hjärtinfarkt, liksom angina pectoris, vilket kräver operation);
• skador i kärlsystemet: lungemboli, värmevallningar, tromboflebit (påverkar även djupa och ytliga vener), ökat blodtryck, infektion av cerebrovaskulär typ och trombos i artärregionen;
• bröst-, andnings- och mediastinala problem: hosta eller dyspné;
• dysfunktion i mag -tarmkanalen: smärta i buken, xerostomi, illamående, förstoppning, stomatit1, kräkningar, diarré och dyspepsi1;
• störningar i hepatobiliär aktivitet: hepatit och en ökning av leverenzymer;
• skador på subkutana vävnader och epidermis: klåda, alopeci, TEN, hyperhidros, urtikaria, epidermal torrhet, utslag (även makulopapulär, erytematös, vesikulär och psoriatisk), Quinckes ödem och erytem multiforme;
• problem med bindvävs funktion och muskuloskeletala struktur: osteoporos, muskelsmärta, artrit eller artralgi, benfrakturer eller smärta i benområdet1 och stenosering av ligamentit;
• nedsatt njur- och urinfunktion: ökad urinering;
• symtom i samband med brösten och reproduktiv aktivitet: urladdning eller blödning från slidan och vaginal torrhet, samt smärta i bröstområdet;
• systemiska störningar: perifert eller generaliserat ödem, törst, ökad trötthet (detta inkluderar sjukdomskänsla och asteni), torrhet i slemhinnorna och temperaturökning;
• testindikationer: öka eller minska i vikt.

 1 uteslutande vid behandling av metastatiska lesioner.

Överdos

Det finns sporadiska data om utvecklingen av Letromara -förgiftning.

Det finns ingen specifik behandling för överdosering. Symtomatiska och stödjande åtgärder utförs.

Interaktioner med andra droger

Läkemedlets metaboliska processer realiseras delvis med hjälp av CYP2A6 -element med CYP3A4. Därför kan den totala utsöndringen av letrozol påverkas av mediciner som har effekt på ovanstående enzymer. Uppenbarligen har de metaboliska processerna för letrozol en låg affinitet för CYP3A4, eftersom detta enzym inte genomgår mättnad vid värden 150 gånger högre än nivån av letrozol som observerats inuti blodplasma vid jämvikt vid en typisk klinisk bild.

Tamoxifen, liksom andra antiöstrogena ämnen eller läkemedel som innehåller östrogen, kan neutralisera letrozols terapeutiska aktivitet. Samtidigt visade det sig att när läkemedlet kombineras med tamoxifen, reduceras plasmaparametrarna för det förra avsevärt. Det är nödvändigt att sluta använda letrozol tillsammans med tamoxifen, östrogener eller andra östrogena antagonister.

Läkemedel som kan öka serumnivåerna av letrozol.

Läkemedel som bromsar effekten av CYP3A4 med CYP2A6 kan försvaga de metaboliska processerna av letrozol, vilket ökar dess plasmavärden. Administrering tillsammans med läkemedel som starkt undertrycker dessa enzymer (bland ämnen som starkt hämmar CYP3A4, itrakonazol och ritonavir med ketokonazol, telitromycin, vorikonazol och klaritromycin; bland elementen som verkar mot CYP2A6, metoxalen) kan öka exponeringen av Letromara. På grund av detta måste kvinnor som använder dessa läkemedel använda dem med största försiktighet.

Läkemedel som kan minska serum letrozolnivåer.

Ämnen som inducerar effekten av CYP3A4 kan förbättra läkemedlets metaboliska processer, vilket leder till en minskning av plasmanivån av letrozol. Samtidig användning med läkemedel som stimulerar verkan av CYP3A4 (detta inkluderar karbamazepin med fenytoin, fenobarbital och johannesört) kan orsaka en minskning av letrozolexponeringen. På grund av detta måste personer som använder starka inducerare av CYP3A4 -komponenten vara mycket försiktiga när de kombineras med Letromara. Det finns inga data om vilka medel som inducerar CYP2A6 -aktivitet.

Användningen av 2,5 mg läkemedel tillsammans med tamoxifen (20 mg en gång om dagen) orsakade en genomsnittlig minskning av plasma letrozolindex med 38%.

Kliniska bevis som erhållits från att testa behandlingen av bröstkarcinom på andra raden visar att läkemedelseffekten från användning av letrozol, liksom förekomsten av negativa tecken, inte ökade när läkemedlet användes omedelbart efter tamoxifen. Det har ännu inte varit möjligt att bestämma mekanismen för den beskrivna interaktionen.

Ämnen vars systemiska intra-serumvärden kan förändras på grund av exponering för letrozol.

In vitro undertrycker läkemedlet isoenzymerna av hemoprotein P 450 - element i CYP2A6, liksom CYP2C19 (måttligt), men den kliniska betydelsen av denna reaktion är inte känd. Det är nödvändigt att mycket noggrant kombinera läkemedlet med ämnen vars utsöndring beror på aktiviteten hos CYP2C19, som också har ett smalt läkemedelsintervall (bland dem klopidogrel och fenytoin).

Förvaringsförhållanden

Letromara ska förvaras utom räckhåll för små barn. Temperaturvärdena ligger inom 25 ° C -märket.

Hållbarhetstid

Letromara kan användas under en 4-årig period från det att den terapeutiska substansen marknadsförs.

Analoger

Analoger av läkemedlet är Letero, Femara med Aralet, Letrozole med Lezra, Letrotera med Etruzil och Letorayp.