Irinotecan

Irinotecan har en cytostatisk och antitumörläkemedel. Läkemedlet saktar specifikt ner aktiviteten av topoisomeras I, och påverkar huvudsakligen under cellcykelns S-skede.

Läkemedlet är en föregångare till den lipofila nedbrytningsprodukten SN-38 (vattenlöslig typ). Element SN-38 är ungefär 1000 gånger starkare än irinotekan; det hämmar aktiviteten av topoisomeras I som utsöndras av neoplastiska cellinjer hos gnagare eller människor. [1]

Indikationer Irinotecan

Det används vid behandling av metastatiska eller lokalt avancerade former av rektal- och tjocktarmscancer: i kombination med Ca -folinat och fluorouracil hos personer som inte tidigare fått kemoterapi.

Det föreskrivs i monoterapi för personer med patologisk utveckling efter att ha utfört vanliga antitumörbehandlingsprocedurer.

Släpp formulär

Frisättningen av läkemedelssubstansen sker i form av ett koncentrat för infusionsvätska (0,04, 0,1 och 0,3 g) - inuti en 2 ml flaska. Inuti förpackningen - 1 sådan flaska.

Farmakodynamik

Läkemedlet deltar i metaboliska processer med bildandet av en aktiv metabolisk produkt SN-38, som är kraftfullare än irinotekan. Dessa komponenter normaliserar sammanfogning av DNA och topoisomeras I och förhindrar därigenom replikation. Irinotecan har en antikolinesteras effekt.

In vitro-testning av cytotoxicitet visade att SN-38 är mer aktiv än irinotekan (2-2000 gånger). I detta fall ligger AUC-värdet för SN-38-metaboliten inom 2-8% av samma nivå av irinotekan; proteinsyntes (främst med albumin) är 95% för SN-38 jämfört med 30-68% för irinotekan. På grund av detta är det omöjligt att bestämma SN-38-elementets exakta bidrag till systemisk läkemedelsexponering. [2]

Båda komponenterna har en aktiv laktationsform och finns även i den inaktiva formen av en hydroxisyranjon. Båda dessa former är i en surhetsberoende jämvikt (en ökning av pH främjar bildandet av lakton, medan ett alkaliskt medium blir en faktor vid bildandet av en hydroxisyranjon). [3]

Farmakokinetik

Vid intravenös infusion är värdet av plasmaeliminering av irinotekan multi-exponentiellt; halveringstiden i terminalstadiet är inom 6-12 timmar. SN-38 har en terminal halveringstid på 10-20 timmar.

Vid användning av portioner på 0,05-0,35 g / m2 ökar AUC-värdet för irinotekan linjärt; AUC SN - 38 med ökande dos ökar inte så proportionellt. Plasmanivå Cmax för SN-38-komponenten observeras ofta inom 1 timme efter avslutad 1,5 timmars läkemedelsinfusion.

Läkemedelsmetabolismprocesserna sker huvudsakligen inuti levern under påverkan av karboxylesterasenzymet med bildandet av SN-38. Denna metabolit är vidare involverad i konjugering för att bilda glukuronid, som inte är lika aktiv. Nivån av glukuronidaktivitet för SN-38-elementet var 1 / 50–1 / 100 av SN-38-värdena under in vitro cytotoxiska tester med 2 cellinjer.

Utsöndring via njurarna är 11-20% för oförändrat irinotekan, mindre än 1% för SN-38 och 3% för SN-38 glukuronid. Systemisk gall- och renal utsöndring av läkemedlet under en period av 48 timmar efter användning hos 2 patienter var cirka 25% (0,1 g / m2) och 50% (0,3 g / m2).

Vd -index vid terminalstadiet för irinotekanutsöndring är 110 l / m2. De allmänna värdena för irinotekans clearance är 13,3 l / h / m2.

Dosering och administrering

Läkemedlet måste administreras genom en intravenös infusion, som varar inom 0,5-1,5 timmar. För val av personlig användning och dosstorlek är det nödvändigt att använda speciell litteratur.

Vid monoterapi är Irinotecans portionsstorlek 0,125 g / m2, varje vecka under en period av 1 månad i form av en 1,5 timmars intravenös infusion med 2 veckors intervall. En dos på 0,35 g / m2 kan också användas med 3-veckors intervall, i form av en 60-minuters IV-infusion.

Vid komplex kemoterapi, tillsammans med Ca folinat och fluorouracil, är dosen för varje vecka 0,125 g / m2. För kontinuerlig infusion, 1 gång med 2 veckors intervall, är portionsstorleken 0,18 g / m2.

• Ansökan för barn

Används inte inom barn (det finns ingen information om läkemedlets terapeutiska effekt och säkerhet i denna kategori).

Använd Irinotecan under graviditet

Det är förbjudet att förskriva Irinotecan under amning och graviditet.

Kontra

Bland kontraindikationerna:

• svår intolerans mot irinotekan;
• inflammation i tarmregionen, som är kronisk till sin natur, eller tarmblockering;
• starkt undertryckande av hematopoetiska processer inuti benmärgen;
• serumbilirubin, som är mer än tre gånger högre än ULN;
• patientens hälsotillstånd, enligt ECOG -betyget är> 2;
• användas tillsammans med amarillosvaccin.

Bieffekter Irinotecan

De viktigaste sidosymtomen:

• problem med hematopoetisk funktion: ofta förekommer leuko-, neutro- eller trombocytopeni och anemi. Dessutom finns det rapporter om utvecklingen av tromboemboliska komplikationer i venerna och artärerna (bland annat hjärtinfarkt, trombos (även arteriell), angina pectoris, ischemi i hjärtmuskeln, tromboflebit (även DVT i benen) och stroke; cirkulation störningar inuti hjärnan eller perifera kärl är också möjliga, PE eller tromboembolism i benens kärl, plötslig död, hjärtstopp och kärlsjukdomar);
• störningar i mag -tarmkanalen: diarré, anorexi, illamående, hicka, buksmärtor, mukosit, kräkningar, förstoppning och candidiasis i mag -tarmkanalen. Ibland observerades tarmobstruktion, intestinal perforering, pseudomembranös typ av kolit, blödning inuti mag-tarmkanalen, en ökning av lipas eller amylasaktivitet. Diarré som utvecklas mer än 24 timmar efter användning av medicinen (fördröjd) är dess dosbegränsande toxiska symptom;
• störningar i NA -aktiviteten: kramper eller ryckningar i muskler av ofrivillig natur, asteni, cefalalgi, parestesi, förvirring och gångstörning;
• lesioner i andningsorganen: infiltrerar inuti lungorna, dyspné och rinnande näsa;
• tecken på allergi: ibland uppstår epidermala symptom, utslag, anafylaktoida manifestationer och anafylaksi;
• andra: feber, lokala symptom, alopeci, övergående talstörning och uttorkning. Dessutom utvecklas en tillfällig ökning av aktiviteten av alkaliskt fosfatas, transaminaser och GGT, kreatinin, bilirubin och serumureakväve, smärta, sepsis, hyponatremi, -volemi, -kalemi eller -magnesemi, störningar i CVS -arbetet, vikt förlust och svimning. Smärta i bröstbenet, infektion i det urogenitala systemet och tumörnedbrytningssyndrom kan också förekomma. Sällan uppstår akut njursvikt och nedsatt njurfunktion, otillräckligt blodflöde eller hypotoni hos personer som har upplevt uttorkning orsakad av kräkningar eller diarré eller hos personer med sepsis.

Överdos

Vid överdosering kan diarré och neutropeni uppträda.

Sjukhusinläggning krävs, symtomatiska åtgärder och noggrann observation av vitala kroppssystem. Läkemedlet har ingen motgift.

Interaktioner med andra droger

Eftersom läkemedlet har en antikolinesteras -effekt kan neuromuskulär blockad förlängas vid användning tillsammans med suxametoniumsalter. Vid användning i kombination med muskelavslappnande medel av icke-depolariserande typ kan en antagonistisk effekt avseende neuromuskulär blockad utvecklas.

Användningen i kombination med strålbehandling och myelosuppressiva medel ökar den toxiska effekten på benmärgen (trombocytos, leukopeni).

Kombinationen av läkemedel med kortikosteroider (till exempel dexametason) ökar sannolikheten för hyperglykemi (särskilt hos diabetiker eller personer med låg glukostolerans) och lymfocytopeni.

Introduktionen tillsammans med diuretika ökar uttorkningen, som utvecklas på grund av kräkningar och diarré. Användning av laxermedel i kombination med irinotekan kan öka svårighetsgraden och frekvensen av diarré.

Användning i kombination med proklorperazin ökar risken för symtom på akatisi.

Kombinationen av läkemedlet med växtbaserade ämnen som innehåller Hypericum perforatum, och dessutom med antikonvulsiva medel som inducerar CYP3A-isoenzymet (t.ex. Fenobarbital, karbamazepin eller fenytoin), orsakar en minskning av plasmanivån för den aktiva nedbrytningsprodukten SN-38.

Läkemedlet och dess aktiva metabolit SN-38 är inblandade i metaboliska processer med hjälp av isoenzymet CYP3A4 och UDP-GT1A1. Införandet av läkemedel med ämnen som bromsar effekten av isoenzymet CYP3A4 eller UDP-HT1A1 kan framkalla en ökning av den totala exponeringen av den aktiva substansen och sönderdelningsprodukten av SN-38. Denna punkt måste beaktas vid användning av en kombination av sådana läkemedel.

Administrering samtidigt med atazanavir, ketokonazol och dessutom med läkemedel som hämmar CYP3A- och UGT1A1-isoenzymer kan leda till en ökning av plasmaindexet för SN-38-nedbrytningsprodukten.

Läkemedlet kan inte blandas med andra läkemedel i samma flaska.

Användning av ett dämpat eller levande vaccin hos personer som behandlas med läkemedel mot cancer (bland dem Irinotecan) kan framkalla allvarliga eller dödliga infektioner. Det är nödvändigt att vägra att administrera ett levande vaccin till personer som använder irinotekan. Ett inaktiverat eller dödat vaccin kan administreras, men svaret på det kan försvagas.

Kombinationen av ett läkemedel med bevacizumab kan leda till ömsesidig ökning av toxiska effekter.

Förvaringsförhållanden

Irinotecan ska förvaras vid temperaturer som inte överstiger 25 ° C. Vid en temperatur inom 15-25 ° C-märket kan läkemedlet förvaras i högst 24 timmar, och vid utspädning med 5% dextros-vid en temperatur inom 2-8 ° C, inom 48 timmar.

Hållbarhetstid

Irinotecan kan användas under en 24-månadersperiod från det att det terapeutiska ämnet marknadsförs.