Syndrom av receptors primära motståndskraft mot glukokortikoider

Syndrom primär resistens receptor till glukokortikoider - sjukdom manifest hypercortisolemic, normal dygnsrytm av kortisol sekretion, förhöjd nivå av ACTH i blodet, vilket ökar utsöndringen av fritt kortisol utsöndring i frånvaro av kliniska manifestationer av Cushings syndrom.

Orsaker syndrom av primärresistens hos receptorer till glukokortikoider

För första gången beskrivs detta syndrom, med titeln "Spontan hyperkortisolism utan Cushings syndrom", av Vingerhoeds ASM, Tijssen JHH, Schwarz F. 1976 från far och son.

En ökning av serumkortisolnivån hittades hos en 52-årig patient undersökt för arteriell hypertoni i kombination med hypokalemisk alkalos av en okänd genes. Förutom en ökning av kortisol i blodet noterades en ökning av utsöndringen av 17 CS med urin. Kliniska tecken på Cushings syndrom var frånvarande. Plasma reninaktiviteten var normal, och aldosteronfrisättningen i urinen minskade. Sonen vid 20 års ålder fann också en ökning av serumkortisol och en ökning av utsöndringshastigheten. Isolering av 17 CS med urin ökade. Arteriellt tryck och elektrolyter var inom normala gränser. Kliniska tecken på Cushings syndrom var frånvarande. Enligt USA representerade binjurarnas storlek inte avvikelser från normen. Genesis av syndromet i de undersökta patienterna var oklart.

I 1980 g. K. Kontula et al., Undersöka perifera receptorer hos patienter med adrenal sjukdomar, rapporterade en patient med höga nivåer av serum-kortisol (i frånvaro av klinisk Cushings syndrom), i vilka antalet glukokortikoida receptorer på lymfocyter var signifikant reducerade när deras normala affinitet .

1982-1983 år. Chrousos et al. Har publicerat resultaten av en upprepad detaljerad undersökning av två först beskrivna patienter med hyperkortisolism. Sex år efter hypercortisolemi som hittades hos patienter fanns inga kliniska tecken på Cushings syndrom. Nivåer av serumkortisol, dehydroepiandrosteron, androstenedion och daglig utsöndring av fri kortisol ökade hos båda patienterna och mer betydligt i fadern.

17-hydroxiprogesteron och 11-deoxikortisol ökade endast i fadern. Innehållet i ACTH var dubbelt så högt som normalt i båda. Suppressiv dexametason suppression test var positivt (dvs minskade basala kortisolnivåer till det normala ..) Efter en enkel dos av 3 mg av läkemedlet i fadern, och 1,2 mg - y son. Författarna föreslog att den observerade graden av hypofys motstånd mot dexametason korrelerar med svårighetsgraden av syndromet. En studie på glukokortikoidreceptorn mononukleära leukocyter, fibroblaster, och vittnade om den normala mängden, men minska affiniteten av kortisol i båda patienter som får författarna att använda termen "primär resistens mot kortisol" för att karaktärisera detta syndrom.

Termen "familj primär resistens mot glukokortikoider" senast använda i litteraturen, såsom i förfarandet enligt forskningen har detekterats och partiell resistens glukokortikoidreceptorn (GR) till dexametason.

Syndrom av receptors primära resistens mot glukokortikoider är en sällsynt sjukdom. Fram till 1999 har omkring 50 fall publicerats i litteraturen, som inkluderar patienter med både polymorfa kliniska manifestationer och asymptomatiska former som endast uppenbaras av hormonella störningar. Mest publicerade fall är familjeformer av sjukdomen som karaktäriseras av autosomalt dominerande arv. Men sporadiska fall av syndromet beskrivs också. Studien av möjliga orsaker till partiell resistens av glukokortikoidreceptorer till kortisol, utförd i alla publicerade fall, både i proband och släktingar, ledde till blandade resultat.

Man fann att glukokortikoidreceptorer primär resistens syndrom kan bero på den kvantitativa och / eller kvalitativa skador glukokortikoidreceptorer i en minskning av deras antal, affiniteten thermolability och / eller störningar av GR nukleär interaktion med DNA. Dessutom orsakar kan tjäna glukokortikoid receptor genmutationer som minskar bindning av GH till DNA, och deletionen av glukokortikoid-receptorgenen. Punktmutation och microdeletion glukokortikoid-receptorgenen, tillsammans med minskning av antalet av glukokortikoidreceptorer och deras affinitet till dexametason, var orsaken till syndromet av primär resistens mot glukokortikoider. Mutation av genen glukokortikoidreceptorer hittats bland släktingar till fyra av de fem familjer med syndromet av resistens mot glukokortikoider, såväl som närvaron av minskad känslighet för kortisol receptorer i hypofysen och hypotalamus.

[1], [2], [3], [4]

Patogenes

Patogenesen av de kliniska manifestationerna av detta syndrom presenteras för närvarande som följer. Delvis motståndskraft mot kortisol av vävnadsreceptorer, inklusive hypofysreceptorerna, leder till en störning av återkopplingen och sålunda komprimeras utsöndringen av kortisol för att övervinna resistens. Ökad produktion av ACTH stimulerar utsöndringen av androgener och mineralkortikoider, vilket sålunda ökar produkt Doxa kortikosteron och orsakar högt blodtryck med eller utan alkalos. Kanske är ökningen av produktionen av dessa binjurster tillgängliga tills volymen av plasma ökar, vilket leder till undertryckande av sekretionen av aldosteron och renin utan utveckling av arteriell hypertension i vissa fall.

Ökad utsöndring av 8-androstenedion, DHEA och DHEA-sulfat orsakar indikationer på ett överskott av androgener. Hos kvinnor framträder detta som ett symptomkomplex med utvecklingen av anknehirsutism, skallighet, dis- och oposomenorei, anovulering, infertilitet. Hos män kan spermatogenesproblem och infertilitet uppstå som ett resultat av en störning i återkopplingen mellan androgener och FSH. Det syndrom av primär resistens mot kortisol i en 6-årig pojke visas, vilket framgår av isosexuell för tidig puberteten.

Ett stort antal patienter har endast hormonella manifestationer i avsaknad av kliniska tecken på ett syndrom av primärresistens hos receptorer mot glukokortikoider. Dessa patienter identifieras endast när probandens släktingar undersöks. Sålunda beskriver M. Karl et al. Beskrev en kvinna med 26 år med hirsutism, skallighet och dysmenorré med en basal nivå av kortisol 1110-1290 nmol / L utan hypertoni och hypokalemi. Klinik för Cushings syndrom var frånvarande. Den cirkadiska rytmen av kortisol var normal, och nivån av ACTH, 8-androstenedion och testosteron ökade. Som svar på insulinhypoglykemi erhölls ett normalt svar av ACTH och kortisol. Hyperkortisollemi undertrycktes upp till 580 nmol / l genom att ta 1 mg dexametason. Vid fadern och två bröder var det enda tecknet på syndromet av receptorns primära motstånd mot glukokortikoider hyperkortisolom.

Sålunda, naturen av de kliniska manifestationerna av primära motstånds syndrom receptorer för  glukokortikoider  är till stor del beror på svårighetsgraden av resistansen hos glukokortikoidreceptorer till kortisol och ACTH svar på en större eller mindre utsträckning stimulera steroidogenes mineralkortikoid och androgener. Dessutom spelar den individuella känsligheten för hormoner en roll, som kan variera avsevärt.

[5], [6], [7], [8], [9], [10]

Diagnostik syndrom av primärresistens hos receptorer till glukokortikoider

Diagnosen primär resistens syndrom glukokortikoidreceptorn presenteras avsevärda svårigheter på grund av den höga polymorfism och kliniska manifestationer frånvaro cardinal kliniska tecken på sjukdom. Därför är diagnos av syndromet i stort sett hade tillfällig karaktär när karaktären av sjukdomen inbegrep deltagande i sina Genesis adrenal hormoner. I de flesta fall misstänks glukokortikoidreceptorer primär motstånd syndrom under undersökningen av patienter med arteriell hypertension och hypokalemi och patienter - kvinnor med tecken androgenemii.

Bekräftelse av diagnos är att öka halten  av kortisol  och mineralkortikoidreceptorer metaboliter i blod steroidogenes (under normala eller minskade nivåer av aldosteron) eller adrenala androgener (dehydroepiandrosteron eller dess sulfat, androstendion, i samband med testosteron). Det vanligaste symtomet är närvaron av hyperkortisolemi proband-släktingar. Den normala dygnsrytmen och suppressiv effekt av dexametason på serumkortisol, och om nödvändigt att genomföra tester med insulin, CT och MRI tillåter att utesluta andra sjukdomar och tillstånd som inte åtföljs av kliniska tecken på Cushings syndrom (den ektopiska ACTH-syndrom, som i 60% av fallen som inte åtföljs av klinisk Cushings syndrom, tumörer i binjurebarken, orsakade motstånds glukokortikoid cortisolreceptorer behandling med användning av Ru 486) formulering.

[11], [12]

Behandling syndrom av primärresistens hos receptorer till glukokortikoider

Behandling av syndromet av primär resistens mot glukokortikoidreceptorn är ett dagligt intag suppressiva doser av dexametason, som kan variera från 1 till 3 mg beroende på svårighetsgraden av graden av resistens mot glukokortikoider.

Behandling med dexametason hjälper till att normalisera ACTH, serum och utsöndras per dag fri kortisol, förhindrande av eventuell hyperplasi av binjur och hypofysen. Reducerad till normal kortisolutsöndring och ACTH eliminerar överdriven produktion av mineralkortikoida och androgena metaboliter, vilket resulterar eliminering av högt blodtryck och de kliniska manifestationerna av hyperandrogenism.