Primärt glukokortikoidreceptorresistenssyndrom

Primärt glukokortikoidreceptorresistenssyndrom är en sjukdom som kännetecknas av hyperkortisolemi, normal dygnsrytm för kortisolsekretion, förhöjda ACTH-nivåer i blodet och ökad utsöndring av fritt kortisol i urinen i frånvaro av kliniska manifestationer av Cushings syndrom.

Orsaker av primärt glukokortikoidreceptorresistenssyndrom

Detta syndrom, kallat ”Spontan hyperkortisolism utan Cushings syndrom”, beskrevs först av Vingerhoeds ASM, Tijssen JHH, Schwarz F. år 1976 hos en far och son.

En ökning av serumkortisolnivån observerades hos en 52-årig patient som undersöktes för arteriell hypertoni i kombination med hypokalemisk alkalos av okänd ursprung. Förutom en ökning av blodkortisolhalten noterades en ökning av utsöndringen av 17KS i urinen. Kliniska tecken på Cushings syndrom saknades. Plasmareninaktiviteten var normal och utsöndringen av aldosteron i urinen var minskad. En 20-årig son hade också en ökning av serumkortisol och en ökning av dess utsöndringshastighet. Utsöndringen av 17KS i urinen var förhöjd. Blodtryck och elektrolyter var inom normala gränser. Kliniska tecken på Cushings syndrom saknades. Enligt ultraljudsdata avvek inte binjurarnas storlek från normen. Syndromets ursprung hos de undersökta patienterna förblev oklart.

År 1980 rapporterade Kontula K. et al., som studerade perifera receptorer hos patienter med binjuresjukdomar, en patient med hög nivå av serumkortisol (i frånvaro av kliniskt Cushings syndrom), hos vilken antalet glukokortikoidreceptorer på lymfocyter var signifikant reducerat med deras normala affinitet.

År 1982–1983 publicerade Chrousos et al. resultaten av en detaljerad omundersökning av de två patienter med hyperkortisolism som beskrevs för första gången. Sex år efter att patienterna konstaterats ha hyperkortisolemi saknades kliniska tecken på Cushings syndrom. Serumnivåerna av kortisol, dehydroepiandrosteron och androstendion samt den dagliga utsöndringen av fritt kortisol var förhöjda hos båda patienterna och mer signifikant hos fadern.

17-hydroxiprogesteron och 11-deoxikortisol var förhöjda endast hos fadern. ACTH-nivåerna var dubbelt så normala hos båda patienterna. Dexametason-suppressionstestet var positivt (dvs. basala kortisolnivåer minskade till det normala) efter en engångsdos på 3 mg hos fadern och 1,2 mg hos sonen. Författarna föreslog att graden av hypofysresistens mot dexametason korrelerade med syndromets svårighetsgrad. Glukokortikoidreceptortestning på mononukleära leukocyter och fibroblaster visade normala nivåer men minskad affinitet för kortisol hos båda patienterna, vilket ledde författarna till att använda termen "primär kortisolresistens" för att karakterisera detta syndrom.

På senare tid har termen ”familjär primär resistens mot glukokortikoider” använts oftare i litteraturen, eftersom partiell resistens hos glukokortikoidreceptorer (GR) mot dexametason också upptäcktes under forskningsprocessen.

Primärt glukokortikoidreceptorresistenssyndrom är en sällsynt sjukdom. Fram till 1999 publicerades cirka 50 fall i litteraturen, vilka inkluderar patienter med både polymorfa kliniska manifestationer och asymptomatiska former som endast manifesteras av hormonella störningar. De flesta av de publicerade fallen är familjära former av sjukdomen, kännetecknade av autosomalt dominant nedärvning. Sporadiskt förekommande fall av syndromet har dock också beskrivits. En studie av möjliga orsaker till partiell resistens hos glukokortikoidreceptorer mot kortisol, utförd i alla publicerade fall, både hos probander och släktingar, ledde till tvetydiga resultat.

Det visade sig att syndromet med primär resistens hos receptorer mot glukokortikoider kan orsakas av kvantitativ och/eller kvalitativ skada på glukokortikoidreceptorer i form av en minskning av deras antal, affinitet, termolabilitet och/eller störning av interaktionen mellan nukleär GR och DNA. Dessutom kan orsaken vara mutationer i genen för glukokortikoidreceptorer, vilket minskar bindningen av GR till DNA, samt deletioner av genen för glukokortikoidreceptorer. Punktmutation och mikrodeletion av genen för glukokortikoidreceptorer, åtföljd av en minskning av antalet glukokortikoidreceptorer och deras affinitet för dexametason, var orsaken till syndromet med primär resistens mot glukokortikoider. En mutation i glukokortikoidreceptorgenen hittades bland släktingar till fyra av fem familjer med glukokortikoidresistenssyndrom, samt förekomsten av minskad känslighet för kortisol i hypofys- och hypotalamusreceptorerna.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Patogenes

Patogenesen för de kliniska manifestationerna av detta syndrom presenteras för närvarande enligt följande. Partiell resistens mot kortisol hos vävnadsreceptorer, inklusive hypofysreceptorer, leder till en störning av feedback, varigenom utsöndringen av kortisol ökar kompensatoriskt för att övervinna resistensen. Ökad produktion av ACTH stimulerar utsöndringen av mineralkortikoider och androgener, vilket resulterar i en ökning av produktionen av DOXA och kortikosteron som orsakar arteriell hypertoni med eller utan alkalos. Det är möjligt att ökningen av produktionen av dessa binjuresteroider kvarstår tills plasmavolymen ökar, vilket leder till hämning av utsöndringen av aldosteron och renin utan utveckling av arteriell hypertoni i vissa fall.

Ökad utsöndring av 8-androstendion, DHEA och DHEA-sulfat orsakar tecken på androgenöverskott. Hos kvinnor manifesteras detta genom ett symtomkomplex med utveckling av akne, hirsutism, skallighet, dys- och opsomenorré, anovulation och infertilitet. Hos män kan spermatogenesrubbningar och infertilitet uppstå som ett resultat av nedsatt feedback mellan androgener och FSH. Ett syndrom av primär kortisolresistens har beskrivits hos en 6-årig pojke, vilket manifesteras genom isosexuell för tidig pubertet.

Ett stort antal patienter uppvisar endast hormonella manifestationer i avsaknad av kliniska tecken på primärt glukokortikoidreceptorresistenssyndrom. Dessa patienter upptäcks endast vid undersökning av probandens släktingar. Således beskrev M. Karl et al. en 26-årig kvinna med hirsutism, alopeci och dysmenorré med en basal kortisolnivå på 1110-1290 nmol/l utan arteriell hypertoni och hypokalemi. Det fanns ingen klinisk bild av Cushings syndrom. Den dagliga kortisolrytmen var normal och nivån av ACTH, 8-androstendion och testosteron var förhöjd. Som svar på insulinhypoglykemi erhölls ett normalt ACTH- och kortisolsvar. Hyperkortisolemi sänktes till 580 nmol/l genom att ta 1 mg dexametason. Hos fadern och de två bröderna var det enda tecknet på primärt glukokortikoidreceptorresistenssyndrom hyperkortisolemi.

Således bestäms karaktären av kliniska manifestationer av primärt glukokortikoidreceptorresistenssyndrom i hög grad av graden av glukokortikoidreceptorresistens mot kortisol och ACTH-svaret, vilket i större eller mindre utsträckning stimulerar steroidogenesen av mineralokortikoider och androgener. Dessutom spelar individuell känslighet för hormoner en roll, vilken kan variera avsevärt.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Diagnostik av primärt glukokortikoidreceptorresistenssyndrom

Diagnosen av primärt glukokortikoidreceptorresistenssyndrom är ganska svår på grund av den höga polymorfismen i kliniska manifestationer och avsaknaden av ett kardinalt kliniskt tecken på sjukdomen. Därför var diagnosen av syndromet till stor del en slump, då sjukdomens natur antydde att binjurehormoner var inblandade i dess uppkomst. Oftast kan primärt glukokortikoidreceptorresistenssyndrom misstänkas vid undersökning av patienter med arteriell hypertoni i kombination med hypokalemi, såväl som vid undersökning av kvinnliga patienter med tecken på androgenemi.

Diagnosen bekräftas av en ökning av halten kortisol och mineralokortikoidmetaboliter av steroidogenes i blodet (vid normal eller reducerad nivå av aldosteron) eller binjureandrogener (dehydroepiandrosteron eller dess sulfat, androstendion i kombination med testosteron). Huvudsymptomet är förekomsten av hyperkortisolemi hos släktingar till probanden. Normal dygnsrytm och den hämmande effekten av dexametason på nivån av serumkortisol, och vid behov insulintest, datortomografi och magnetresonanstomografi, gör det möjligt att utesluta andra sjukdomar och tillstånd som inte åtföljs av kliniska manifestationer av Cushings syndrom (ektopiskt ACTH-syndrom, som i 60 % av fallen inte åtföljs av kliniskt Cushings syndrom, tumörer i binjurebarken, resistens hos glukokortikoidreceptorer mot kortisol på grund av terapeutisk användning av läkemedlet Ru 486).

[ 11 ], [ 12 ]

Behandling av primärt glukokortikoidreceptorresistenssyndrom

Behandling av primärt glukokortikoidreceptorresistenssyndrom innebär daglig administrering av en suppressiv dos dexametason, som kan variera från 1 till 3 mg beroende på svårighetsgraden av glukokortikoidresistens.

Behandling med dexametason hjälper till att normalisera ACTH, serum och dagligt utsöndrat fritt kortisol, vilket förhindrar eventuell hyperplasi av binjurarna och hypofysen. Att minska utsöndringen av kortisol och ACTH till det normala eliminerar överproduktion av mineralkortikoidmetaboliter och androgener, vilket uttrycks genom eliminering av arteriell hypertoni och kliniska manifestationer av hyperandrogenism.