Rhesuskonflikt under graviditet

Rhesusinkompatibilitet (Rh) hänvisar till en bristande matchning mellan moderns och fostrets Rhesustyper. Det är förknippat med utvecklingen av moderns immunsensibilisering mot Rh-antigenet och hemolytisk sjukdom hos den nyfödda (HDN). En individ kan klassificeras som Rh-positiv om deras röda blodkroppar uttrycker Rhesus D-antigenet; annars anses individen vara Rh-negativ om detta antigen saknas.[ 1 ] Detta fenomen blir kliniskt signifikant om en Rh-negativ mor sensibiliseras för D-antigenet och därefter producerar antikroppar mot D-antigenet (dvs. aloimmunisering), vilka kan binda till och potentiellt förstöra röda blodkroppar med en Rh-positiv fenotyp.[ 2 ] Detta är särskilt oroande om en Rh-negativ mor väntar ett barn med en Rh-positiv fenotyp, vilket kan leda till HDN-följdsjukdomar som sträcker sig från självbegränsande hemolytisk anemi till svår hydrops fetalis.

Epidemiologi

Rh-inkompatibilitet beror på förekomsten av Rh-negativa blodgrupper, vilket varierar mellan olika populationer. Forskare uppskattar att förekomsten av Rh-negativitet är högre bland individer av kaukasisk (nordamerikansk och europeisk) härkomst (15 % till 17 %) än bland individer av afrikansk (4 % till 8 %) eller asiatisk härkomst (0,1 % till 17 %; 0,3 %). Globalt uppskattas förekomsten av Rh-sjukdom till 276 fall per 100 000 levande födda, vilket är betydande med tanke på att cirka 50 % av obehandlade fall av HDN antingen dör eller utvecklar hjärnskador på grund av sjukdomen. Som jämförelse har förekomsten av Rh-sjukdom i utvecklade länder minskat till 2,5 per 100 000 levande födda, vilket kan tillskrivas bättre perinatal-neonatal vård.[ 3 ],[ 4 ]

Orsaker Rhesuskonflikt under graviditet

95 % av alla kliniskt signifikanta fall av hemolytisk sjukdom hos fostret orsakas av inkompatibilitet med Rh-faktorn, 5 % med AB0-systemet. [ 5 ] Sensibilisering med andra erytrocytantigener är också känd (mer än 10 isoserologiska system har beskrivits) - Kell, Kidd, Duffy, Lutheran, Lewis, MNS, Pp, etc., men sensibilisering med de beskrivna antigenerna är extremt sällsynt. [ 6 ]

Rh-faktorn är ett system av allogena humana erytrocytantigener som är oberoende av de faktorer som bestämmer blodgruppen (ABO-systemet) och andra genetiska markörer. [ 7 ]

Maternal sensibilisering uppstår hos Rh-negativa mödrar på grund av exponering för Rh-D-antigenet. Detta inträffar vanligtvis när en Rh-negativ mamma bär på ett Rh-positivt foster eller på annat sätt exponeras för Rh-positivt blod. Men om exponering för Rh-D-antigenet sker under moderns första graviditet, påverkar de negativa effekterna av Rh-inkompatibilitet vanligtvis inte den första graviditeten eftersom fostret ofta föds innan anti-D-antikroppar utvecklas.[ 8 ] När modern väl har blivit sensibiliserad riskerar framtida graviditeter att utveckla hemolytisk sjukdom hos den nyfödda sekundärt till Rh-inkompatibilitet om fostret är Rh-positivt.[ 9 ]

Patogenes

Det finns 6 huvudsakliga Rh-antigener. För att beteckna detta system av antigener används två nomenklaturer lika: Wiener-nomenklaturen och Fisher-Reiss-nomenklaturen.

Enligt Wienernomenklaturen betecknas Rh-antigener med symbolerna Rh0, rhI ^, rhII ^, Hr0, ^hrIoch hrII.

Fisher-Reiss-klassificeringen bygger på antagandet att Rh-kromosomen innehåller 3 platser för 3 gener som bestämmer Rh-faktorn. För närvarande rekommenderas Fisher-Reiss-antigenbeteckningen av WHO:s kommitté för biologiska standarder. Varje genkomplex består av 3 antigena determinanter: D eller frånvaro av D, C eller c, E eller e i olika kombinationer. Förekomsten av d-antigenet har ännu inte bekräftats, eftersom det inte finns någon gen som ansvarar för syntesen av detta antigen. Trots detta används d-symbolen inom immunohematologi för att beteckna frånvaron av D-antigenet på erytrocyter när fenotyper beskrivs. [ 10 ]

Ofta används två nomenklaturer samtidigt. I detta fall placeras symbolerna för en av beteckningarna inom parentes, till exempel Rh0(D).

Således är 6 gener kända som kontrollerar syntesen av Rh-faktorn, och det finns minst 36 möjliga genotyper av Rh-systemet. Emellertid kan ett mindre antal antigener (5, 4, 3) detekteras fenotypiskt, vilket beror på antalet homozygota loci hos en individ. Rh0(D)-antigenet är det huvudsakliga antigenet i Rh-systemet, vilket har den största praktiska betydelsen. Det finns på erytrocyterna hos 85% av människorna som bor i Europa. Det är baserat på närvaron av Rh0(D)-antigenet på erytrocyter som den Rh-positiva blodgruppen särskiljs. Blodet från personer vars erytrocyter saknar detta antigen klassificeras som Rh-negativt. Rh0(D)-antigenet finns i 1,5% av fallen i en svagt uttryckt genetiskt bestämd variant - Du-varianten.

Individer med Rh-positivt blod kan vara homozygota (DD) och heterozygota (Dd), vilket har följande praktiska betydelse [2]:

• Om fadern är homozygot (DD), vilket är fallet hos 40–45 % av alla Rh-positiva män, så ärvs den dominanta D-genen alltid till fostret. Därför kommer fostret hos en Rh-negativ kvinna (dd) att vara Rh-positivt i 100 % av fallen.
• Om fadern är heterozygot (Dd), vilket observeras hos 55–60 % av alla Rh-positiva män, kan fostret vara Rh-positivt i 50 % av fallen, eftersom det är möjligt att ärva både en dominant och en recessiv gen.

Således, hos en kvinna med Rh-negativt blod, när hon är gravid med en man med Rh-positivt blod, kommer fostret i 55-60 % av fallen att ha Rh-positivt blod. Att fastställa faderns heterozygositet medför vissa svårigheter och kan inte införas i rutinmässig praxis. Därför bör en graviditet hos en kvinna med Rh-negativt blod med en man med Rh-positivt blod behandlas som en graviditet med ett foster med Rh-positivt blod. [ 11 ]

Ungefär 1–1,5 % av alla graviditeter hos kvinnor med Rh-negativt blod kompliceras av erytrocytsensibilisering under graviditeten; efter förlossningen ökar denna andel till 10 %. Denna frekvens minskas avsevärt genom användning av anti-Rh0(D)-immunglobulin. [ 12 ]

Symtom Rhesuskonflikt under graviditet

Även om Rh-inkompatibilitet vanligtvis inte leder till kliniska tecken och symtom hos den Rh-negativa modern, kan konsekvenserna för det Rh-positiva fostret vara betydande. Några kliniska symtom på HDN sekundärt till Rh-inkompatibilitet inkluderar letargi, blekhet, gulsot, senhinneinflammation, takykardi, takypné och hypotoni.[ 13 ] Hydrops fetalis är en allvarlig, livshotande hemolytisk anemi (som uppvisar minst två av följande: ödem, perikardiell utgjutning, pleurautgjutning, ascites) och är förknippad med en betydande dödlighet, uppskattad till mer än 50 %.[ 14 ]

Läs också: Rhesuskonflikt under graviditet - Symtom

Diagnostik Rhesuskonflikt under graviditet

Som tidigare nämnts beror Rh-inkompatibilitet på Rh-status. US Preventive Services Task Force (USPSTF) rekommenderar starkt att alla gravida kvinnor testas för Rh(D)-blodgrupp och antikroppar vid sitt första prenatala besök (nivå A). [ 15 ] Dessutom rekommenderar USPSTF upprepad antikroppstestning för alla okänsliga Rh-negativa mödrar vid 24 till 28 veckors graviditet, såvida inte fadern är Rh-negativ (nivå B). Antikroppstestning bör också göras vid förlossningen. Efter det första testet finns det en mängd olika resultat:

• Om modern är Rh-positiv finns det ingen risk för alloimmunisering oavsett fostrets Rh-typ.
• Om modern är Rh-negativ kan alloimmunisering bedömas med hjälp av antikroppsscreening.
• Om den Rh-negativa modern har positiva antikroppar behövs ett bekräftande test, såsom ett Coombs-test, för att fastställa vidare hantering och övervakning av graviditeten.
• Om en Rh-negativ mor testar negativt för antikroppar, kan fadern också testas för Rh.

Om fadern också är Rh-negativ finns det ingen risk för alloimmunisering och Rh-inkompatibilitetskomplikationer. Å andra sidan ger en Rh-positiv far 50 % risk för att fostret har Rh-positiva röda blodkroppar och en högre risk för Rh-inkompatibilitetskomplikationer. Om fadern är Rh-positiv eller faderns Rh-status inte kan fastställas kan mer invasiva tester krävas.

Hos Rh-negativa mödrar som potentiellt exponerats för Rh-positivt fosterblod bör fosterblödning hos modern bedömas. Denna bedömning kan göras med hjälp av ett rosetttest för screening. Positiva screeningresultat kan bekräftas med Kleihauer-Betke (KB)-test eller flödescytometri för att bestämma andelen fosterblodceller (baserat på detektion av fosterhemoglobin F) i moderns cirkulation och efterföljande behandlingssteg.[ 16 ]

Vid patientens första rupturerade graviditet rekommenderas att maternella antikroppstitrar övervakas. Titrar upprepas månadsvis fram till 24 veckors graviditet och oftast under tredje trimestern. Hos en patient med HDN i anamnesen används inte maternella titrar för att bestämma lämplig tidpunkt för att påbörja fosterövervakning vid en efterföljande graviditet. Fosterövervakning inkluderar seriell Doppler-ultraljud av arteria cerebri media (MCA) var 1 till 2 vecka med början vid 24 veckors graviditet och prenatal testning med början vid 32 veckors graviditet. En maximal MCA-systolisk hastighet större än 1,5 MoM är en indikation för kordocentes för att bestämma fostrets hematokrit och behovet av intrauterin blodtransfusion.

Läs även: Rhesuskonflikt under graviditet - Diagnostik

Undersökning

Består av att bestämma blodgrupp och Rh-faktor. Det bör göras för alla kvinnor som planerar en graviditet. Hos en kvinna med Rh-negativt blod testas partnerns blodgrupp och Rh-faktor. [ 17 ]

Behandling Rhesuskonflikt under graviditet

En av huvudprinciperna för hantering av Rh-inkompatibilitet är att förebygga moderns sensibilisering. Rh-D-immunglobulin (RhIg) har haft en betydande inverkan på förebyggandet av Rh-sjukdomar. RhIg består av anti-Rh-D-antikroppar som riktar sig mot Rh-positiva röda blodkroppar för att förhindra moderns sensibilisering. Detta har minskat alloimmuniseringsgraden från 16 % till mindre än 1 %. Dessutom har RhIg-immunoprofylax minskat prevalensen av HDN i samband med anti-D-antikroppar till mindre än 1 %.

Om det finns risk för Rh-inkompatibilitet hos modern under graviditeten, bör profylaktisk RhIg ges till okänsliga Rh-negativa kvinnor vid 28 veckors graviditet. Om barnet visar sig vara Rh-positivt efter förlossningen, bör samma okänsliga Rh-negativa kvinnor ges RhIg inom 72 timmar efter förlossningen. Den rekommenderade dosen RhIg i USA är 300 mcg, vilket bör vara tillräckligt för att täcka upp till 15 ml Rh-positiva röda blodkroppar (dvs. 30 ml fosterhelblod). Dessutom rekommenderar American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) att alla Rh-negativa kvinnor som föder ett Rh-positivt spädbarn först genomgår ett kvalitativt screeningtest (rosetttest) och, om indicerat, fortsätter med kvantitativ testning för att bestämma rätt antal doser immunglobulin som behövs.

Samma princip för RhIg-immunprofylax kan tillämpas på Rh-negativa mödrar som har upplevt högriskhändelser som potentiellt kan leda till fetomaternal blödning, vilket diskuterats tidigare. ACOG:s doseringsrekommendationer för RhIg varierar beroende på det potentiella scenariot med fetomaternal blödning. Lägre doser övervägs för händelser som inträffar tidigare i graviditeten eftersom den totala fetoplacentala blodvolymen är 3 ml (1,5 ml fosterröda blodkroppar) vid 12 veckor. Därför bör minst 50 mcg övervägas för händelser i första trimestern och 300 mcg efter 12 veckor.[ 18 ],[ 19 ]

Läs också: Rhesuskonflikt under graviditet - Behandling