PUVA-behandling för behandling av psoriasis, alopeci, vitiligo

Sjukgymnastik anses vara en av de effektiva och relativt säkra metoderna för att behandla många sjukdomar. Det finns en mängd olika fysioterapeutiska procedurer som påverkar människokroppen på olika sätt. Ett intressant område inom fysioterapi är fototerapi, där den terapeutiska effekten på människokroppen utförs med hjälp av doserad ultraviolett strålning. Om ultraviolett bestrålning kombineras med intag av speciella fotoaktiva läkemedel som kallas psoralener (PUVA-terapi), kan stor framgång uppnås vid behandling av många svårbehandlade dermatologiska sjukdomar.

Vad är PUVA-terapi?

PUVA-terapi är således en av de mest effektiva metoderna för fysioterapeutisk behandling av patologier som skadar olika hudlager. I detta fall används exponering för ultravioletta strålar för att aktivera fotoaktiva ämnen.

Metodens ovanliga namn är faktiskt enkelt och tydligt att tyda. Ordet "PUVA" består av tre delar. P står för den fotoaktiva komponenten psoralen, bokstavskombinationen UV står för ultravioletta strålar, och den sista bokstaven i förkortningen – bokstaven "A" – anger den långvågiga delen av spektrumet för de använda ljusstrålarna (320–400 nm).

Att enbart ta psoralener har ingen effekt på mänsklig hud. För att aktivera fotosensibiliseringsmedel krävs exponering för ljusstrålar av ett visst spektrum. I detta fall UV-strålning, som kännetecknas av en lång våglängd.

Under påverkan av UV-strålning interagerar fotosensibiliseringsmedel med DNA-molekylerna i epidermisceller, vilket resulterar i att DNA-syntesen i cellerna minskar. En sådan effekt förändrar endast strukturen hos skadade celler, men påverkar inte deras funktioner. Förekomsten av tvärbindningar mellan psoralener och DNA, vilket minskar produktionen av proteiner och nukleinsyror, saktar därigenom ner cellernas patologiska tillväxt och därmed sjukdomens vidare utveckling.

Fotosensibiliseringsmedel orsakar bildandet av aktiva former av syre, vilket skadar cellmembran och stimulerar metaboliska processer som involverar arakidonsyra. De deltar också i kemiska reaktioner som syftar till att undertrycka överdriven keratinisering (keratinisering av celler), vilket leder till att inflammationen avtar, klåda och fjällning försvinner och huden blir mjuk och elastisk igen utan kompakteringar och skorpor.

Metodens effektivitet bekräftas av många positiva recensioner, av vilka ett stort antal har samlats under metodens mer än 20 år. PUVA-behandling har en starkare terapeutisk effekt jämfört med konventionell fototerapi utan användning av fotosensibiliseringsmedel.

Indikationer för förfarandet

PUVA-terapimetoden har funnit bred tillämpning inom dermatologi. Den används för att behandla även de hudsjukdomar som inte svarar på konventionell läkemedelsbehandling.

PUVA-terapi används oftast för att behandla följande patologier:

• psoriasis,
• vitiligo,
• atopisk dermatit,
• alopeci (skallighet),
• sklerodermi,
• mykos fungoides,
• iktyos,
• Bowens sjukdom,
• eksem,
• parapsoriasis,
• basalcellscancer i huden,
• lymfom,
• papillom,
• acne vulgaris och andra patologier som kännetecknas av patologiska förändringar i hudceller.

Terapi med denna metod kan ordineras i vilket stadium som helst av sjukdomen.

PUVA-terapi används också för att bekämpa tecken på fotoåldrande hud på händer och ansikte. Samtidigt förbättras hudens tillstånd och dess elasticitet ökar tack vare stimulering av kollagenproduktionen.

PUVA-behandling för olika patologier

Ursprungligen utvecklades PUVA-terapimetoden för att bekämpa en praktiskt taget obotlig autoimmun patologi som kallas psoriasis, vilken kännetecknas av uppkomsten av flagnande, kliande områden med keratiniserad hud på kroppen, vars orsak var den patologiskt snabba celltillväxten. Efter att ha sett metodens goda effektivitet i exemplet med psoriasis började läkare använda den för att behandla andra hudsjukdomar.

PUVA-behandling anses oumbärlig för behandling av psoriasis som kännetecknas av omfattande lokalisering eller svårt förlopp. Vi talar om en patologi där den totala hudytan som drabbats av sjukdomen är från 20 till 30 % av hela hudytan.

PUVA-terapi visar tillräcklig effektivitet vid så allvarliga former av patologi som utbredd plackform, exsudativ, erytrodermatisk och pustulär psoriasis, såväl som guttat och palmoplantar psoriasis, som på grund av sin lokalisering orsakar störst obehag hos patienter. Den används som ett sista hopp när andra metoder för att bekämpa sjukdomen är ineffektiva.

PUVA-behandling visar också lovande resultat vid alopeci. Idén att använda denna metod för behandling av skallighet uppstod på grund av ett slående drag som observerats hos sådana patienter. Hos patienter som exponerades för solljus under en kort tid var hårväxten mer aktiv än hos dem som undvek öppen sol. Visserligen fanns det fall av förvärring av sjukdomen på sommaren, men det var fortfarande värt ett försök.

Behandling av mild till måttlig svårighetsgrad av sjukdomen utförs lokalt, medan svår patologi kräver en generell metod med bestrålning av hela den drabbade ytan.

Resultaten av behandlingen av många patienter med fokal alopeci har visat att efter 5 och en halv månad (mer exakt 24 veckor) observeras fullständig håråterställning hos 8 av 9 patienter. Detta är en ganska bra indikator.

Visserligen har det förekommit fall av återfall av sjukdomen efter att stråldosen minskats. Symtom på sjukdomen uppträdde 2,5 månader efter avslutad behandling. För att förhindra återfall används topikala kortikosteroider, aromatiska retinoider, antralin och andra läkemedel, vilket möjliggör en gradvis minskning av stråldosen utan negativa konsekvenser.

PUVA-terapi används också aktivt vid behandling av vitiligo. Denna patologi kännetecknas av att pigmentering försvinner i vissa delar av kroppen. Under inverkan av PUVA-terapi aktiveras melaninsyntesen i de drabbade områdena och hudfärgen jämnas gradvis ut.

För små, ljusa hudområden utförs behandlingen lokalt i endast 1 eller 2 veckor. Om det drabbade området överstiger 20 % av hela huden krävs en systemisk metod, och antalet nödvändiga procedurer kan uppgå till 100, och i vissa svåra fall 150 procedurer.

Positiva resultat vid behandling av vitiligo med PUVA-terapi observeras hos mer än 50 % av patienterna.

Fototerapi kan också hjälpa patienter med bindvävssjukdomar. Till exempel används PUVA-behandling för sklerodermi. Sjukdomen är kronisk och manifesterar sig i form av kompaktering och ärrbildning i bindväven.

Långvågigt UV-ljus kan påverka inte bara hudens ytskikt, utan även tränga djupt in. Ljusenergi, som omvandlas till värme, utlöser kemiska processer som leder till positiva förändringar i cellernas struktur. Dessutom har fototerapi en bakteriedödande effekt, vilket förhindrar inflammatoriska processer i bindväven, vilket leder till kompaktering av hudcellerna.

Effektiviteten av sådan behandling beror på dosen av strålning och psoralener, såväl som på organismens individuella egenskaper. Utomlands har PUVA-terapimetoden blivit utbredd, eftersom den möjliggör behandling av olika kategorier av befolkningen, särskilt barn, med minimal hälsorisk.

PUVA-behandling anses vara en effektiv ersättning för kortikosteroider vid atopisk dermatit (ett annat namn är neurodermatit ), vilket är en av de typer av inflammatoriska hudsjukdomar. PUVA-behandling används huvudsakligen under perioder med förvärring av ofta återkommande patologi och främst hos vuxna patienter.

Antalet sessioner som krävs för att lindra symtomen på en förvärring av svår neurodermatit är 59. Detta är inte ett litet antal, men resultaten av sådan behandling är inte bara bra, utan också långsiktiga. Det viktigaste är att gradvis avbryta proceduren med en minskning av dosen av UV-strålning och psoralener.

Vid ett milt sjukdomsförlopp räcker det med 10–max 30 sessioner. Remission efter sådan behandling kan dock vara i flera år, vilket avsevärt förbättrar patienternas livskvalitet.

Vi har övervägt användningen av PUVA-terapi för att bekämpa svårbehandlade patologier, men det finns många andra mer eller mindre allvarliga sjukdomar där PUVA-terapi visar hyfsade resultat, vilket talar för denna metod för fototerapi, som är mycket effektivare än konventionell UV-bestrålning av huden.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Förberedelse

PUVA-behandling, trots sin skenbara ofarlighet, är fortfarande en allvarlig procedur som kräver viss förberedelse. För det första är det nödvändigt att inte bara ställa en korrekt diagnos, utan också att fastställa sjukdomens svårighetsgrad, vilket kommer att avgöra metoden för att utföra proceduren (eller dess typ), antalet procedurer, typen av psoralener som används, dosen av strålning och fotoaktiva läkemedel.

Låt oss överväga vilka typer av PUVA-procedurer det finns och i vilka fall de används.

Den systemiska typen av procedur anses vara den vanligaste. Den kan framgångsrikt användas både för lokaliserade milda former av patologier och för sjukdomar av måttlig och svår svårighetsgrad, när sjukdomen drabbar stora delar av kroppen. Fotosensibiliseringsmedel tas i form av tabletter (ofta med mager mat eller mjölk). Detta bör göras i förväg. Bestrålning utförs 2-3 timmar efter att läkemedlen tagits.

En lokal procedur utförs om det finns separata lesioner på huden och deras totala area är mindre än 20%. I detta fall appliceras psoralener (lösningar, salvor, emulsioner) lokalt på de drabbade områdena, varefter de utsätts för doserad strålning.

PUVA-bad är en typ av procedur som kombinerar lokal applicering av läkemedel och en systemisk behandlingsmetod. Patienten appliceras i ett bad med vatten där psoralen är upplöst. UV-bestrålning utförs en kvart efter badet.

Baserat på diagnosen och graden av hudskada ordinerar läkaren en eller annan typ av PUVA-behandling eller en kombination av systemiska och lokala former. I det andra fallet ordineras först systemisk behandling och sedan lokal.

Fotosensibiliserande läkemedel kan också förskrivas i två typer: syntetiska och naturliga. De mest populära läkemedlen i PUVA-behandling är: "Metoxalen", "Aminofurin", "Oxoralen", "Psoberan", "Trimetylpsoralen", etc. Beroende på vilken typ av procedur som utförs förskrivs läkemedel med motsvarande frisättningsform.

Redan innan förberedelserna inför ingreppet måste du informera läkaren om alla mediciner patienten tar, eftersom många läkemedel har biverkningar som ökad ljuskänslighet i huden. Om denna punkt inte beaktas är det mycket svårt att undvika utvecklingen av biverkningar av ingreppet.

Som förberedelse inför själva PUVA-proceduren rekommenderas patienter att duscha dagen innan. För att minska intensiteten av eventuella biverkningar ordinerar läkare ibland vitamin A-preparat (retinoider) och läkemedel för att förbättra leverfunktionen.

Vid systemisk PUVA-behandling finns det ett behov av att skydda vissa delar av kroppen från UV-strålning (läppar, ögon, könsorgan hos män, bröstkörtelområde hos kvinnor etc.). För detta ändamål används solskyddsmedel, speciella glasögon och ytbehandlingar.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Teknik PUVA-behandling

Tekniken för att utföra proceduren kommer att skilja sig något beroende på vilken typ av PUVA-behandling det gäller.

Den systemiska proceduren innebär att psoralener tas oralt 2–3 timmar före bestrålningens början. Hela patientens kropp bestrålas. Procedurens varaktighet kan variera från 3 till 20 minuter. De börjar med minimitid och ökar gradvis den mot slutet av behandlingskuren.

Antalet nödvändiga procedurer och dosen av psoralener ordineras av läkaren efter att ha studerat patientens tillstånd och läkemedelstolerans. Procedurerna rekommenderas att utföras en gång var tredje dag.

Således appliceras psoralener i form av vätskor och salvor under den lokala proceduren endast på de hudområden som skadats av sjukdomen. Samma områden exponeras för ultravioletta strålar efter cirka 35-40 minuter, när läkemedlet har absorberats väl av huden.

Procedurens längd och doseringen av fotosensibiliseringsmedel bestäms i detta fall av läkaren och beror på hudsjukdomen och dess svårighetsgrad. Den terapeutiska kursen för lokal PUVA-behandling är i de flesta fall begränsad till 10–20 procedurer.

Sådan behandling rekommenderas att utföras högst 1–2 gånger per år beroende på stråldosen och sjukdomens svårighetsgrad. Det totala antalet sessioner under hela sjukdomsperioden bör begränsas till 200.

PUVA-behandling med psoralenbad är effektiv när patientens kropp inte svarar bra på oral administrering av psoralener. Hudsjukdomar hos barn kan behandlas på samma sätt. Dessutom är effektiviteten av denna procedur högre än den för lokal eller systemisk PUVA-behandling.

Innan proceduren påbörjas löses cirka 50 mg av det fotosensibiliserande läkemedlet "Metaxalen" eller 75-125 ml "Ammifurin" i badet. Personen befinner sig i ett sådant bad i cirka 15 minuter, varefter hen bestrålas med UV-strålar. Vanligtvis föreskrivs 15 till 40 sådana procedurer.

Dosen av UV-strålning kan vara låg (10 till 20 J per 1 cm2 ⁾, medelhög (50 till 60 J per 1 cm2 ⁾ och hög (130 J per 1 cm2 ⁾. Vanligtvis tenderar läkare att använda lägsta möjliga stråldos och börja behandlingen med minimala doser på 1,5–2 J per 1 ^cm2.

Fototerapi rekommenderas att utföras på medicinska institutioner med specialutrustade behandlingsrum och apparater för PUVA-behandling. För lokala procedurer används kompakta strålningslampor, och för systemisk PUVA-behandling används kabin gjorda som solarier, där patienten kan få en stråldos i stående eller liggande position.

PUVA-terapibåset bör vara utrustat med kvarts-, lysrörs-, erytem- och ljusbågsbakteriedödande lampor. En dator ansluten till den håller reda på varje session (datum, tid för bestrålning och dos). Vissa apparater är utrustade med ett system som sorterar data för varje patient.

PUVA-terapi hemma

Det är inget ovanligt med att vissa fysioterapiprocedurer kan utföras hemma, inte på en klinik. Men det betyder inte att de ska ordineras till dig själv, genom att slumpmässigt bestämma procedurens varaktighet, typen och doserna av de material som används.

Alla frågor gällande fysiska ingrepp som utförs hemma måste diskuteras med den behandlande läkaren. Särskilt om det gäller frågor om stråldosering och de läkemedel som används. Högdosbestrålning går inte spårlöst över, och endast en specialist kan beräkna den lägsta effektiva dosen. Dessutom varierar intensiteten och tiden för bestrålningen från ingrepp till ingrepp, vilket också måste beaktas och följas när ingreppet utförs självständigt.

Hemma utförs huvudsakligen lokal PUVA-behandling. För detta används speciella kompakta apparater: ultravioletta lampor och en UV-kam. Den senare är utformad för att ha en terapeutisk effekt på hårbotten som drabbats av sjukdomen.

För systemisk påverkan på stora områden av kroppen som drabbats av sjukdomen är det tillåtet att använda solarium. Visst, först måste du klargöra vilken typ av apparat som används och våglängden. Men återigen, du bör först diskutera detta behandlingsalternativ med din läkare och följa hans rekommendationer angående dosen av strålning och psoralener som används, samt tiden för kroppens exponering för UV-strålar.

Det verkar som att allt är klart och ganska säkert, men de flesta läkare är fortfarande emot att utföra PUVA-behandling hemma. Detta förklaras av det faktum att det inte finns någon kontroll över implementeringen av recept och patientens tillstånd under proceduren. Och patienten frestas att försöka påskynda botemedlet genom att självständigt justera läkarens recept: genom att öka antalet procedurer, dosen av psoralener eller UV-strålar.

Kontraindikationer till proceduren

PUVA-behandling anses vara en relativt säker procedur när den utförs professionellt. Detta betyder dock inte att denna metod för fototerapi absolut inte har några kontraindikationer.

För det första är fotosensibiliserande läkemedel vars administrering patientens kropp kan reagera på olika sätt. Om intoleransreaktionerna gäller ett specifikt läkemedel kan det ersättas med ett annat. Om kroppen reagerar negativt på gruppen av läkemedel med fotosensibiliserande effekt kommer det att vara nödvändigt att leta efter andra sätt att bekämpa sjukdomen.

Ibland löses problemet genom att helt enkelt ersätta den systemiska PUVA-behandlingen med ett lokalt eller PUVA-bad, vilket inte kräver oral administrering av psoralener.

Denna procedur används inte vid ökad känslighet för ultraviolett strålning, såväl som vid ökad ljuskänslighet i kroppen på grund av vissa patologier (albinism, xeroderma pigmentosum, porfyri, ett stort antal melanomriskfläckar på kroppen, etc.).

PUVA-behandling är inte föreskriven för malignt melanom, för att inte provocera tumörtillväxt och afaki på grund av eventuell skada på näthinnan i frånvaro av en lins.

Graviditet och amning anses också vara kontraindikationer för PUVA-behandling.

Möjligheterna att använda olika typer av PUVA-terapi för behandling av barn med hudpatologier övervägs i varje specifikt fall av den behandlande läkaren.

Det är nödvändigt att närma sig PUVA-behandling med försiktighet hos ljushyade patienter, hos patienter med låg immunitet, vid grå starr, uremi och njursvikt, leversjukdomar. Frågan om möjligheten att genomföra UV-bestrålningssessioner uppstår också akut hos patienter som tidigare har genomgått en exponering för joniserande strålning, såväl som hos patienter med olika onkologiska sjukdomar.

[ 8 ], [ 9 ]

Konsekvenser efter förfarandet

Med korrekt beräkning av psoralensdosen och adekvat implementering av PUVA-strålbehandlingen är risken för negativa konsekvenser under eller efter behandlingen minimal. Vissa biverkningar som uppstår under behandlingen anses vara normala och försvinner inom kort tid. Långvariga konsekvenser som visar sig efter årtionden är mer benägna att vara förknippade med många upprepade strålbehandlingar.

Således kan de biverkningar som observeras under behandlingen variera beroende på vilken form psoralener används i. Oral administrering av fotosensibiliserande läkemedel är förknippad med risk för illamående, kräkningar och magont. Sådana symtom observeras hos 10–20 % av patienterna.

Uppkomsten av allergiska reaktioner i form av klåda och hudutslag kräver oftast en revidering av receptet. I vissa fall klagar patienter på huvudvärk, försämrad sömn, sömnlöshet, yrsel, ångest, trötthet och förhöjt blodtryck. Alla sådana biverkningar måste rapporteras till läkaren.

Lokal applicering av psoralener kan orsaka torr hud och klåda. Ibland kan kontaktdermatit eller allergisk dermatit uppstå.

Vissa obehagliga symptom kan också vara förknippade med UV-strålning i sig. Detta inkluderar uppkomsten av hyperemiska områden i huden, mörka fläckar och till och med brännskador vid känslig hud eller en hög dos strålning.

[ 10 ]

Komplikationer efter proceduren

Allvarligare komplikationer kan observeras flera år efter PUVA-behandling om bestrålningsprocedurerna utfördes upprepade gånger med kurer som upprepades 2 eller fler gånger. Vissa patienter utvecklade farliga patologier som grå starr och hudcancer (skivepitel- och basalceller, melanom). För tidigt fotoåldrande av huden observerades också som ett resultat av dess aktiva absorption av UV-strålar (uppkomsten av tidiga rynkor, åldersfläckar, försämring av hudens utseende).

Förresten, vad gäller onkologi har sambandet mellan doserad UV-strålning och cancerutveckling inte definitivt bekräftats. Många forskare har försökt fastställa sambandet mellan tumörers uppkomst och långvågig strålning genom experiment, men allt har förblivit på hypotesnivå.

Vissa biverkningar kan undvikas om man närmar sig själva behandlingsprocessen klokt. Till exempel rekommenderar läkare att man tar orala läkemedel från psoralengruppen med fet mat, eller åtminstone med mjölk snarare än vatten, för att minska den negativa effekten på mag-tarmkanalen. Mjölk- och flingrätter hjälper effektivt till att bekämpa illamående. Kräkreflexen kan förebyggas genom att dela (och i svåra fall minska) dosen av läkemedlet eller ta antiemetika (till exempel metoklopromid).

Brännande känsla och torrhet i huden i det strålningsexponerade området observeras 2–3 dagar efter behandlingsstart. Dessa obehagliga symtom kan lindras med hjälp av mjukgörande och återfuktande krämer.

Uppkomsten av flera uttalade obehagliga symtom indikerar att PUVA-behandlingen utfördes felaktigt. Patientens tillstånd kan förvärras på grund av en felaktigt vald dos av strålning och fotosensibiliseringsmedel, hög frekvens och varaktighet av procedurer, vilket ofta observeras vid PUVA-behandling som utförs hemma.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Skötsel efter proceduren

Precis som med alla ljusterapiprocedurer krävs särskild vård för huden efter PUVA-behandling. För att förhindra uttorkning och brännande känsla av huden i det område som utsätts för UV-strålar rekommenderas det att man, efter att ha rådfrågat en läkare, använder vårdande krämer med en lugnande, mjukgörande och återfuktande effekt. Antihistaminer kan användas för att lindra klåda.

För det andra måste huden skyddas från naturlig strålning (solljus), eftersom det finns en hög risk för solbränna. För att förhindra detta rekommenderas det att använda solskyddsmedel med bra filter och slutna kläder utomhus i klart väder.

Under dagen efter ingreppet är det nödvändigt att skydda inte bara huden utan även ögonen från solen. Att bära kvalitetssolglasögon hjälper till att undvika grumling av ögonlinsen (katarakt).

Eftersom långvarig behandling med PUVA-terapi på något sätt kan bidra till utvecklingen av hudcancer är det nödvändigt att genomgå förebyggande undersökningar hos en hudläkare för att upptäcka eventuella patologiska förändringar i tid. Årliga konsultationer med en ögonläkare är också obligatoriska.

Om ovanliga symtom uppstår rekommenderas det att man konsulterar en läkare utan att vänta tills behandlingen är avslutad. Konsultation och hjälp av en läkare kan vara nödvändig:

• vid svåra brännskador på huden och smärta,
• om huden runt det drabbade området blir mycket röd och det finns någon konstig flytning på den,
• när tecken på berusning av kroppen uppträder, manifesterade i form av feber, frossa, illamående, huvudvärk etc.
• om biverkningarna är allvarliga eller kvarstår under lång tid.

[ 14 ], [ 15 ]

Recensioner av PUVA-behandling

Många patienter som har genomgått behandling med PUVA-terapi talar bara positivt om ingreppet. Ta till exempel psoriasis, för vilken PUVA-terapi är en av de mest effektiva metoderna för att bekämpa sjukdomen, vilket möjliggör långsiktig remission och förbättrar patienternas livskvalitet.

Metodens effektivitet för de flesta milda och måttliga patologier är cirka 85 %. Även i fall av avancerad sjukdom noterar en femtedel av patienterna en signifikant förbättring av hudens tillstånd.

Med vetskap om hur svårt det är att bekämpa sådana patologier som psoriasis, vitiligo, alopeci etc., och hur lång tid det tar att minska sjukdomens manifestationer, noterar patienter och läkare den snabba och långvariga effekten av fototerapi med psoralener. Efter bara 5-8 procedurer märker patienterna de positiva effekterna av PUVA-terapi, och efter att ha avslutat hela behandlingen kan de glömma sjukdomen under en lång period (2 år eller mer). Detta är oerhört viktigt för en person som lider av en obotlig sjukdom som negativt påverkar patientens välbefinnande, andras attityder och självkänsla.

En annan viktig egenskap hos PUVA-terapimetoden är att den inte är beroendeframkallande, vilket innebär att upprepade kurer förblir lika effektiva som de första. Detta är mycket viktigt för behandling av svåra former av praktiskt taget obotliga patologier.

Det finns också möjlighet att genomföra förebyggande behandling för att förhindra att sjukdomen förvärras.

Det är också värt att notera bekvämligheten med att använda tekniken, som är tillgänglig både i slutenvård och öppenvård med möjlighet att utföra procedurer även hemma.

Ett litet antal kontraindikationer och god tolerans av PUVA-behandling gör det möjligt för många att få kvalitetsbehandling. Priset är dock ganska högt och inte alla har råd med det.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]