Neurofibromatos: orsaker, symtom, diagnos, behandling

Neurofibromatos (Recklinghausens sjukdom) är en ärftlig sjukdom som kännetecknas av missbildningar i ekto- och mesodermala strukturer, främst hud-, nerv- och skelettsystemet, med en ökad risk för att utveckla maligna tumörer.

Neurofibromatos är en relativt vanlig, mycket penetrerande, autosomalt dominant ärftlig sjukdom med varierande uttrycksgrad, som tillhör gruppen phakomatoser. Hög frekvens (nästan hälften av fallen) av nya mutationer har bevisats. Enligt VM Riccardis klassificering (I982) urskiljs sju typer av sjukdomen. Den vanligaste (85 % av alla fall) är typ I (syn.: klassisk neurofibromatos, perifer neurofibromatos, Recklinghausens sjukdom), vars genlokus är 17q 11.2. Genetiskt oberoende av typ II (central neurofibromatos, bilateralt akustiskt neurom) har också bevisats, genlokus är 22qll-13.1.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Orsaker och patogenes av neurofibromatos

Recklinghausens sjukdom är en autosomalt dominant sjukdom, genlokuset är 17q 11.2. Sjukdomen orsakas av en spontan mutation av genen. Avsaknaden av neurofibromatos som ett resultat av en genmutation kan bidra till tumörprocessens uppkomst. De flesta fall är resultatet av nya mutationer, främst av faderligt ursprung.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Patomorfologi för neurofibromatos

Neurofibrom är belägna i dermis och den övre delen av den subkutana vävnaden, saknar kapsel och består av spindelformade och rundade celler. De flesta tumörer har många vävnadsbasofiler. Stroma utgör en betydande del av tumören. Det representeras av löst arrangerade kollagenfibrer, vars buntar är sammanflätade, går i olika riktningar, är blekt färgade med eosin, samt tunnväggiga kärl. Vävnadsbasofiler och makrofager är belägna perivaskulärt. Immunomorfologiska studier har visat att kollagen typ I och III dominerar i stroma. Närvaron av en stor mängd kollagen typ III indikerar tumörens omognad. En positiv reaktion på S-100-proteinet, en markör för neurogena celler, indikerar neoplasmens neurogena ursprung. Ibland noteras mukoid dystrofi i stroma i enskilda områden eller i hela tumören, vilket avslöjas som metakromasi vid färgning med toluidinblått. Histologiska varianter av neurofibrom beskrivs: myxoid. innehållande mycket mucin i stroma; plexiform, bestående av ett flertal oregelbundet formade nervbuntar inbäddade i en matris innehållande varierande mängder spindelceller, vågiga kollagenfibrer, mucin och vävnadsbasofiler; innehållande strukturer som liknar taktila blodkroppar; pigmenterad (eller melanocytisk); liknar utskjutande dermatofibrosarkom.

Elektronmikroskopisk undersökning visade att de runda cellerna liknar neurolemmocyternas struktur, den fina strukturen hos spindelformade celler motsvarar den hos perineurala fibroblaster. Neurolemmocyternas cytoplasma innehåller axoner, ett kontinuerligt basalmembran 50-70 nm brett omger cellerna. Perineurala fibroblaster har en långsträckt form, tunna bipolära utskott, längs cellmembranet finns pinocytotiska vesiklar omgivna av ett diskontinuerligt, ibland flerskiktat basalmembran. Basalmembranet som omger cellerna innehåller kollagen av typerna IV och V och laminin. Båda typerna av celler som utgör tumören kan syntetisera prokollagen. Vissa författare noterar övervikten av vissa cellulära element i neurofibrom. Tumörer som uteslutande består av neurolemmocyter eller endast av perineurala fibroblastceller har beskrivits.

Histologisk undersökning av huden från området med "café au lait"-fläckar avslöjar en stor mängd melanin i de basala och suprabasala spinösa epitelcellerna. Pigmentgranuler finns både i melanocyter och i epitelceller. Jättegranuler (makromelanosomer) med sfärisk eller ellipsoid form, belägna inte bara i basala lagret utan även högre upp, upp till stratum corneum, är karakteristiska för neurofibromatos. Elektronmikroskopisk undersökning av dessa element visade att melanocyter skiljer sig lite i struktur från liknande normala celler. De innehåller tre typer av melanosomer: små melanosomer med normal struktur (de dominerar); större granulära med måttlig elektrontäthet med ett kompakt centrum och makromelanosomer - jättepigmentgranuler. Makromelanosomer är vanligtvis belägna nära kärnan, består av en elektrontät matris, elektrontäta membrantäckta runda kroppar 40-50 nm i diameter med mindre täta granuler inuti och små granuler med medelhög elektrontäthet. Beroende på antalet och fördelningen av dessa komponenter urskiljs tre typer av makromelanosomer, vilka tydligen representerar olika stadier av deras utveckling.

I området med pseudoatrofiska fläckar observerades en minskning av antalet kollagenfibrer i dermis och perivaskulära cellkluster, vilka är neurolemmocytliknande celler som omger ett flertal myeliniserade och omyeliniserade nervfibrer.

Histologisk undersökning av pigmentfläckarna på handflatorna visade begränsad akantos med förlängning av epidermala utväxter, ökat melanininnehåll i epidermis utan ökning av antalet melanocyter. I den underliggande dermis hittades små kluster av spindelformade celler och vågiga kollagenfibrer som liknade miniatyrneurofibrom.

Schwannom (neurolemom) är inkapslade tumörer som består av avlånga spindelformade celler (Schwann-celler) och en fibrillär eosinofil extracellulär matrix.

Områdena med ansamling av parallella rader av celler kallas Antoni A-zoner. Parallella rader av celler separerade från varandra av acellulärt utrymme bildar karakteristiska Verokey-kroppar. Områden med ödematöst mucinöst stroma kallas Antoni B-zoner.

Histogenes av neurofibromatos

Många frågor om histogenes är kontroversiella, orsakerna till sjukdomens kliniska polymorfism är oklara. Begreppet neurokristopati som föreslagits av RP Bolande (1974) låter oss förklara polymorfismen i kliniska manifestationer genom en kränkning av neuralkammens utveckling, migration, tillväxt och differentiering av dess celler. Celler som härrör från neuralkammen är lokaliserade i olika organ och system, och deras dysfunktion i ett organ kan leda till samtidig dysfunktion i andra vävnader.

Immunohistokemiska studier har visat att neurofibromceller har neurogent ursprung. Perineurala fibroblaster kan differentieras från mesodermala element eller från primitivt neuroektodermalt mesenkym. Med hjälp av vävnadskultur har det visats att perineurala fibroblaster prolifererar under inverkan av fibroblaststimulerande faktor, men avsaknaden av dess stimulerande effekt på fibroblastkulturen hos friska individer indikerar att tumörfibroblaster skiljer sig signifikant från normala fibroblaster. H. Nakagawa et al. (1984) menar att makromelanosomer bildas i processen av sönderfall av komplex av vanliga melanosomer, som slås samman med varandra och med lysosomer och bildar autofagosomer. Till stöd för denna synpunkt tillhandahålls data om närvaron av surt fosfatas i makromelanosomer, vilket är karakteristiskt för lysosomer, samt detektion av makromelanosomer i andra celler (epiteliocyter, intraepidermala makrofager).

Histopatologi för neurofibromatos

Neurofibrom kännetecknas av proliferation av spindelformade celler med vågiga kärnor, fibrösa fibrer, tunnväggiga kärl, rester av nervknippen, vävnadsbasofiler och i pigmentfläckar - jättepigmentgranuler (makromelanosomer) och DOPA-positiva melanocyter. I neurofibroms aktiva tillväxtstadium noteras en ökning av mängden sura mukopolysackarider.

Symtom på neurofibromatos

Sjukdomen börjar vanligtvis i barndomen. Den kliniska bilden kännetecknas av uppkomsten av pigmentfläckar och neurofibrom. Det tidigaste tecknet är flera, ovala, små pigmentfläckar med en slät yta av gulbrun färg (färgen på "kaffe med mjölk"). Fläckarna är huvudsakligen belägna på bålen, i armhålorna och i ljumskvecken. Med åldern ökar storleken och antalet fläckar. Det andra karakteristiska symptomet är neurofibrom (kutana och/eller subkutana) i form av smärtfria bråckliknande utbuktningar upp till flera centimeter i diameter. Vid palpering av tumörliknande formationer faller fingret som ner i ett tomrum (symptomet på att "falla ner i ett tomrum" eller fenomenet "klockring"). De har färgen av normal hud, rosa-blåaktig eller brunaktig, mjuk konsistens eller, i sällsynta fall, tät. Neurofibrom är huvudsakligen belägna på bålen, men kan hittas i vilket område som helst. Ibland finns det diffus neurofibromatos med överdriven proliferation av bindväv, hud och subkutan vävnad med bildandet av jättetumörer (jätteneurofibrom). Plexiforma neurofibrom uppträder ofta längs nervstammar (kranialnerver, nerver i nacken och extremiteterna). De omvandlas oftast till neurofibrosarkom (maligna schwannom). I området kring neurofibrom kan det förekomma störningar av olika typer av känslighet. Subjektivt upplevs smärta, parestesi och klåda. För närvarande är det nödvändigt att ta hänsyn till förekomsten av två eller flera av följande symtom för att ställa en diagnos:

• sex eller fler café-au-lait-fläckar större än 5 mm i diameter hos prepubertala barn och större än 15 mm hos postpubertala barn;
• två eller flera neurofibrom av valfri typ eller ett plexiformt neurofibrom;
• små pigmentfläckar som liknar fräknar i armhålorna och ljumskvecken;
• gliom i synnerven;
• två eller flera Lith-noder;
• dysplasi av skallens sphenoidbens vinge eller uttunning av det kortikala lagret av rörformiga ben med eller utan pseudoartros;
• neurofibromatos hos släktingar i första graden.

Flera tumörliknande formationer kan observeras i munhålan, i området kring ryggmärgsrötterna, inuti skallen, vilket manifesteras av motsvarande symtom. Sjukdomen kombineras ofta med patologier i muskuloskeletala systemet, nervsystemet, det endokrina systemet och det kardiovaskulära systemet.

De huvudsakliga hudsymptomen vid neurofibromatos typ I är pigmentfläckar och neurofibrom. Det tidigaste symptomet är stora gulbruna pigmentfläckar ("café au lait"), antingen medfödda eller som uppträder strax efter födseln. Små pigmentfläckar, som liknar fräknar, finns huvudsakligen i armhålorna och ljumskvecken. Neurofibrom (kutana och/eller subkutana), vanligtvis multipla, uppträder vanligtvis under det andra levnadsdecenniet. De har färgen av normal hud, rosa-blåaktiga eller brunaktiga. Ovanför djupt belägna tumörer är ett hernierat utsprång karakteristiskt, vid palpation av vilket fingret faller ner som i ett tomrum. Plexiforma neurofibrom, som är diffusa tumörliknande utväxter längs nervstammar, är vanligtvis medfödda. De kan vara belägna både ytligt - längs kranialnerverna, nerverna i nacken och extremiteterna, och djupt i mediastinum, retroperitonealt utrymme, paraspinalt. Ytliga plexiforma neurofibrom kan ha utseendet av sackulärt hängande, massiva lobulära tumörer, ofta hyperpigmenterade. I deras djup palperas förtjockade, slingrande nervstammar (elephanthiasis neurofibromatosa). Förekomsten av ett djupt plexiformt neurofibrom kan indikeras av stora, håriga pigmenterade fläckar, särskilt de som korsar kroppens mittlinje. Plexiforma neurofibrom är oftast utsatta för malignitet med utvecklingen av neurofibrosarkom. Andra hudmanifestationer som ibland observeras är blåblå och pseudoatrofiska fläckar, melanotiska fläckar på handflator och fotsulor, neurinom. Hos barn åtföljer ofta uppkomsten av juvenila xantogranulom utvecklingen av myelocytisk leukemi.

Patologiska förändringar kan observeras i nästan alla organ och system, oftast i synorganen, nervsystemet, skelettet och det endokrina systemet.

Diagnosen neurofibromatos typ I kräver två eller fler av följande kännetecken (WHO, 1992): sex eller fler café-au-lait-fläckar större än 5 mm i diameter hos prepubertala barn och/eller 15 mm hos postpubertala barn; två eller fler neurofibrom av valfri typ eller ett plexiformt neurofibrom; förekomst av små pigmenterade fläckar som liknar fräknar i axillära och inguinala veck; optiskt gliom; två eller fler Lisch-noduler; sfenoidvingedysplasi eller kortikal förtunning av rörformiga ben med eller utan pseudoartros; förekomst av neurofibromatos typ I hos första gradens släktingar enligt samma kriterier.

Baserat på förhållandet mellan de huvudsakliga hudmanifestationerna identifierade vi fyra kliniska former av neurofibromatos typ I: med närvaro av övervägande neurofibrom; stora pigmentfläckar; generaliserade småfläckiga; blandade.

Utvecklingen av neurofibromatos typ II (central) är förknippad med avsaknaden av genens primärprodukt - schwannom (merlin), vilket förmodligen hämmar tumörtillväxt på cellmembrannivå. Hudmanifestationer kan vara minimala: pigmentfläckar förekommer hos cirka 42 % av patienterna, neurofibrom - hos 19 %. Mer typiska är smärtsamma, täta och rörliga subkutana tumörer - neurinom (schwannom). Bilateralt neurinom (schwannom) i hörselnerven utvecklas i nästan alla fall och orsakar hörselnedsättning, vanligtvis vid 20-30 års ålder. Diagnosen neurofibromatos typ II kan ställas vid ett av följande kriterier: radiologiskt bekräftat bilateralt akustiskt neurinom; bilateralt akustiskt neurinom hos en släkting i första graden och förekomst av något av följande tecken hos probanden:

• ensidigt akustiskt neurom;
• plexiformt neurofibrom eller två andra tumörer: meningiom, gliom, neurofibrom, oavsett deras lokalisering;
• någon intrakraniell eller spinal tumör.

Typ III, eller blandad (central-perifer), neurofibromatos kännetecknas av tumörer i centrala nervsystemet som utvecklas vid 20-30 års ålder och som regel fortskrider snabbt. Förekomsten av neurofibrom i handflatorna anses vara ett diagnostiskt kriterium som gör det möjligt att differentiera sjukdomen från central neurofibromatos typ II, men enligt våra data förekommer neurofibrom i handflatorna och fotsulor hos 24 % av patienterna med neurofibromatos typ 1.

Typ IV (variant) neurofibromatos skiljer sig från central neurofibromatos av typ II genom fler kutana neurofibrom, en större risk att utveckla synnervsgliom, neurolemma och meningiom.

Neurofibromatos typ V – segmentell neurofibromatos, kännetecknas av unilaterala lesioner (neurofibrom och/eller pigmentfläckar) i vilket hudsegment som helst eller delar därav. Den kliniska bilden kan likna hemihypertrofi.

Typ VI neurofibromatos kännetecknas av frånvaro av neurofibrom;
endast pigmentfläckar finns.

Neurofibromatos typ VII är en sen variant av sjukdomen, som kännetecknas av att neurofibrom uppstår efter 20 års ålder.

Den intestinala formen av neurofibromatos kännetecknas av utveckling av tarmtumörer hos vuxna; symtom som är karakteristiska för klassisk typ I observeras sällan.

Pigmenterade fläckar kan vara en del av Leschkes syndrom. Neurofibromatos kan vara associerad med Noonans syndrom, feokromocytom och duodenalkarcinoid.

Behandling av neurofibromatos

Stora neurofibrom kan avlägsnas kirurgiskt.