Neurofibromatos: orsaker, symptom, diagnos, behandling

Neurofibromatos (Recklinghausen sjukdom) - en ärftlig sjukdom som karakteriseras missbildning ekto- och mesodermala strukturer, huvudsakligen huden, nervsystemet och skelettsystem med ökad risk för elakartade tumörer.

Neurofibromatos är en relativt frekvent, högehållande, ärvd autosomal dominant med variabel uttrycksförmåga, en sjukdom som tillhör gruppen av fakomatoser. En hög frekvens (nästan hälften av fallen) av nya mutationer bevisas. Enligt klassificeringen av VM Riccardi (I982) utmärks sju typer av sjukdom. Den vanligaste (85% av alla fall) förekommer i typ I (syn: klassiska neurofibromatosis, perifer neurofibromatosis, Recklinghausen sjukdom.) Genlokus som - 17q 11,2. Beprövad genetisk oberoende och typ II (centrala neurofibromatosis, bilateral akustisk neurom) genlocus - 22qll-13,1.

[1], [2], [3], [4]

Orsaker och patogenes av neurofibromatos

Recklinghausen sjuka är en autosomal dominant sjukdom, gen-locus är 17q 11,2. Sjukdomen orsakas av spontan mutation av genen. Frånvaron av neurofibromatos som ett resultat av genmutation kan bidra till att tumörprocessen inleds. De flesta fallen är resultatet av nya mutationer som för det mesta är av paternal ursprung.

[5], [6], [7]

Patomorfologi av neurofibromatos

Neurofibromor finns i dermis och övre delen av subkutan vävnad, har ingen kapsel, består av spindelformade och rundade celler. De flesta tumörer har många vävnadsbasofiler. Stroma utgör en betydande del av tumören. Det representeras av löst anordnade kollagenfibrer, vars buntar är sammanflätade, går i olika riktningar, är bleka med eosin och även med tunnväggiga kärl. Perivaskulärt placerade vävnadsbasofiler och makrofager. Immunomorfologiska studier har visat att stroma domineras av kollagen typerna I och III. Närvaron av en stor mängd typ III-kollagen vittnar om tumörens omoghet. En positiv reaktion på proteinet S-100, en markör för neurogena celler, indikerar tumörets neurogena ursprung. Ibland är mukoiddystrofi av strom noterad på vissa områden eller i hela tumören, avslöjade i form av metakromasi när de färgas med toluidinblå. Histologiska varianter av neurofibroma beskrivs: myxoid. Innehållande mycket mucin i stroma; plexiform, bestående av många neurala buntar med oregelbunden konfiguration. Innesluten i en matris innehållande olika mängder spindelformade celler, korrugerade vågiga fibrer, muciner och vävnadsbasofiler; en struktur som liknar taktila kroppar; pigmenterad (eller melanocytisk); påminna bultande dermatofibrosarcoma.

Med elektronmikroskopisk undersökning visade sig att rundade celler liknar strukturen till neurolematocyter, den fina strukturen hos spindelformade celler motsvarar den hos perineurala fibroblaster. I cytoplasma av neurolemocyter finns axoner närvarande, ett kontinuerligt basalmembran 50-70 nm i bredd omger cellerna. Perineurala fibroblaster har en långsträckt form, tunna bipolära processer, under cellmembranet finns pinocytotiska vesiklar omgivna av en diskontinuerlig, ibland flerskiktad basalmembran. Det basala membranet som omger cellerna innehåller kollagen IV och V typer och laminin. Båda typerna av celler som utgör tumören kan syntetisera prokollagen. Vissa författare noterar i neurofibroma dominans av vissa cellelement. Tumörer som exklusivt består av neurolematocyter eller endast från celler av den perineurala fibroblast-typen beskrivs.

Histologisk undersökning av hudområde fläckar av färg "kaffe med mjölk" i basala epitelceller och nadbazalnyh taggig avslöjar en stor mängd av melanin. Pigmentkorn placerade i melanotsigah och i epitelceller, är karakteristiska för neurofibromatos jätte pellets (makromelanosomy) med sfärisk eller ellipsoid form, som ligger inte bara i basalskiktet, men ovan, tills stratum comeum. En elektronmikroskopisk studie av dessa element visade att melanocyter skiljer sig lite i struktur jämfört med normala celler. Det finns tre typer av melanosomer i dem: små melanosomer av den vanliga strukturen (dom dominerar); större granulär måttlig elektrontäthet av en packad centrum och makromelanosomy - giant pigmentgranulat. Makromelanosomy vanligtvis belägen nära kärnan bestå av elektrontäta matris, elektrontäta membran täckt runda celler med diametrar av 40-50 nm, mindre täta granuler och fina granuler inom den genomsnittliga elektrondensiteten. I enlighet med antalet och fördelningen av dessa komponenter finns tre typer macromelanosomes som uppenbarligen ersätta en annan utvecklingsstadium.

I psevdoatroficheskih fläckarna detekteras minskning av antalet av kollagenfibrer i dermis och perivaskulära cellklumpar som representerar celltyper neyrolemmotsitov omgivande många myeliniserade och omyeliniserade nervfibrer.

Histologiskt pigmentfläckar på handflatorna som identifierats med acanthosis begränsad förlängnings epidermala utväxter öka innehållet melanin i överhuden utan att öka antalet melanocyter. I den underliggande dermis liknar små ackumulationer av spindelformade celler och korrugerade kollagenfibrer miniatyr neurofibromer.

Schwannomer (neirolemmom) är inkapslade tumörer bestående av långsträckta spindelformade celler (Schwann-celler) och fibrillär eosinofil intercellulär matris.

Plottar av ackumulering av parallella rader av celler kallas Anthony A. De parallella raderna av celler, separerade från varandra av ett cellfritt utrymme, bildar Verokeys karaktäristiska kroppar. Områdena av det edematösa mucinous stroma kallas zonen av Anthony V.

Histogenes av neurofibromatos

Många problem med histogenes är kontroversiella, orsakerna till den kliniska polymorfismen hos sjukdomen är oklara. Neyrokristopatii koncept föreslås RP Bolande (I974) kan förklara polymorfism av kliniska manifestationer av brott mot neural crest utveckling, migration, tillväxt och differentiering av sina celler. Celler som härstammar från neuralkammen är lokaliserade i olika organ och system, och störningar i deras funktion i ett organ kan leda till samtidig störning i andra vävnader.

Immunohistokemiska studier har visat att neurofibromaceller har ett neurogent ursprung. Perineurala fibroblaster kan skilja sig från mesodermala element eller från ett primitivt neuroektodermalt mesenchym. Med hjälp av vävnadsodling visade det sig att spridningen av Perineural fibroblaster påverkas fibroblaststimuliruyuschego faktor, men frånvaron av dess stimulerande effekt på fibroblaster kultur av friska individer visar att fibroblaster tumörer skiljer sig väsentligt från normala fibroblaster. N. Nakagawa et al. (1984) antyder att makromelanosomy bildas under sönderfalls konventionella melanosombildning komplex, sammanslagning med varandra och med lysosomer bildande autophagosomes. Till stöd för denna uppfattning visar närvaron av surt fosfatas makromelanosomah karakteristisk för lysosomer och detektions macromelanosomes i andra celler (epitelceller, makrofager intraepidermal).

Histopatologi av neurofibromatos

I neurofibrom bestämdes proliferation av spindelceller med kärnor vågform, fibrös fiber, tunnväggiga kärl, buntar nervrester, vävnads basofiler, i pigmentfläckar - giant pigment granuler (makromelanosomy) och DOPA-positiva melanocyter. I de aktiva scen neurofibrom tillväxt markant ökning av antalet sura mukopolysackarider.

Symtom på neurofibromatos

Sjukdomen börjar främst i barndomen. Den kliniska bilden präglas av utseendet av pigmentfläckar och neurofibroma. Det tidigaste tecknet är flera, ovala, småpigmenterade fläckar med en jämn yta av gulaktig brun färg (färgen på "kaffe med mjölk"). Spots ligger huvudsakligen på bagageutrymmet, i armhålorna och i ingreppsveckorna. Med ålder ökar storleken och antalet fläckar. Det andra karakteristiska symptomet är neurofibroma (kutan och / eller subkutan) i form av smärtsamma herniala utskjutningar upp till några centimeter i diameter. När palpation av tumörformationer faller, faller fingret som ett tomrum (ett symptom på "faller i tomrummet" eller fenomenet "knappen från klockan"). De har färgen på normal hud, rosa-blåaktig eller brunaktig, mjuk konsistens eller, sällan, tät. Neurofibromor ligger huvudsakligen på kroppen men kan hittas i alla områden. Ibland diffunderar neurofibromatos med överdriven överväxt av bindväv i huden och subkutan vävnad med bildandet av jätte tumörer (jätte neurofibromer). Plexiform neurofibroma förekommer ofta längs nervkroppen (kranialnervar, nerver i nacken och extremiteter). De omvandlas oftast till neurofibrosarcomer (maligna schwannom). I neurofibrezonen kan det finnas störningar av olika typer av känslighet. Subjektivt, smärta, parestesi, klåda känns. För närvarande bör förekomsten av två eller flera av följande symtom beaktas för formulering av en lyagnos:

• sex eller fler färgfärger "kaffe med mjölk" mer än 5 mm i diameter före pubertalet och mer än 15 mm efter pubertetsåldern;
• två eller flera neurofibromor av vilken typ som helst eller en plexiform neurofibroma;
• små pigmenteringsfläckar som påminner om fräknar, i axillära och inguinalveckar;
• gliom hos den optiska nerven
• två eller flera kullar;
• dysplasi av vingen av benet i benet i benet eller i gallret av det kortikala skiktet av rörformiga ben med eller utan pseudoartros
• neurofibromatos hos släktingar i den första graden av släktskap.

Flera tumörliknande formationer kan noteras i munhålan, i ryggradens område, inuti skallen, vilket manifesteras av motsvarande symptomatologi. Sjukdomen kombineras ofta med patologier i muskuloskeletala systemet, nervösa, endokrina och kardiovaskulära system.

Huvudhudsymtom på typ I-neurofibromatos är pigmenterade fläckar och neurofibromer. Det tidigaste symptomet är medfödd eller förekommer strax efter födseln stora pigmentfläckar av gulaktig brun färg ("kaffe med mjölk"). Små pigmenterade fläckar, som påminner om fräknar, ligger främst i armhålorna och inguinsvikningarna. Neurofibroma (hud och / eller subkutan), vanligen multipel, förekommer vanligtvis under det andra decenniet av livet. De har färgen på normal hud, rosa-blåaktig eller brunaktig. Ovan djupt placerad tumör kännetecknas av närvaron av en hernial utskjutning, vid palpation, som fingret faller in i en tomrum. Plexiform neurofibromer, som är diffus tumörliknande proliferation längs nervstammarna, är vanligtvis medfödda. De kan placeras så ytligt - längs kranialnerven, nerverna i nacken och extremiteterna, och djupt i mediastinum, retroperitonealt utrymme, paraspinalt. Överflödiga plexiforma neurofibromer kan utse sig av saccularly hängande, massiva lobulära tumörer, ofta hyperpigmenterade. I djupet av deras palperade förtjockade sinuösa nervstammar (elefanthiasis neurofibromatosa). För närvaron av djup plexiform kan neurofibroma indikera stora hårdäckade pigmentfläckar, speciellt skär kroppens mittlinje. Plexiform neurofibroma är oftast maligna med utvecklingen av neurofibrosarcoma. Av andra hudförändringar, ibland observeras ibland blåa och blåaktiga och pseudoatrofa fläckar, melanotiska fläckar på handflatorna och sålarna, neurinom. Hos barn följer juvenile xanthogranulers utseende ofta utvecklingen av myelocytisk leukemi.

Patologiska förändringar kan observeras i nästan alla organ och system, oftast i synens organ, nervösa, ben- och endokrina system.

Sex eller flera färgfläckar "latte" diameter större än 5 mm i prepubertala och / eller 15 mm i den post-pubertal ålder ;: två eller flera av följande särdrag (WHO, 1992) för inställning av diagnos av neurofibromatos av typ I behöver två eller flera neurofibromor av vilken typ som helst eller en plexiform neurofibroma; närvaron av små åldersfläckar som liknar fräknar i axillära och inguinala veck; gliom hos den optiska nerven två eller flera Lisha noder; sphenoid vinge dysplasi eller förtunning av skallen kortikala långa ben, med eller utan pseudartros; Förekomst av samma kriterier typ I neurofibromatos hos släktingar i den första graden av släktskap.

Baserat på korrelationen mellan huvudhudets manifestationer isolerade vi 4 kliniska former av typ I-neurofibromatos: med närvaro av övervägande neurofibroma; stora pigmenterade fläckar; generaliserad finkopplad blandad.

Utvecklingen av typ II-neurofibromatos (central) är associerad med frånvaron av den primära produkten av schannom (merlin) -genen som förmodligen hämmar tumörtillväxt vid cellemembranernas nivå. Hudförändringar kan vara minimala: pigmentfläckar förekommer hos cirka 42% av patienterna, neurofibroma - i 19%. Mer smärtsamma, täta och mobila subkutana tumörer - neurinom (schwannom) är mer karakteristiska. Dubbelsidig neurinom (shvannom) i hörselnerven utvecklas i nästan alla fall och orsakar hörselnedsättning, vanligtvis i åldern 20-30 år. Diagnos av typ II-neurofibromatos kan göras om ett av följande kriterier är närvarande: ett röntgenbekräftat bilateralt neurinom hos hörselnerven; hörselnervans bilaterala neurinom från en släkting i den första graden av släktskap och närvaron av en proband av någon av tecknen:

• unilateralt neurinom av hörselnerven;
• plexiforma neurofibromer eller två andra tumörer: meningiom, gliom, neurofibroma oavsett plats
• vilken intrakraniell eller cerebrospinal tumör som helst.

III, eller ett blandat (central-perifer), är neurofibromatos typ kännetecknas av tumörer i det centrala nervsystemet, som utvecklas i de 20-30 år och är vanligtvis snabbt progressiv. Tillgänglighet neurofibrom i handflatorna betraktas som ett diagnostiskt kriterium för att skilja sjukdomen från centrala typ II, men så vitt vi vet, neurofibrom på handflator och fotsulor finns i 24% av patienterna med neurofibromatos typ 1.

IV-typ (variant) av neurofibromatos skiljer sig från den centrala delen av fler talrika dermala neurofibromer, en större risk för att utveckla gliom hos den optiska nerven, en neurolemm och meningiom.

V-typ av neurofibromatos - segmental neurofibromatos, kännetecknad av ensidig lesion (neurofibroma och / eller pigmentfläckar) av något kutant segment eller del därav. Den kliniska bilden kan likna hemihypertrofi.

VI-typ av neurofibromatos kännetecknas av frånvaron av en neurofibre,
endast pigmentfläckar detekteras.

VII typ av neurofibromatos - en variant med sjukdoms sena början, kännetecknad av utseendet av en neurofibre efter 20 års ålder. 

Tarmformen av neurofibromatos manifesteras av utvecklingen av tarmtumörer hos vuxna, symptomen som karakteriseras av den klassiska typen I observeras sällan.

Pigmenterade fläckar kan vara en integrerad del av Leschke syndromet. Neurofibromatos kan kombineras med Noonans syndrom, feokromocytom och duodenal karcinoid.

Behandling av neurofibromatos

Stora neurofibroma kan avlägsnas kirurgiskt.