Chernogubov-Ehlers-Danlos syndrom (hyperelastisk hud): orsaker, symtom, diagnos, behandling

Chernogubov-Ehlers-Danlos syndrom (syn. hyperelastisk hud) är en heterogen grupp av ärftliga bindvävssjukdomar som kännetecknas av ett antal vanliga kliniska tecken och liknande morfologiska förändringar. De viktigaste kliniska manifestationerna är överdriven hudplasticitet, ökad ledrörlighet, frekventa subluxationer, ökad hudsårbarhet, kärlskörhet med utveckling av blödningar, hematom vid minsta trauma.

Detta syndrom omfattar 10 typer av sjukdomen, som skiljer sig åt i arv, genetisk defekt och klinisk bild: I - klassisk svår; II - mild; III - benign hypermobil; IV - ekkymotisk (genlokus 2q31); V - X-länkad recessiv; VI okulär (genlokus 1p36.3-p36.2); VII - kongenital multipel artrokalas - genlokus 7q22.10; VIII - med parodontos; IX - exkluderad från klassificeringen av Chernogubov-Ehlers-Danlos syndrom, betecknad som X-länkad variant av slapp hud; X - dysfibronektinemisk; XI - familjär ledinstabilitet. I vissa former av sjukdomen misstänks eller identifieras en primär biokemisk defekt: vid typ I - minskad fibroblastaktivitet, ökad syntes av proteoglykaner av dem, möjlig avsaknad av enzymer som kontrollerar normal kollagensyntes; vid typ IV - otillräcklig produktion av typ III-kollagen; vid typ VI - lysylhydroxylasbrist; vid typ VII - patologisk förändring i omvandlingen av typ I prokollagen till kollagen; vid typ IX - lysylhydroxylasbrist på grund av nedsatt kopparmetabolism; vid typ X - patologisk funktion av plasmafibronektin. Möjlig störning av hyaluronsyra/proteoglykan-förhållandet med en signifikant ökning av hyaluronsyrahalten. Ökad blödning förklaras av förändringar i kollagenet i kärlsystemet och nedsatt funktionellt tillstånd hos trombocyter.

Patomorfologi. Den histologiska bilden av alla typer av Chernogubov-Ehlers-Danlos syndrom är likartad. Det huvudsakliga histologiska tecknet är förtunning av dermis. Samtidigt ser kollagenfibrerna normala ut och förlorar inte sina tinktoriska egenskaper. Antalet elastiska fibrer är relativt ökat. Antalet kärl ökar ibland och deras lumen vidgas, med fibroblast- och histiocytkluster runt dem.

Typ I-syndrom – klassiskt svårt – är det vanligaste och står för upp till 43 % av alla fall. Alla ovan nämnda tecken på sjukdomen är väluttryckta, men särskilt hudens hyperelasticitet. Hudens töjbarhet ökar med 100–150 % jämfört med normen. Arvstypen är autosomalt dominant, även om fall av recessiv nedärvning också har beskrivits. Ökad ledrörlighet är generaliserad, muskuloskeletala deformiteter utvecklas ofta, ärrbildning är karakteristisk vid skadestället, särskilt märkbar på pannan, armbågarna, knäna och vristerna. Allvarlig hudsårbarhet med tendens till blödning och dålig sårläkning noteras. Subkutana tumörliknande element förekommer, främst i smalbensområdet, molluskerliknande pseudotumörer och åderbråck. Hos gravida kvinnor med denna sjukdom är för tidig födsel vanligt till följd av membranruptur.

Patomorfologi. Uttunningen av dermis är uttalad (ungefär med hälften). Storleken på kollagenfiberbuntarna är ojämn, deras orientering är störd på grund av fibrernas lösa placering i buntarna, deras brytning i transmitterat ljus är minskad. Svepelektronmikroskopi avslöjade en störning i deras orientering, filtliknande sammanflätning, förlust av kompakthet i strukturen och förtjockning. Transmissionsmikroskopi avslöjade en ökning av kollagenfibrernas genomsnittliga diameter, ojämnheter i fibrillernas storlek och form i tvärsnitt, närvaron av individuella jättefibriller, ibland uppdelade i individuella mikrofibriller. Fibrerna är ofta vridna längs axeln, men normal periodicitet bibehålls. Dystrofiska förändringar i fibroblaster noteras i form av en minskning av deras storlek, antalet cytoplasmatiska utväxter, dålig utveckling av endoplasmatiskt retikulum och vakuolisering av cytoplasman. Sådana förändringar i kollagenfibrer orsakar överdriven töjbarhet i huden. Man tror att störningen av fibrillernas struktur sker i stadiet av deras aggregering och bildning av tvärbindningar, vilket kan bero på både en störning av den enzymatiska regleringen av fibrinsyntes och förändringar i sammansättningen av komponenterna i dermis huvudsubstans som modulerar syntesen.

Typ II-syndrom - den så kallade milda typen, kännetecknas av samma tecken som den svåra typen, men betydligt mindre uttalad. Hudens töjbarhet ökar med endast 30 % jämfört med normen. Ökad rörlighet kan endast noteras i lederna i händer och fötter, ärrbildning och blödningstendens är svagt uttryckta.

Patomorfologi. Dermis tjocklek är nära normal. Svepelektronmikroskopi visade en minskning av kollagenfibrernas tjocklek, och transmissionsmikroskopi visade närvaron av ett betydande antal kollagenfibrer med brutna ändar, även om deras struktur verkar normal, detekteras enskilda fibriller med stor diameter.

Typ III-syndrom - benign hypermobilitet, även ärvd autosomalt dominant. Det huvudsakliga kliniska kännetecknet är ökad ledmobilitet, som är generaliserad ("ormman"), vilket gör att ortopediska komplikationer och skelettdeformiteter är vanliga. Hudens hyperelasticitet uttrycks svagt, ärrbildning, liksom ökad kärlskörhet, uttrycks minimalt.

Patomorfologi. Den histologiska bilden av huden är nära normal, elektronmikroskopi avslöjade förändringar som liknar dem vid typ I och II av syndromet, men uttryckta i mindre grad - jättekollagenfibrer saknas och fibrillförändringar hittas sällan.

De presenterade uppgifterna indikerar likheten mellan de kliniska och morfologiska parametrarna för de tre första typerna av Chernogubov-Ehlers-Danlos syndrom, vilket gör att vi kan instämma i åsikten om deras gemensamma natur.

Typ IV-syndrom är ekkymotiskt, det sällsynta och allvarligaste. Det har fastställts att denna typ är genetiskt heterogen, både dominant och recessivt ärftliga varianter har beskrivits. Hudmanifestationer är likartade i alla varianter. Hudens hyperelasticitet kan vara minimal. Patientens utseende är karakteristiskt: fina ansiktsdrag, stora ögon, tunn näsa, tidig bildning av rynkor i ansiktet och på lemmarna (akrogeri). Huden är tunn och blek med genomskinliga subkutana kärl, mjuk och sammetslen vid beröring, märkbart atrofisk på händerna. Tunna, pigmenterade ärr är synliga i området för benutskott, vilket skiljer denna typ av syndrom från andra. Överdriven ledrörlighet är begränsad till fingrarna. Det huvudsakliga kliniska tecknet på denna typ är en tendens till blödning. Patienter utvecklar lätt ekkymos, ofta omfattande vid minsta skada, och hematom bildas spontant, särskilt på lemmarna och i de inre organen. I vissa fall observeras bristningar i stora kärl, inklusive aorta. Ibland upptäcks bråck i matsmältningskanalen, ändtarmprolaps och spontana bristningar i ihåliga organ hos patienter.

Ett komplicerat förlopp är mer typiskt för den recessiva varianten av syndromet, den dominanta är mindre allvarlig. På grund av risken för komplikationer som bristningar i aorta och ihåliga organ, vilka vanligtvis uppstår under det tredje decenniet av livet och leder till döden, är snabb genetisk konsultation och prenatal diagnostik av denna sjukdom nödvändig.

Patomorfologi. Hudens tjocklek vid typ IV av detta syndrom är reducerad med 2/3. Elektronmikroskopisk undersökning visade att buntarna av kollagenfibrer är mindre än normalt och fragmenterade. Kollagenfibrillernas tjocklek är ojämn, ofta mindre än normalt, med ett stort antal fibriller med en diameter på 60 nm. I dermis huvudsubstans finns kluster av finkorniga och fibrösa substanser, proteoglykaner. Det kraftigt expanderade endoplasmatiska retikulum hos fibroblaster innehåller finkorniga substanser. Vid studier med elektroforetiska och peptidanalysmetoder med kollagenklyvning med bromcyanid fann man att huden hos patienter med typ III-kollagen innehåller betydligt mindre mängder jämfört med normen. Hud- och ledskador är huvudsakligen förknippade med en minskning av innehållet av typ I-kollagen, vilket normalt är dominerande i dem. Det speciella med typ IV Chernogubov-Ehlers-Danlos syndrom är förknippat med en defekt i typ III-kollagen, vars innehåll, i förhållande till typ I-kollagen, i matsmältningskanalens kärl och organ är signifikant högre än i huden.

Typ V-syndrom - X-länkat recessivt syndrom, kännetecknat av mer uttalad hyperelasticitet i huden jämfört med andra typer, medan hypermobiliteten i lederna är liten. Tendensen att bilda ekkymos och hudskörhet är måttligt uttryckt.

Patomorfologi. Elektronmikroskopisk undersökning av huden visade likheter i förändringarna med de vid typ I-syndrom. Biokemiskt detekterades i ett fall en defekt i lysinoxidas - ett enzym involverat i aggregeringen av kollagenmikrofibriller och bildandet av tvärbindningar som förenar mikrofibriller och kollagenfibriller utanför cellen. I andra fall detekterades inte denna defekt.

Typ VI-syndrom är okulärt och ärvs autosomalt recessivt. Denna typ kännetecknas av hyperelasticitet i huden, blödningstendens, ledrörlighet och kortväxthet hos patienterna. Skelettdeformiteter såsom klumpfot, svår kyfoskolos och muskelsvaghet förekommer vanligtvis. En defekt i ögonens bindvävsstruktur leder till myopi, keratokonus, mikrohornhinna, glaukom, näthinneavlossning, skörhet i senhinna och hornhinna med risk för bristning. Otillräcklig produktion av hydroxilysin har upptäckts, och en defekt eller mutation av lysinhydroxylas, ett enzym som hydroxylerar lysin i den intracellulära fasen av kollagenbiosyntesen under bildandet av en trippelhelix från polypeptid-pro-a-kedjor, antas. En samtidig minskning av förhållandet mellan kollagen av typ III och I har beskrivits, vilket tyder på heterogenitet hos typ VI-syndrom.

Typ VII-syndrom - medfödd multipel artrokalas, ärvd autosomalt recessivt och autosomalt dominant. Den huvudsakliga kliniska manifestationen är hypermobilitet i lederna med frekventa, vanemässiga dislokationer, vilket för det närmare typ III-syndrom. Ackumulering av prokollagen uttrycks i dermis. En defekt av prokollagenpeptidas upptäcktes - ett enzym som klyver de terminala peptiderna av protofibriller som utsöndras av fibroblaster under bildandet av mikrofibriller.

Typ VIII-syndrom - med svår parodontos, ärvs autosomalt dominant, även om det också finns en indikation på en autosomalt recessiv typ av nedärvning. Huden är skör, måttlig hypermobilitet i lederna, mild hyperextensibilitet och ökad blödning i huden, hudförändringar av lipoid nekrobiostyp, svår parodontos med tidig tandlossning noteras.

Typ X-syndrom ärvs autosomalt recessivt. Kliniskt sett förekommer måttlig hyperelasticitet och ökad rörlighet i lederna, samt remsliknande atrofi av huden (bristningar). En störning av trombocytaggregationen har upptäckts, associerad med en kvantitativ eller kvalitativ defekt i fibronektin, eventuellt dess α-granuler som finns i trombocyter.

Typ XI-syndrom ärvs autosomalt dominant och kännetecknas kliniskt av återkommande ledluxationer, främst axelluxationer, patellaluxationer är vanliga och medfödd höftluxation observeras mer sällan. Hudsymtom är svagt uttryckta. Den biokemiska defekten består av en störning av plasmafibronektins funktion.

Histogenes. De kliniska manifestationerna av Chernogubov-Ehlers-Danlos syndrom är baserade på en störning i kollagenfibrillstrukturen. Fibrernas förmåga att sträckas är förknippad med bildandet av kovalenta tvärbindningar mellan mikrofibriller och beror också på fiberbuntarnas storlek och integritet. Morfologiska störningar manifesteras genom delning av individuella fibriller, ojämnheter i deras diameter och förändringar i fibrillernas densitet i fibrerna. En defekt i bildandet av tvärbindningar förekommer tydligen i alla typer av syndromet. Deras bildning är det sista steget i kollagenbiosyntesen, och en defekt i någon länk i biosyntesen kan leda till bildandet av defekta fibrer. Vissa defekter är redan kända vid det här laget - lysinoxidasbrist i typ V, lysinhydroxylas - i VI, prokollagenpeptidas - i VII. Metaboliska störningar är inte alltid förknippade med defekter i kollagenbiosyntesenzymer; de kan orsakas av faktorer i mikromiljön, vars viss sammansättning säkerställer normal biosyntes.

Syndromets manifestationer är mycket varierande, och det är inte alltid möjligt att fastställa syndromets typ kliniskt. Klinisk variation är uppenbarligen förknippad med kollagenheterogenitet. Således upptäcktes otillräcklig produktion av typ III-kollagen vid typ IV-syndrom, och vid typ IV upptäcktes morfologiska förändringar i typ I-kollagen. Biokemisk och morfologisk bestämning av andra typer av kollagen (för närvarande urskiljs 7 olika typer) vid Cherno-Gubov-Ehlers-Danlos syndrom utfördes inte.