Epidermolysis bullosa: orsaker, symtom, diagnos, behandling

Medfödd epidermolysis bullosa (syn. ärftlig pemfigus) är en heterogen grupp av genetiskt betingade sjukdomar, bland vilka det finns både dominant och recessivt ärvda former. Således ärvs enkel epidermolysis bullosa autosomalt dominant, mutationer i generna som kodar för uttrycket av keratin 5 (12q) och 14 (17q) har identifierats, en autosomalt recessiv typ av överföring är möjlig; den dystrofa varianten av Cockayne-Touraine är autosomalt dominant, en mutation i typ VII-kollagengenen, kromosom 3p21; recessiv dystrofisk epidermolysis bullosa ärvs autosomalt recessivt, en mutation i typ VII-kollagengenen, kromosom 3p; borderline epidermolysis bullosa ärvs autosomalt recessivt, en mutation i en av de tre generna som kodar för komponenterna i laminin-5-proteinet antas; Medfödd epidermolysis bullosa inversa ärvs augosomalt recessivt.

Gemensamt för alla former av sjukdomen är den tidiga debuten av kliniska manifestationer (från födseln eller de första dagarna i livet) i form av blåsor vid platsen för den minsta mekaniska skadan (tryck och friktion) på huden. Baserat på ett sådant kliniskt tecken som närvaron eller frånvaron av ärr vid platserna för blåsornas upplösning, delas kongenital bullös epidermolys in i två grupper: enkel och dystrofisk, eller, enligt R. Pearsons förslag (1962), i ärrbildning och icke-ärrbildning i bullös epidermolys.

Patomorfologin för olika sjukdomsgrupper är likartad. Det finns subepidermala blåsor, en lätt inflammatorisk reaktion i dermis. Subepidermal lokalisering av blåsor kan endast detekteras i färska (flera timmar gamla) element eller i hudbiopsier erhållna efter friktion. I äldre element är blåsorna lokaliserade intraepidermalt på grund av epidermal regenerering, så histologisk diagnos är svår. Undersökning av biopsier under ljusmikroskop med normal färgning ger endast en ungefärlig diagnos, en indikation på att denna sjukdom är bullös epidermolys. Användningen av histokemiska metoder för färgning av epidermis basalmembran gör det möjligt att mer exakt bestämma blåsans lokalisering - ovanför eller under basalmembranet. Kliniskt motsvarar denna uppdelning enkel bullös epidermolys med en suprabasal lokalisering av blåsan och dystrofisk - med dess subbasala lokalisering. Diagnostiska fel är dock inte ovanliga även vid användning av histokemiska metoder. Således, i 8 fall av enkel bullös epidermolys som beskrivs av LH Buchbinder et al. (1986), motsvarade den histologiska bilden dystrofisk bullös epidermolys.

Endast införandet av elektronmikroskopisk undersökning i praktiken gjorde det möjligt att klargöra mekanismen och lokaliseringen av blåsbildning, samt att studera de morfologiska störningarna i olika former av sjukdomen mer detaljerat. Enligt data från elektronmikroskopi är denna sjukdom indelad i tre grupper: epidermolytisk, om blåsorna bildas i nivå med basala epitelceller; borderline, om blåsorna är i nivå med lamina lucidum i basalmembranet, och dermolytisk, om blåsorna bildas mellan lamina densa i basalmembranet och dermis. Med hänsyn till den kliniska bilden och arvstypen urskiljs flera fler former i varje grupp, vilket avsevärt utvidgar klassificeringen. Immunofluorescensmetoder som används för diagnos av kongenital bullös epidermolys baseras på selektiv lokalisering av de strukturella komponenterna i basalmembranet - bullös pemfigoidantigen (BPA) och laminin i lamina lucidum, typ IV-kollagen och KF-1-antigener i lamina densa, AF-1 och AF-2 i förankringsfibrillerna, LDA-1-antigen i lamina densa i basalmembranet och området under det. Således, vid direkt immunofluorescensreaktion i fall av enkel bullös epidermolys, när klyvning sker ovanför basalmembranet, är alla antigener belägna vid blåsans bas, i gränsformer sker klyvning i zonen av lamina lucidum i basalmembranet, därför är BPA lokaliserad i blisterlocket, laminin - vid dess bas eller lock, typ IV-kollagen och LDA-1 - vid blåsans bas, och i den dystrofa formen av bullös epidermolys är alla antigener i blisterlocket. Av de biokemiska metoderna för att diagnostisera bullös epidermolys används för närvarande endast kollagenasbestämning, eftersom det har fastställts att dess mängd ökar i huden vid borderline och recessiva dystrofa former och är oförändrad vid enkel och dominant dystrofisk bullös epidermolys.

Den epidermolytiska (intraepidermala) gruppen av bullös epidermolys inkluderar den vanligaste formen - enkel bullös epidermolys Köbner, ärvd autosomalt dominant. Blåsor på huden uppträder från födseln eller under de första dagarna i livet på de mest traumatiserade områdena (händer, fötter, knän, armbågar) och sprider sig sedan till andra områden. De är enkelkammarformade och har olika storlekar. Efter att blåsorna öppnats sker läkningen snabbt och utan ärr. Blåsor uppträder ofta vid förhöjda yttre temperaturer, så exacerbation sker på vår och sommar, ofta åtföljd av hyperhidros. Slemhinnor är ofta involverade i processen. Förbättring observeras ibland under puberteten. En kombination med palmar-plantar keratodermi och dess utveckling efter att blåsorna har försvunnit har beskrivits.

Elektronmikroskopisk undersökning avslöjar cytolys av basala epitelceller. Deras tonofilament bildar i vissa fall kluster i form av klumpar, oftare runt kärnan eller nära hemidesmosomer, vilket leder till att cellcytoskelettet misslyckas och cytolys sker vid minsta skada. Taket på den resulterande bubblan representeras av förstörda basala epitelceller, och basen representeras av resterna av deras cytoplasma. Samtidigt förblir hemidesmosomer, basalmembranet, förankringsfibrillerna och kollagenfibrerna under det intakta. Tonofilamentdefekten liknar den vid bullös kongenital iktyosiform erytrodermi, men skiljer sig åt i lokaliseringen av de förändrade epitelcellerna. Histogenesen för denna form av bullös epidermolys har inte studerats tillräckligt.

Den mildaste formen av enkel bullös epidermolys är Weber-Cockaynes syndrom, som ärvs autosomalt dominant. Vid denna form uppträder blåsor från födseln eller i tidig ålder, men är lokaliserade på händer och fötter och uppträder huvudsakligen under den varma årstiden, ofta i kombination med olika ektodermala dysplasier: partiell avsaknad av tänder, diffus alopeci, anomalier i nagelplattorna.

Genom att undersöka hudens ultrastruktur i lesionerna fann E. Haneke och I. Anton-Lamprecht (1982) att cytolys av basala epitelceller sker utan förändringar i tonofilamenten. Fjälliga epitelceller är stora, innehåller buntar av tonofilament istället för keratin, och deras uppkomst är möjligen förknippad med skador på basala epitelceller, som inte dör utan utvecklas vidare. Vid upprepade skador genomgår sådana celler cytolys.

Det antas att orsaken till cytolys är genetiskt betingad, temperaturberoende labilitet hos cytosolens geltillstånd, såväl som cytolytiska enzymer, även om lysosomer i epitelceller har en normal struktur.

Herpetiform enkel bullös epidermolys Dowling-Meara, ärvd autosomalt dominant, kännetecknas av ett svårt förlopp, uppträder från födseln eller från de första dagarna i livet. Kliniskt kännetecknas den av utvecklingen av grupperade generaliserade blåsor av herpetiform typ med en uttalad inflammatorisk reaktion. Läkning av foci sker från centrum till periferin, pigmentering och milier kvarstår. Ofta förekommer lesioner på naglarna, slemhinnorna i munnen och matstrupen, tandavvikelser, palmar-plantar keratoser. Hos vissa patienter leder upprepad blåsbildning till flexionskontrakturer.

Histologisk undersökning av huden vid Dowling-Mearas enkla bullösa epidermolys herpetiformis avslöjar ett stort antal eosinofila granulocyter i dermalinfiltratet och blåsans kavitet, vilket gör att denna sjukdom liknar herpetiform dermatit. Immunomorfologiska och elektronmikroskopiska studier är av avgörande betydelse vid diagnostiken. De elektronmikroskopiska data för denna form av bullös epidermolys skiljer sig lite från de som redan beskrivits för enkel bullös epidermolys Koebner.

Fall av recessiv nedärvning av enkel epidermolysis bullosa har beskrivits. MAM Salih et al. (1985) kallar recessiv enkel epidermolysis bullosa dödlig på grund av dess svåra förlopp, ofta med dödlig utgång. Den kliniska bilden hos de patienter som beskrivs av dem skiljer sig lite från den vid enkel epidermolysis bullosa av Koebner. Sjukdomen kompliceras av anemi; dödlig utgång uppstår troligen på grund av kvävning av den separerade slemhinnan från de drabbade områdena i svalget och matstrupen samt sepsis. I fallet som beskrivs av KM Niemi et al. (1988) uppstod atrofiska ärr vid utslagen, anodonti, anonyki och muskeldystrofi observerades. I alla fall av recessiv nedärvning av enkel epidermolysis bullosa detekterades cytolys av basala epitelceller med elektronmikroskopi.

Gruppen enkel bullös epidermolys inkluderar även bullös epidermolys av Ogne, där förutom blåsande utslag även multipla blödningar och onykogryphos observeras, samt bullös epidermolys med fläckig pigmentering. Pigmentering finns från födseln, vid 2-3 års ålder uppträder fokal palmar-plantar keratodermi och vårtliknande keratos på knähuden, hos vuxna försvinner alla manifestationer av keratos, på vilka mild elastos och hudatrofi kvarstår.

Grunden för gränsgruppen medfödd bullös epidermolys är den allvarligaste formen - letal generaliserad bullös epidermolys av Herlitz, ärvd autosomalt recessivt. Barnet föds med många blåsor som bildas till följd av friktion under passage genom förlossningskanalen. De kan också uppstå under barnets första timmar. Den favoritlokaliseringen av lesioner är fingertopparna, bålen, smalbenen, skinkorna, slemhinnorna i munhålan, där många erosioner observeras. Tarmarna påverkas ofta. Vesikulära utslag sprider sig snabbt. Läkning av erosioner på platsen för öppna blåsor sker långsamt, medan ärr inte utvecklas, men ytlig atrofi av huden uppträder. De flesta patienter dör under de första månaderna i livet. Den vanligaste dödsorsaken är akut sepsis. Överlevande har omfattande lesioner i huden, slemhinnorna i munhålan, matsmältningskanalen, granulation runt munnen, dystrofiska förändringar i nagelplattorna, inklusive onykolys med periunguala erosioner täckta med skorpor, efter vars läkning anonyki utvecklas. Förändringar i tänderna noteras: en ökning av deras storlek, missfärgning, tidig karies, emalj saknas ofta på permanenta tänder. Letal epidermolys skiljer sig från dystrofisk bullös epidermolys genom skador på händerna endast i området kring de terminala falangerna, avsaknad av primär ärrbildning (exklusive fall av sekundär infektion), ulcerösa lesioner som existerar från födseln, fingerfusion och bildandet av synekier, samt sällsyntheten av milier.

För histologisk undersökning bör en biopsi av blåsans kant tas, men exfolierad epidermis från färska blåsor kan också användas, vilket är särskilt viktigt vid morfologiska studier av nyföddas hud. I detta fall sker separationen av epidermis från dermis vid nivån av lamina lucidum i epidermis basala membran, belägen mellan basala epitelceller och basala membranets täta platta. På denna plats är de förankrade tonofilamenten skadade. Hemidesmosomerna som de är fästa vid saknas i blåszonen. I andra områden noteras deras gleshet och hypoplasi; fästskivorna i cytoplasman hos basala epitelceller bevaras, och de täta skivorna som är belägna extracellulärt saknas. Blåsans lock är oförändrade cellmembran hos basala epitelceller, och botten är den täta plattan av epidermis basala membran. I dermis noteras ödem och mindre dystrofa förändringar i kollagenfibrerna i papillärskiktet. Desmosomal hypoplasi är en universell strukturell defekt som utvecklas inte bara i området med blåsbildning, utan även i oförändrad hud, vilket gör det möjligt att diagnostisera sjukdomen före födseln.

I gruppen av borderline bullös epidermolys särskiljs även benign generaliserad atrofisk bullös epidermolys, lokaliserad atrofisk, invers och progressiv bullös epidermolys, vilka skiljer sig från den letala typen i förloppets natur och utslagets lokalisering. Vid alla typer av borderline bullös epidermolys är de histologiska förändringarna desamma. Elektronmikroskopisk undersökning visade att i icke-letala former är täta skivor av hemidesmosomer delvis bevarade, hemidesmosomer är glesa.

Den dermolytiska gruppen inkluderar dominanta och recessiva sorter av dystrofisk bullös epidermolys.

Dystrofisk epidermolysis bullosa Cockayne-Touraine ärvs autosomalt dominant, blåsor uppträder från födseln eller i tidig barndom, sällan senare, lokaliserade främst på huden på extremiteter och panna. Atrofiska ärr och milier utvecklas vid blåsornas ställen. Patienter har lesioner i slemhinnan i munhålan, matstrupe, svalg, larynx, keratos i handflatorna och fotsulorna, follikulär keratos, dystrofi i tänderna, naglarna (upp till anokyki), håravfall, generaliserad hypertrikos är möjliga. Den skiljer sig från den recessiva formen genom mindre allvarliga skador på inre organ, ögon och huvudsakligen avsaknaden av grova ärr som leder till stympning.

Dystrofisk vit papuloid bullös epidermolys av Pasini ärvs också autosomalt dominant och kännetecknas av närvaron av små vita papler, täta, elfenbensfärgade, runda eller ovala, något upphöjda med en lätt korrugerad yta, ett betonat follikulärt mönster, väl avgränsade från den omgivande vävnaden. Papler är lokaliserade oftare på bålen, i ländryggen och på axlarna, oavsett vesikulära utslag, uppträder vanligtvis i tonåren.

Patomorfologi. Vid dystrofisk bullös epidermolys av Cockayne-Touraine-typ är blåsan belägen under epidermis, dess täcke är en något förtunnad epidermis med hyperkeratos utan några signifikanta förändringar i Malpighi-skiktet. I dermis, i blåsområdet, noteras små perivaskulära infiltrat av lymfocytisk natur med en blandning av histiocyter och eosinofila granulocyter. Avsaknaden av elastiska fibrer i papillärskiktet och vissa områden i dermis retikulära skikt är karakteristisk. Elektronmikroskopisk undersökning avslöjar gleshet och förändringar i strukturen hos förankringsfibrillerna i blåsområdet och i den oförändrade huden nära blåsorna, i båda formerna av dominant bullös epidermolys, vilket uttrycks i deras förtunning, förkortning och förlust av tvärgående strimmor (rudimentära former). Vid Pasinis vita papuloida epidermolys observerades liknande förändringar i kliniskt frisk hud, i områden där blåsor aldrig hade uppträtt, och vid Cockayne-Touraines dystrofiska bullösa epidermolys var förankringsfibrillerna normala eller tunna i dessa områden, deras antal skilde sig inte från normen eller var reducerat. Deras frånvaro beskrevs dock i ett fall. I båda formerna detekterades inga kollagenolysfenomen i dermis.

Recessiva former av dystrofisk bullös epidermolys är bland de allvarligaste genodermatoserna. De kännetecknas av omfattande blåsbildning följt av uppkomsten av djupa, dåligt läkande erosioner och ärrbildning i deras ställe.

Dystrofisk bullös epidermolys av Hallopeau-Siemens är den allvarligaste formen i denna grupp. Den kliniska bilden manifesterar sig från födseln och kännetecknas av generaliserade utslag av blåsor, ofta med hemorragiskt innehåll, som kan finnas på vilken del av huden som helst, men oftast i området kring händer och fötter, armbågar och knäleder. Blåsor uppstår vid minsta mekaniska skador, och när de läker bildas milier och omfattande ärr. Ärrbildning kan observeras i tidig barndom på slemhinnorna i matsmältnings- och urogenitalkanalen. I kampen mot ärrbildning bildas kontrakturer, fusion av fingrar, stympning av de terminala falangerna med deras fullständiga fixering. Efter kirurgisk korrigering uppstår ofta återfall. Lesioner i munslemhinnan åtföljs av utveckling av mikrostoma, förkortning av tungans frenulum, fusion av slemhinnan i tungan och kinderna. Esofageala lesioner kompliceras av strikturer och stenoser, vilket orsakar obstruktion. En mycket allvarlig komplikation är utvecklingen av cancertumörer på ärr, ibland multipla. Benskador (akroosteolys, osteoporos, dystrofi i händer och fötter) och försenad broskutveckling observeras också. Tandavvikelser, anonyki, skallighet, ögonskador (keratit, konjunktivit, synblepharon, ektropion), tillväxthämning, anemi och hudinfektioner observeras ofta.

Patomorfologi. De viktigaste morfologiska tecknen på recessiv dystrofisk epidermolysis bullosa är förändringar i förankringsfibrillerna och kollagenfibrerna i den övre dermis. Basalmembranet förblir intakt och bildar blåsans tak. Avsaknaden av förankringsfibriller i lesionen och i externt oförändrad hud noterades av RA Briggaman och CE Wheeler (1975), deras rudimentaritet i opåverkad hud - I. Hashimoto et al. (1976). Kollagenfibrer i blåsområdet har oklara konturer eller saknas (kollagenolys). Fokal upplösning av kollagen sker under blåsbildningen. Samtidigt ökar fagocytisk aktivitet i dermis, fagocytos av individuella kollagenfibrer med stor diameter, som ingår i buntar bland fibrer med normal diameter, noteras.

Histogenes. Det finns två synvinklar på histogenesen av förändringar i recessiv bullös epidermolys: enligt den ena baseras processen på en primär defekt hos förankringsfibrillerna, den andra - utvecklingen av kollagenolys är primär. Det första antagandet stöds av förekomsten av patologi hos förankringsfibrillerna i externt oförändrad hud, där det inte finns någon kollagenolys. Det andra stöds av data om förekomsten av fokus för kollagenolys med intakta förankringsfibriller i det initiala skedet av blåsbildning under friktion, samt data om deras bevarande i ett hudexplantat odlat med ett extrakt från dermis från en patient med recessiv bullös epidermolys. R. Pearsons (1962) antagande om förekomsten av kollagenolys i denna form av bullös epidermolys bekräftades genom detektion av ökad kollagenasaktivitet, och sedan av data om överdriven produktion av biokemiskt och immunologiskt förändrat kollagenas av fibroblaster. Vissa författare anser att ökningen av kollagenasaktivitet är sekundär. Det bör noteras att bildandet av blåsor vid recessiv bullös epidermolys inte bara är förknippat med kollagenolysprocesser, utan även med verkan av andra enzymer. Således inducerar innehållet i patientens blåsa bildandet av subepidermala blåsor i normal hud hos en frisk person. Tydligen innehåller blåsan ämnen som leder till separationen av epidermis från dermis. Aktiviteten av kollagenas och neutralt proteas ökar i huden och blåsvätskan. Blåsbildning induceras också av fibroblastisk faktor som utsöndras av modifierade fibroblaster.

Den inversa formen av recessiv dystrofisk bullös epidermolys Hedde-Dyle är den näst vanligaste. Blåsor börjar bildas i spädbarnsåldern. Till skillnad från den tidigare formen påverkas främst vecken på nacken, nedre delen av buken och ryggen, atrofiska ärr bildas och tillståndet förbättras med åldern. Ärrbildning av blåsor i munhålan leder till begränsad rörlighet i tungan och i matstrupen till strikturer. Det finns inga förändringar i fingernaglarna (tånaglarna är vanligtvis dystrofa), tandskador, milier eller fingerfusion. Hornhinneerosioner och återkommande traumatisk keratit utvecklas ofta, vilket kan vara den enda eller huvudsakliga manifestationen av sjukdomen i tidig barndom. Ögonskador är mindre allvarliga än vid dystrofisk bullös epidermolys Hallopeau-Siemens. Den inversa formen liknar i klinisk bild den gränsfallande letala bullösa epidermolysen av Herlitz, men resultaten av elektronmikroskopisk undersökning motsvarar de som observerats vid recessiv bullös epidermolys av Hallopeau-Siemens.

Utöver ovanstående former har en mindre allvarlig generaliserad form beskrivits, där de kliniska manifestationerna liknar dem vid Hallopeau-Siemens-formen, men är mindre uttalade, och en lokaliserad form, där utslaget är begränsat till de områden med störst trauma (händer, fötter, knän och armbågar). Elektronmikroskopi visade en minskning av antalet förankringsfibriller och en förändring i deras struktur i lesionerna, såväl som på olika ställen med oförändrad hud, vilket liknar den elektronmikroskopiska bilden vid dystrofisk vit papuloid bullös epidermolys hos Pasini.

Således är alla former av dystrofisk epidermolysis bullosa histogenetiskt besläktade.

Förvärvad epidermolysis bullosa är en autoimmun sjukdom i hud och slemhinnor, som kännetecknas av blåsbildning och leder till ökad sårbarhet i huden.

Förvärvad epidermolysis bullosa utvecklas vanligtvis hos vuxna. Bullösa lesioner uppträder plötsligt på frisk hud eller kan orsakas av mindre trauma. Lesionerna är smärtsamma och leder till ärrbildning. Handflator och fotsulor påverkas ofta, vilket leder till funktionsnedsättning. Ibland kan slemhinnorna i ögon, mun eller könsorgan påverkas, och även struphuvudet och matstrupen påverkas. En hudbiopsi är nödvändig för diagnos. Lesionerna svarar dåligt på glukokortikoider. Måttliga former av sjukdomen kan behandlas med kolchicin, men svårare former kräver ciklosporin eller immunglobulin.

[ 1 ], [ 2 ]