Syntes, utsöndring och metabolism av binjurens barkhormoner

Skillnader mellan den kemiska strukturen hos de huvudsakliga steroidföreningarna som syntetiseras i binjurarna reduceras till ojämn mättnad av kolatomer och närvaron av ytterligare grupperingar. För att beteckna steroidhormoner används inte bara systematisk kemisk nomenklatur (ofta mycket besvärlig) utan även triviala namn.

Den ursprungliga strukturen för syntesen av steroidhormoner är kolesterol. Mängden steroider som produceras beror på aktiviteten hos enzymerna som katalyserar de individuella stadierna av motsvarande transformationer. Dessa enzymer är lokaliserade i olika cellfraktioner - mitokondrier, mikrosomer och cytosol. Kolesterol används för syntes av steroidhormoner, som produceras i binjurarna själva acetat och delvis går in i järn molekyler lipoprotein (LDL) och hög densitet (HDL) kolesterol syntetiseras i levern. Olika kolesterolkällor i dessa celler mobiliseras olika under olika förhållanden. Sålunda tillhandahålls en ökning av produktionen av steroidhormoner under betingelser för akut stimulering av ACTH genom omvandling av en liten mängd fri kolesterol bildad som ett resultat av hydrolysen av dessa estrar. Samtidigt ökar syntesen av kolesterol från acetat också. Med långvarig stimulering av binjuren minskar syntesen av kolesterol, tvärtom, och huvudkällan är plasma lipoproteiner (mot bakgrund av en ökning av antalet LDL-receptorer). Med abetalipoproteinemi (brist på LDL) reagerar binjurarna på ACTH med en lägre kortisolfrisättning än normalt.

I mitokondrierna där är omvandlingen av kolesterol till pregnenolon, som är föregångaren till alla steroidhormoner hos vertebrater. Dess syntes är en process i flera steg. Det begränsar hastigheten för biosyntes av adrenal steroider är ändamålet med regleringen (genom ACTH, angiotensin II och kalium cm. Nedan). I olika områden av binjurebarken genomgår pregnenolon olika transformationer. Den glomerulära zonen omvandlas den huvudsakligen till progesteron och vidare till 11-deoxikortikosteron (DOC), och en balk - i 17a-hydroxipregnenolon, kortisol betjänar prekursor, androgener och östrogener. Mot kortisol syntesen av 17a-hydroxipregnenolon 17a-hydroxiprogesteron bildas, vilken successivt hydroxylerade 21- och 11-beta-hydroxylas i 11-deoxi-hydrokortison (kortexolon, eller S-förening), och därefter (i mitokondrierna) - för att kortisol (hydrokortison eller förening F).

Den viktigaste produkten av zona glomerulosa av binjurebarken är aldosteronsyntes bana som innefattar de mellanliggande stegen att forma progesteron, PKD, kortikosteron (Förening B) och 18 oksikortikosterona. Den senare under verkan av mitokondriellt 18-hydroxidoiddehydrogenas förvärvar en aldehydgruppering. Detta enzym är endast närvarande i den glomerulära zonen. Å andra sidan saknar det 17a-hydroxylas, vilket förhindrar bildandet av kortisol i denna zon. MLC kan syntetiseras i alla tre zoner i cortexen, men dess största mängd produceras i strålzonen.

Det finns C-19 steroider med androgen aktivitet bland sekret balk och netto zoner dehydroepiandrosteron (DHEA), dehydroepiandrosteronsulfat (DHEAS), androstendion (och 11beta-analog) och testosteron. Samtliga är bildade från 17a-oxypregnenolon. I kvantitativa termer, är stora adrenala androgener DHEA och DHEA-S, i vilken järn kan omvandlas till varandra. DHEA-syntes äger rum med deltagande av 17a-hydroxylas, som är frånvarande i det glomerulära zonen. Androgen aktivitet av adrenala steroider är huvudsakligen bestämmes av deras förmåga att omvandlas till testosteron. Sami binjurarna producerar mycket lite av ämnet, samt östrogener (östron och östradiol). Däremot kan adrenal androgener vara en källa till östrogen som produceras i den subkutana fettvävnaden, hårsäckar, bröst. I zon fetalt adrenokortikal 3beta-oksisteroiddegidrogenaznaya aktivitet är frånvarande, och därför de viktigaste produkterna är DHEA och DHEA-S, omvandlas till östrogen i moderkakan, som ger 90% av östriol produkt och 50% av östradiol och östron i bröstkroppen.

Steroidhormoner av binjurebarken är bundna av plasmaproteiner. När det gäller kortisol är 90-93% av det hormon som finns i plasma i en bunden form. Cirka 80% av denna bindning beror på specifikt kortikosteroidbindande globulin (transkortin), som har en hög affinitet för kortisol. En mindre mängd hormon är kopplad till albumin och mycket lite - med andra plasmaproteiner.

Transcortin syntetiseras i levern. Det är ett glykosylerat protein med en relativ molekylvikt på cirka 50 000, bindande hos en frisk person till 25 μg% kortisol. Därför vid höga halter av hormonet kommer nivån av fri kortisol inte längre att stå i proportion till dess totala innehåll i plasma. Sålunda, när den totala koncentrationen av kortisol i plasmakoncentration av 40 mg% fritt hormon (ca 10 ug%) skulle vara 10 gånger högre än den totala nivån av kortisol av 10 mg%. Som regel, är transkortin grund av dess största affiniteten till kortisol ansluten enbart med denna steroid, men i slutet av graviditeten så mycket som 25% i samband transkortin steroid representeras av progesteron. Arten av steroiden i komplexet kan variera med transkortin och kongenital adrenal hyperplasi, när den senare producerar stora mängder av kortikosteron, progesteron, 11-deoxikortisol, PKD och 21-deoxikortisol. De flesta syntetiska glukokortikoiderna är dåligt kopplade till transkortin. Dess nivå i plasman regleras av olika (inklusive hormonella) faktorer. Så östrogener ökar innehållet av detta protein. Thiroidhormoner har också en liknande egenskap. En ökning av transcortinhalten observerades i diabetes mellitus och ett antal andra sjukdomar. Till exempel åtföljs förändringar i lever- och njurfunktionen (nephrosis) av en minskning av innehållet av transcortin i plasma. Syntes av transcortin kan hämmas av glukokortikoider. Genetiskt bestämda fluktuationer i nivån av detta protein åtföljs vanligen inte av kliniska manifestationer av hyper- eller hypokorticism.

Till skillnad från kortisol och ett antal andra steroider interagerar aldosteron inte specifikt med plasmaproteiner. Det är bara mycket svagt bunden till albumin och transcortin, och även till röda blodkroppar. Under fysiologiska förhållanden är endast cirka 50% av den totala mängden hormon kopplad till plasmaproteiner, och 10% av det är associerat med transkortin. Därför kan nivån av fri aldosteron med en ökning av nivån av kortisol och fullständig mättnad av transcortin variera obetydligt. Förening av aldosteron med transcortin är starkare än med andra plasmaproteiner.

Binyna androgener, med undantag för testosteron, är huvudsakligen bundna av albumin och ganska svagt. Testosteron är nästan helt (98%) interagerar specifikt med testosteron-östradiolbindande globulin. Koncentrationen av den senare i plasma ökar under påverkan av östrogener och sköldkörtelhormoner och minskningar under verkan av testosteron och STH.

Hydrofoba steroider filtreras av njurarna, men nästan helt (95% kortisol och 86% aldosteron) reabsorberas i tubulär. För deras isolering med urin krävs enzymatiska omvandlingar, vilket ökar deras löslighet. De reducerar huvudsakligen till övergången av ketongrupper till karboxyl- och C-21-grupper i sura former. Hydroxylgrupper kan interagera med glukuronsyra och svavelsyror, vilket ytterligare ökar vattenlösligheten hos steroider. Bland de många vävnader där deras ämnesomsättning uppträder är det viktigaste stället ockuperat av levern och under graviditeten - av placentan. En del av de metaboliserade steroiderna kommer in i tarminnehållet, varifrån de kan reabsorberas i oförändrad eller modifierad form.

Försvinnandet av kortisol från blodet sker med en halvperiod av 70-120 minuter (beroende på den administrerade dosen). Under dagen faller omkring 70% av det märkta hormonet i urinen; i 3 dagar med urin utsöndras 90% av ett sådant hormon. Ungefär 3% finns i avföringen. Oförändrad kortisol är mindre än 1% utsöndrade märkta föreningar. Det första viktiga stadiet av hormonnedbrytning är den irreversibla minskningen av dubbelbindningen mellan 4: e och 5: e kolatomer. Som ett resultat av denna reaktion bildas 5 gånger mer 5a-dihydrokortisol än dess 5beta-former. Under verkan av 3-hydroxisteroid-hydrogenas omvandlas dessa föreningar snabbt till tetrahydrokortisol. Oxidation av 11p-hydroxylgruppen av kortisol leder till bildningen av kortison. I princip är denna omvandling reversibel, men på grund av den mindre mängd kortison som produceras av binjurarna, förskjuts den mot bildandet av denna speciella förening. Den efterföljande metabolismen av kortison uppträder både i kortisol och går igenom stadierna av dihydro- och tetrahydroform. Därför upprätthålls förhållandet mellan dessa två substanser i urinen för deras metaboliter. Kortisol, kortison, och deras tetrahydro kan exponeras och andra transformationer, inklusive utbildning och kortolov kortolonov, och kortolovoy kortolonovoy syror (oxidation vid 21-ställning) och oxidation av sidokedjan vid 17-positionen. Bbeta-hydroxylerade metaboliter av kortisol och andra steroider kan också bildas. Hos barn, såväl som i ett antal patologiska förhållanden, är detta sätt att metabolisera kortisol den viktigaste. 5-10% av metaboliterna av kortisol är C-19, 11-hydroxi och 17-ketosteroider.

Halveringstiden för aldosteron i plasma överstiger inte 15 minuter. Det är nästan helt extraherat av levern i en passage av blod och mindre än 0,5% av det nativa hormonet finns i urinen. Cirka 35% aldosteron utsöndras som tetrahydroldosteron glukuronid och 20% är aldosteron glukuronid. Denna metabolit kallas syra-labil eller 3-oxo-konjugat. Del hormon som finns i urinen som dezoksitetragidroaldosterona 21, som är utformad av utsöndras med gallan tetragidroaldosterona under verkan av tarmfloran och åter absorberas i blodet.

För en passage av blod genom levern elimineras mer än 80% androstenedion och endast cirka 40% testosteron. I urinen finns främst androgenkonjugat. En liten del av dem utsöndras genom tarmarna. DHEA-C kan visas oförändrat. DHEA och DHEA-C kan ytterligare metabolism genom hydroxylering vid 7: e och 16: e positionerna eller omvandlingen av 17-ketogruppen till 17-hydroxigruppen. DHEA omvandlas irreversibelt till androstenedion. Den senare kan omvandlas till testosteron (huvudsakligen utanför levern), såväl som i androsteron och etiocholanolon. Ytterligare återvinning av dessa steroider leder till bildandet av androstanediol och etiocholandiol. Testosteron i målvävnader omvandlas till 5a-dihydrotestosteron, vilket irreversibelt inaktiveras, omvandlas till Z-androstanediol eller reversibelt till 5a-androstenedion. Båda dessa ämnen kan omvandlas till androsteron. Var och en av dessa metaboliter kan bilda glukuronider och sulfater. Hos män försvinner testosteron och androstenedion från plasma 2-3 gånger snabbare än hos kvinnor, vilket förmodligen förklaras av effekten av könsteroider på nivån av testosteron-östradiolbindande protein i plasma.

Fysiologiska effekter av binjurskortshormoner och mekanismen för deras verkan

Föreningarna som produceras av binjurarna påverkar många metaboliska processer och kroppsfunktioner. Redan själva namnen - glukos- och mineralokortikoider - visar att de utför viktiga funktioner vid reglering av olika aspekter av ämnesomsättningen.

Ett överskott av glukokortikoider ökar bildningen av glykogen och produktionen av glukos i levern och minskar absorptionen och användningen av glukos genom perifera vävnader. Som ett resultat finns hyperglykemi och en minskning av glukostolerans. I motsats härtill minskar glukokortikoiderbrist leverglukosproduktionen och ökar insulinkänsligheten, vilket kan leda till hypoglykemi. Effekterna av glukokortikoider är motsatta med insulinets, vars utsöndring ökar i tillstånden för steroid hyperglykemi. Detta leder till normalisering av blodsockernivån i fastande blod, även om en överträdelse av toleransen mot kolhydrater kan bestå. Vid tillstånd av diabetes mellitus förvärrar överskottet av glukokortikoider överträdelsen av glukostolerans och ökar kroppens behov av insulin. Med addisons sjukdom frigörs mindre insulin som ett resultat av glukosintag (på grund av en liten ökning av blodsockernivån), så att tendensen till hypoglykemi mjuknar och den fastande sockernivån vanligtvis förblir normal.

Stimuleringen av hepatisk glukosproduktion under påverkan av glukokortikoider beror på deras effekt på glukoneogenes i levern, substrat frisättning glukoneogenes från perifera vävnader och glyukoneogennyi effekten av andra hormoner. Således vid baslinjeadrenalektomerade djur kvarstår basal glukoneogenes, men dess förmåga att öka under verkan av glukagon eller katekolaminer försvinner. Hos hungriga eller diabetiska djur leder adrenalektomi till en minskning av glukoneogenesintensiteten, vilket återställs genom administrering av kortisol.

Under inverkan av glukokortikoider aktiveras praktiskt taget alla stadier av glukoneogenes. Dessa steroider ökar den totala proteinsyntesen i levern med ökad bildning av ett antal transaminaser. Emellertid den viktigaste verkan av glukokortikoider glukoneogenes steg inträffar, förmodligen, efter transamine reaktioner, vid drift fosfoenolpiruvatkarboksikinazy och glukos-6-fosfatdehydrogenas, vars aktivitet ökar i närvaro av kortisol.

I muskler, fett och lymfoida vävnader, inhiberar steroider inte bara syntesen av protein, utan också accelererar dess sönderfall, vilket leder till frisättning av aminosyror i blodet. Hos människor uppträder den akuta effekten av glukokortikoider av en selektiv och uttalad ökning av innehållet av aminosyror i plasma med en grenad kedja. Med långvarig verkan av steroider ökar endast nivån av alanin i den. Mot bakgrund av fastande stiger nivån av aminosyror endast kort. Den snabba effekten av glukokortikoider beror förmodligen på deras antiinsulinverkan, och selektiv frisättning av alanin (glukoneogenesens huvudsakliga substrat) beror på direkt stimulering av transaminationsprocesserna i vävnader. Under inverkan av glukokortikoider ökar också frisättningen av glycerol från fettvävnad (på grund av stimulering av lipolys) och laktat från muskler. Acceleration lipolys leder till ökat flöde av blod och fria fettsyror, vilka, även om de inte fungerar som direkta substrat av glukoneogenes, men, som ger processen energi hushålla andra substrat som kan omvandlas till glukos.

En viktig effekt av glukokortikoider inom kolhydratmetabolism är hämningen av glukosupptagning och användning av perifera vävnader (främst fett och lymfoid). Denna effekt kan förekomma ännu tidigare än stimulering av glukoneogenes, så att efter administrering av kortisol stiger glykemi även utan ökad glukosproduktion i levern. Det finns också bevis på glukokortikoidstimulering av glukagonsekretion och inhibering av insulinutsöndring.

Observerades vid Cushings syndrom omfördelning av fett i kroppen (avsättningen på nacke, ansikte och bål, och försvinnandet av benen) skulle kunna bero på icke likformig känslighet olika fettdepåer till steroider och insulin. Glukokortikoider underlättar lipolytisk verkan av andra hormoner (tillväxthormon, katekolaminer). Effekten av glukokortikoider på lipolys förmedlas av inhibering av glukosupptagning och metabolism i fettvävnad. Som ett resultat reducerar den mängden glycerin som är nödvändig för omförestring av fettsyror, och fler fria fettsyror går in i blodomloppet. Den senare orsakar en tendens till ketos. Dessutom kan glukokortikoider direkt stimulera ketogenes i levern, vilket är särskilt uttalat vid tillstånd av insulinbrist.

För individuella vävnader har effekten av glukokortikoider på syntesen av specifika RNA och proteiner studerats i detalj. Emellertid, de har en mer allmän effekt på kroppen, vilket minskar stimulering av RNA och proteinsyntes i levern, dess hämning och stimulering av kollaps i de perifera vävnader, såsom muskel, hud, fett och lymfoid vävnad, fibroblaster, men inte hjärnan eller hjärtat.

Deras direkta effekter på cellerna i kroppsglukokortikoiderna, liksom andra steroidföreningar, sträcker sig genom den initiala interaktionen med de cytoplasmatiska receptorerna. De har en molekylvikt av ca 90 000 dalton och är asymmetriska och möjligen fosforylerade proteiner. I varje målcell finns från 5000 till 100 000 cytoplasmatiska receptorer av glukokortikoider. Bindningsaffiniteten hos dessa proteiner med hormonet sammanfaller praktiskt taget med koncentrationen av fri kortisol i plasma. Detta innebär att mättningen av receptorerna normalt sträcker sig från 10 till 70%. Det föreligger en direkt korrelation mellan bindningen av steroider genom cytoplasmatiska receptorer och hormonernas glukokortikoidaktivitet.

Interaktion med hormon orsakar en konformationsförändring (aktivering) -receptorer, vilket resulterar i 50-70% gormonretseptornyh komplex binder till specifika ställen av nukleärt kromatin (acceptorer) innehållande DNA och eventuellt några nukleära proteiner. Acceptorställena är närvarande i cellen i så stor mängd att de aldrig är fullständigt mättade med hormonreceptorkomplex. En del acceptorer interagerar med dessa komplex, alstrar en signal som leder till en acceleration av transkription av specifika gener med en efterföljande ökning av mRNA-nivåer i cytoplasman och ökad syntes av proteiner som kodas av dem. Sådana proteiner kan vara enzymer (t ex de som deltar i glukoneogeneseprocesser), som bestämmer specifika svar på hormonet. I vissa fall minskar glukokortikoider nivån av specifika mRNA (t.ex. De som kodar för syntesen av ACTH och beta endorfin). Närvaron av glukokortikoidreceptorer i de flesta vävnader skiljer dessa hormoner från steroider från andra klasser, vävnadsrepresentationen av receptorerna, som är mycket mer begränsad. Koncentrationen av glukokortikoidreceptorn i en cell begränsar reaktionen av dessa steroider, vilket skiljer dem från andra klasser av hormoner (polypeptid, katekolaminer), för vilka det finns ett "överskott" av ytreceptorer på cellmembranet. Eftersom glukokortikoidreceptorerna i olika celler verkar vara densamma och reaktionerna på kortisol beror på typen av celler, bestäms uttrycket av en viss gen under hormonets verkan av andra faktorer.

På senare år ackumulerade data för glukokortikoidverkan inte endast möjligt genom mekanismer av gentranskription, men också, till exempel, genom modifiering av membranprocesser är emellertid fortfarande oklart den biologiska betydelsen av dessa effekter. Det finns också rapporter om heterogenitet glyukokortikoidsvyazyvayuschih cellulära proteiner, men om de är sanna receptorer - är okänt. Även om glukokortikoidreceptorer kan interagera och steroider, som tillhör andra klasser, men deras affinitet till dessa receptorer är i allmänhet mindre än till specifika cellulära proteiner som medierar den andra, särskilt mineralkortikoid, effekter.

Mineralokortikoider (aldosteron, kortisol och ibland DOC) reglerar jonhemostas, som påverkar njurarna, tarmarna, saliv och svettkörtlarna. Det är också möjligt att deras direkta verkan på endotelet av kärlen, hjärtat och hjärnan. I vilket fall som helst är antalet vävnader känsliga för mineralokortikoider i kroppen mycket mindre än antalet vävnader som reagerar på glukokortikoider.

De viktigaste av de kända målorganen av mineralokortikoider är njurarna. De flesta effekterna av dessa steroider är belägna i cortexens samlingskanaler, där de bidrar till en ökning av natriumreabsorptionen, liksom utsöndringen av kalium och väte (ammonium). Dessa åtgärder uppstår mineralkortikoid efter 0,5-2 timmar efter administrering, följt av aktiveringen av RNA och proteinsyntes och lagrades under 4-8 h. Vid brist mineralkortikoider i kroppen utvecklar förlust av natrium, kalium fördröjning och metabolisk acidos. Överdriven hormoner orsakar motsatta skift. Under aldosterons verkan absorberas endast en del av natrium som filtreras av njurarna, så denna hormoneffekt uppvisar sig svagare vid saltbelastning. Dessutom, även vid normal natriumintaget under betingelser av överskott av aldosteronläckage fenomen uppstår ur dess verkan: natrium reabsorption i de proximala njurkanalerna och minskar i slutet den kommer utsöndring i linje med förbrukningen. Förekomsten av detta fenomen kan förklara frånvaron av ödem med ett kroniskt överskott av aldosteron. Emellertid med ödem med hjärt-, lever- eller renal ursprung förloras kroppens förmåga att "fly" från mineralokortikoids verkan, och den sekundära hyperaldosteronismen som utvecklas under sådana förhållanden försvårar vätskeretentionen.

Med avseende på utsöndring av kalium vid njurkanalerna är fenomenet flykt frånvarande. Denna effekt av aldosteron är i stor utsträckning beroende av natriumintag och uppenbaras endast under förhållanden med ett tillräckligt intaget av det senare i distala renal tubulat, där effekten av mineralokortikoider vid dess reabsorption manifesteras. Således, i patienter med reducerad glomerulär filtrationshastighet och ökad natrium reabsorption i de proximala njurkanalerna (hjärtinsufficiens, nefros, cirros) kaliyuretichesky aldosteron effekt är praktiskt taget frånvarande.

Mineralokortikoider ökar också utsöndringen av magnesium och kalcium i urinen. Dessa effekter är i sin tur associerade med hormonernas verkan på njurdynamiken hos natrium.

Viktiga effekter av mineralokortikoider inom hemodynamikområdet (i synnerhet förändringar i blodtryck) förmedlas till stor del av deras njurfunktion.

Mekanismen för aldosterons cellulära effekter - som helhet som i andra steroidhormoner. I målceller finns cytosoliska receptorer av mineralokortikoider. Deras affinitet för aldosteron och DOC är mycket högre än den affinitet för kortisol. Efter reaktion med trängt in i cellen gormonre steroid-acceptorkomplex binder till nukleärt kromatin, vilket ökar transkription av specifika gener för att bilda ett specifikt mRNA. Efterföljande reaktioner på grund av syntesen av specifika proteiner, kommer sannolikt att öka antalet natriumkanaler vid den apikala cellytan. Vidare, under verkan av aldosteron i njuren ökade förhållandet NAD-H / NAD och aktiviteten av flera mitokondriella enzymer (tsitratsintetaza, glutamatdehydrogenas, malatdehydrogenas och glutamatoksalatsetattransaminaza) som deltar i genereringen av biologisk energi som är nödvändig för driften av natriumpumpar (på serosala ytor distal renal tubulus) . Det är också effekten av aldosteron på fosfolipas och acyltransferasaktivitet, varvid ändring av fosfolipid sammansättningen av cellmembranet och jontransport. Verkningsmekanismen av mineralkortikoider på kalium och vätejon utsöndring i njuren mindre studerad.

Effekter och verkningsmekanism för adrenal androgener och östrogener diskuteras i kapitlen om könsteroid.

Reglering av utsöndring av hormoner genom binjurskortet

Produktion av adrenala androgener och glukokortikoider styrs av hypotalamus-hypofys systemet, medan produktionen av aldosteron - främst renin-angiotensinsystemet, och kaliumjoner.

I hypotalamusen produceras kortikoliberin, som tränger in genom portkärlskärlen i den främre hypofysen, där den stimulerar produktionen av ACTH. Vasopressin har också en liknande aktivitet. ACTH-sekretion regleras av tre mekanismer: endogen rytm av kortikoliberinfrisättning, stressorfrisättning och negativ återkopplingsmekanism, som huvudsakligen uppnås av kortisol.

ACTH orsakar snabba och abrupta skift i binjurskiktet i binjurarna. Blodflöde i körteln och syntesen av kortisol ökar endast 2-3 minuter efter introduktionen av ACTH. Om några timmar kan binjurens massa fördubblas. Lipider försvinner från cellerna i bunt- och retikulära zoner. Gradvis utjämnas gränsen mellan dessa zoner. Cellerna i buntzonen liknar cellerna i den retikulära cellen, vilket skapar intrycket av en vass expansion av den senare. Lång stimulering av ACTH orsakar både hypertrofi och hyperplasi i binjurskortet.

Ökad syntes av glukokortikoider (kortisol) på grund av acceleration av omvandlingen av kolesterol till pregnenolon i balken och de maskområdena. Aktiverad, förmodligen och andra stadier av kortisol biosyntesen och dess utsöndring i blodet. Samtidigt går små mängder av intermediära kortisolbiosyntesprodukter in i blodomloppet. När längre stimulerande skorpa bildning ökar det totala proteinet däri och RNA, vilket leder till prostatahypertrofi. Redan efter 2 dagar kan du registrera en ökning av mängden DNA i den, som fortsätter att växa. I fallet med en atrofi av binjurarna (som med en minskning ACTH-nivåer) som svarar på senaste endogen ACTH mycket långsammare: stimulering av steroidogenes inträffar nästan en dag och når sitt maximum endast till den 3: e dagen efter initieringen av terapi, vari absolutvärdet av reaktionen reduceras.

På membran av binjurcellerna har de sidor som kopplar ACTH med olika affiniteter funnits. Antalet av dessa ställen (receptorer) minskar vid högt och ökar med en låg koncentration av ACTH ("minskande reglering"). Ändå minskar adrenalkärlarnas allmänna känslighet för ACTH vid förhållanden med högt innehåll inte bara, utan ökar tvärtom. Det är inte uteslutet att ACTH under sådana förhållanden stimulerar utseendet på några andra faktorer, vars effekt på binjurarna "övervinner" effekten av minskande reglering. Liksom andra peptidhormoner aktiverar ACTH adenylatcyklas i målceller, vilket åtföljs av fosforylering av ett antal proteiner. Emellertid sterogennoe effekten av ACTH, kan förmedlas av andra mekanismer, t ex genom kaliyzavisimoy adrenal aktivering av fosfolipas A ₂. Vad som än var, men under påverkan av ACTH, ökar aktiviteten av esteras, frigör kolesterol från dess estrar, och syntesen av kolesterolestrar hämmas. Anfallet av lipoproteiner med binjurceller ökar också. Då går fri kolesterol på bärarproteinet in i mitokondrier, där det blir pregnenolon. Effekten av ACTH på kolesterolmetabolismens enzymer kräver inte aktivering av proteinsyntes. Under påverkan av ACTH accelereras omvandlingen av kolesterol till pregnenolon uppenbarligen. Denna effekt manifesteras inte längre under betingelser för inhibering av proteinsyntes. Mekanismen för trofisk påverkan av ACTH är oklart. Även om hypertrofi hos en av adrenalerna efter borttagning av den andra förmodligen är relaterad till hypofysen, men ett specifikt antiserum mot ACTH hindrar inte sådan hypertrofi. Vidare minskar införandet av ACTH själv under denna period även innehållet av DNA i den hypertrophierade körteln. In vitro inhiberar ACTH också tillväxten av binjurceller.

Det finns en cirkadisk rytm av utsöndringen av steroider. Nivået av kortisol i plasma börjar öka efter flera timmar efter nattets sömn, når ett maximalt kort efter att vakna och faller på morgontimmarna. Efter middag och till kvällen är kortisolhalten mycket låg. Dessa episoder är överlagda med episodiska "bursts" av kortisolnivå, som uppträder med olika intervall - från 40 minuter till 8 timmar eller mer. Dessa utsläpp står för cirka 80% av all binjurskortisol utsöndrad. De synkroniseras med ACTH-toppar i plasman och uppenbarligen med frisättningen av hypotalamisk kortikoliberin. Regler av näring och sömn spelar en viktig roll för att bestämma den periodiska aktiviteten hos hypotalamus-hypofysen-binjurssystemet. Under påverkan av olika farmakologiska medel, såväl som i patologiska tillstånd, störs cirkadianrytmen av ACTH och kortisolsekretion.

Betydande plats i regleringen av systemets aktivitet som helhet tar mekanismen för negativ återkoppling mellan glukokortikoider och bildandet av ACTH. Den första hämmar utsöndringen av kortikoliber och ACTH. Under stressbetingelser är frisättningen av ACTH hos adrenalektomiserade individer mycket större än hos intakta sådana, medan exogen administrering av glukokortikoider begränsar signifikant ökningen av plasma-ACTH-koncentrationen. Även i frånvaro av stress åtföljs adrenalinsufficiens av en 10-20-faldig ökning av ACTH-nivån. Reduktion av den senare hos människor observeras endast 15 minuter efter administrering av glukokortikoider. Denna tidiga hämmande effekt beror på ökningstakten i koncentrationen av den senare och förmedlas troligen av deras inflytande på hypofysens membran. Den senare inhiberingen av hypofysaktivitet beror huvudsakligen på dosen (och inte hastigheten) hos de injicerade steroiderna och manifesterar sig endast under betingelser för intakt syntes av RNA och protein i kortikotrofer. Det finns data som indikerar möjligheten att mediera tidiga och sena inhiberande effekter av glukokortikoider av olika receptorer. Den relativa rollen av förtryck av kortikoliberinsekretion och ACTH själv i återkopplingsmekanismen kräver ytterligare förtydligande.

Adrenal mineralkortikoidreceptorer produkter som regleras av andra faktorer, bland vilka de viktigaste är renin-angiotensinsystemet. Renin-utsöndring av njurarna styrs främst klor jonkoncentrationen i vätskan som omger den juxtaglomerulära cellen och tryckkärl i njur och beta-adrenerga substanser. Renin katalyserar omvandlingen av angiotensinogen till dekapeptiden angiotensin I, vilken är fördelad, bildar oktapeptiden angiotensin II. I vissa arter, omsattes den senare ytterligare med frisättningen av heptapeptiden angiotensin III, som också är i stånd att stimulera produktionen av aldosteron och andra mineralkortikoid (MLC, 18-och 18-oksikortikosterona oksidezoksikortikosterona). I humana plasmanivåer av angiotensin III är mindre än 20% av nivån av angiotensin P. Båda stimulera inte bara omvandlingen av kolesterol till pregnenolon, men i 18-kortikosteron och aldosteron oksikortikosteron. Man tror att de tidiga effekterna av angiotensin stimulering orsakade huvudsakligen initial fas syntes av aldosteron, medan i mekanismen för långvariga effekter av angiotensin spelar en viktig roll dess effekt på de efterföljande stegen i syntesen av steroid. På ytan av de zona glomerulosa celler har angiotensinreceptorer. Interestingly, i närvaro av ett överskott av angiotensin II-receptor antal av dessa inte är reducerad, utan snarare ökat. Kaliumjoner har en liknande effekt. Däremot har angiotensin II ACTH adrenal inte aktivera adenylatcyklas. Dess verkan beror på koncentrationen och kalcium medierad förmodligen omfördelning av joner mellan den extracellulära och intracellulära miljön. En roll i att förmedla effekten av angiotensin på binjurarna kan spela en prostaglandinsyntesen. Sålunda, prostaglandin E-serien (av serum efter administrering av angiotensin II ökar), till skillnad från P1T, kan stimulera aldosteronsekretion, och prostaglandinsynteshämmare (indometacin) minska utsöndringen av aldosteron och dess svar på angiotensin II. Senaste utövar trofiska effekter på glomerulär zon binjurebarken.

Ökad nivå av kalium i plasma stimulerar också produktionen av aldosteron, och binjurarna är mycket känsliga för kalium. Således påverkar en förändring i koncentrationen av endast 0,1 mekv / l, även inom fysiologiska fluktuationer, graden av aldosteronsekretion. Kaliumeffekten beror inte på natrium eller angiotensin II. I frånvaro av njurar är det förmodligen kalium som spelar en viktig roll vid reglering av aldosteronproduktion. På funktionen av binjurebarkens strålzon påverkar dess joner inte. Direkt verkande på produktion av aldosteron reducerar kalium samtidigt produktionen av renin genom njurarna (och följaktligen koncentrationen av angiotensin II). Den direkta effekten av dess joner visar sig emellertid vanligtvis vara starkare än motregulator-effekten medierad av en minskning av renin. Kalium stimulerar både tidigt (omvandling av kolesterol till pregnenolon) och sena (förändringar i kortikosteron eller MTCT i aldosteron) stadier av biosyntes av mineralokortikoider. Under hyperkalemi ökar förhållandet mellan koncentrationer av 18-oxikortikosteron / aldosteron i plasma. Effekterna av kalium på binjurebarken, som verkan av angiotensin II, beror starkt på närvaron av kaliumjoner.

Utsöndringen av aldosteron kontrolleras av nivån av natrium i serumet. Saltbelastningen minskar produktionen av denna steroid. I stor utsträckning förmedlas denna effekt av effekten av natriumklorid vid frisättningen av renin. Direkt verkan av natriumjoner på aldosteronsyntes är emellertid också möjlig, men det kräver mycket skarpa skillnader i katjonkoncentration och har mindre fysiologisk betydelse.

Varken hypofysektomi eller undertryckande av ACTH-sekretion med hjälp av dexametason inte påverka produktionen av aldosteron. Den kan emellertid minska eller till och med försvinna helt under långvarig hypopituitarism eller isolerad ACTH brist på aldosteron svar på begränsning av natrium i dieten. Hos människor ökar introduktionen av ACTH transient ökning av aldosteron. Intressant är minskningen av dess nivå hos patienter med isolerade ACTH-brist inte sett i en glyukokortikoidnoi terapi, även om det i sig själva glukokortikoider kan hämma steroidgenes i glomerulär zon. En roll i regleringen av aldosteron produktion är förbjuden, tydligen dopamin, som agonister (bromokriptin) hämmar steroid respons på angiotensin II och ACTH, och antagonister (metoklopramid) ökning av plasmaaldosteronnivåer.

När det gäller utsöndringen av kortisol är cirkadian och episodiska fluktuationer karakteristiska för plasma aldosteronnivåer, även om de är mycket mindre uttalade. Koncentrationen av aldosteron är högst efter midnatt - upp till 8-9 timmar och den lägsta från 16 till 23 timmar. Frekvensen av kortisolsekretion påverkar inte rytmen för frisättning av aldosteron.

Till skillnad från sistnämnda regleras produktionen av androgener av binjurarna huvudsakligen av ACTH, även om andra faktorer kan delta i reglering. Sålunda, i prepubertala observerade en oproportionerlig utsöndring av adrenala androgener (i förhållande till kortisol), dubbat adrenarche. Det är dock möjligt att detta beror inte så mycket med olika reglering av produktionen av glukokortikoider och androgener, som med spontana omarrangerade vägarna för steroid biosyntesen i binjurarna under denna period. Hos kvinnor beror androgenhalten i plasman på menstruationsfasen och bestäms till stor del av ovaries aktivitet. Emellertid, i den follikulära fasen att dela adrenal androgen steroider i allmänhet kontoplasmakoncentration för nästan 70% av testosteron, dihydrotestosteron, 50%, 55% androstendion, 80% DHEA och 96% DHEA-S. I mitten av cykeln minskar adrenalbidraget till den totala androgenkoncentrationen till 40% för testosteron och 30% för androstenedion. Hos män har binjurarna en mycket liten roll för att skapa den totala androgenkoncentrationen i plasma.

Adrenal mineralkortikoidreceptorer produkter som regleras av andra faktorer, bland vilka de viktigaste är renin-angiotensinsystemet. Renin-utsöndring av njurarna styrs främst klor jonkoncentrationen i vätskan som omger den juxtaglomerulära cellen och tryckkärl i njur och beta-adrenerga substanser. Renin katalyserar omvandlingen av angiotensinogen till dekapeptiden angiotensin I, vilken är fördelad, bildar oktapeptiden angiotensin II. I vissa arter, omsattes den senare ytterligare med frisättningen av heptapeptiden angiotensin III, som också är i stånd att stimulera produktionen av aldosteron och andra mineralkortikoid (MLC, 18-och 18-oksikortikosterona oksidezoksikortikosterona). I humana plasmanivåer av angiotensin III är mindre än 20% av nivån av angiotensin P. Båda stimulera inte bara omvandlingen av kolesterol till pregnenolon, men i 18-kortikosteron och aldosteron oksikortikosteron. Man tror att de tidiga effekterna av angiotensin stimulering orsakade huvudsakligen initial fas syntes av aldosteron, medan i mekanismen för långvariga effekter av angiotensin spelar en viktig roll dess effekt på de efterföljande stegen i syntesen av steroid. På ytan av de zona glomerulosa celler har angiotensinreceptorer. Interestingly, i närvaro av ett överskott av angiotensin II-receptor antal av dessa inte är reducerad, utan snarare ökat. Kaliumjoner har en liknande effekt. Däremot har angiotensin II ACTH adrenal inte aktivera adenylatcyklas. Dess verkan beror på koncentrationen och kalcium medierad förmodligen omfördelning av joner mellan den extracellulära och intracellulära miljön. En roll i att förmedla effekten av angiotensin på binjurarna kan spela en prostaglandinsyntesen. Sålunda, prostaglandin E-serien (av serum efter administrering av angiotensin II ökar), till skillnad från P1T, kan stimulera aldosteronsekretion, och prostaglandinsynteshämmare (indometacin) minska utsöndringen av aldosteron och dess svar på angiotensin II. Senaste utövar trofiska effekter på glomerulär zon binjurebarken.

Ökad nivå av kalium i plasma stimulerar också produktionen av aldosteron, och binjurarna är mycket känsliga för kalium. Således påverkar en förändring i koncentrationen av endast 0,1 mekv / l, även inom fysiologiska fluktuationer, graden av aldosteronsekretion. Kaliumeffekten beror inte på natrium eller angiotensin II. I frånvaro av njurar är det förmodligen kalium som spelar en viktig roll vid reglering av aldosteronproduktion. På funktionen av binjurebarkens strålzon påverkar dess joner inte. Direkt verkande på produktion av aldosteron reducerar kalium samtidigt produktionen av renin genom njurarna (och följaktligen koncentrationen av angiotensin II). Den direkta effekten av dess joner visar sig emellertid vanligtvis vara starkare än motregulator-effekten medierad av en minskning av renin. Kalium stimulerar både tidigt (omvandling av kolesterol till pregnenolon) och sena (förändringar i kortikosteron eller MTCT i aldosteron) stadier av biosyntes av mineralokortikoider. Under hyperkalemi ökar förhållandet mellan koncentrationer av 18-oxikortikosteron / aldosteron i plasma. Effekterna av kalium på binjurebarken, som verkan av angiotensin II, beror starkt på närvaron av kaliumjoner.

Utsöndringen av aldosteron kontrolleras av nivån av natrium i serumet. Saltbelastningen minskar produktionen av denna steroid. I stor utsträckning förmedlas denna effekt av effekten av natriumklorid vid frisättningen av renin. Direkt verkan av natriumjoner på aldosteronsyntes är emellertid också möjlig, men det kräver mycket skarpa skillnader i katjonkoncentration och har mindre fysiologisk betydelse.

Varken hypofysektomi eller undertryckande av ACTH-sekretion med hjälp av dexametason inte påverka produktionen av aldosteron. Den kan emellertid minska eller till och med försvinna helt under långvarig hypopituitarism eller isolerad ACTH brist på aldosteron svar på begränsning av natrium i dieten. Hos människor ökar introduktionen av ACTH transient ökning av aldosteron. Intressant är minskningen av dess nivå hos patienter med isolerade ACTH-brist inte sett i en glyukokortikoidnoi terapi, även om det i sig själva glukokortikoider kan hämma steroidgenes i glomerulär zon. En roll i regleringen av aldosteron produktion är förbjuden, tydligen dopamin, som agonister (bromokriptin) hämmar steroid respons på angiotensin II och ACTH, och antagonister (metoklopramid) ökning av plasmaaldosteronnivåer.

När det gäller utsöndringen av kortisol är cirkadian och episodiska fluktuationer karakteristiska för plasma aldosteronnivåer, även om de är mycket mindre uttalade. Koncentrationen av aldosteron är högst efter midnatt - upp till 8-9 timmar och den lägsta från 16 till 23 timmar. Frekvensen av kortisolsekretion påverkar inte rytmen för frisättning av aldosteron.

Till skillnad från sistnämnda regleras produktionen av androgener av binjurarna huvudsakligen av ACTH, även om andra faktorer kan delta i reglering. Sålunda, i prepubertala observerade en oproportionerlig utsöndring av adrenala androgener (i förhållande till kortisol), dubbat adrenarche. Det är dock möjligt att detta beror inte så mycket med olika reglering av produktionen av glukokortikoider och androgener, som med spontana omarrangerade vägarna för steroid biosyntesen i binjurarna under denna period. Hos kvinnor beror androgenhalten i plasman på menstruationsfasen och bestäms till stor del av ovaries aktivitet. Emellertid, i den follikulära fasen att dela adrenal androgen steroider i allmänhet kontoplasmakoncentration för nästan 70% av testosteron, dihydrotestosteron, 50%, 55% androstendion, 80% DHEA och 96% DHEA-S. I mitten av cykeln minskar adrenalbidraget till den totala androgenkoncentrationen till 40% för testosteron och 30% för androstenedion. Hos män har binjurarna en mycket liten roll för att skapa den totala androgenkoncentrationen i plasma.