Syntes, utsöndring och metabolism av katekolaminer

Hjärnkörningen i binjurarna producerar en förening långt från strukturens steroider. De innehåller en 3,4-dihydroxifenyl (katekol) kärna och kallas katekolaminer. Dessa inkluderar adrenalin, norepinefrin och dopamin beta-oxytiramin.

Sekvensen för syntes av katekolaminer är ganska enkel: tyrosin → dioxifenylalanin (DOPA) → dopamin → noradrenalin → adrenalin. Tyrosin kommer in i kroppen med mat, men det kan också bildas av fenylalanin i levern under verkan av fenylalaninhydroxylas. De slutliga produkterna från transformationen av tyrosin i vävnader är olika. I binjuremärgen processen fortsätter till steg adrenalin bildning, vid ändarna av de sympatiska nerver - noradrenalin, i vissa neuroner i det centrala nervsystemet katekolaminer dopaminsyntes ifyllda formuläret.

Omvandlingen av tyrosin till DOPA katalyseras av tyrosinhydroxylas, kofaktorer varav tetrahydro-biopterin och syre. Man tror att det är detta enzym som begränsar hastigheten på hela processen med katekolaminbiosyntes och hämmas av processens slutprodukter. Tyrosinhydroxylas är huvudobjektet med regleringseffekter på katekolamins biosyntes.

Dopa till dopamin omvandling katalyseras av enzymet dopa-dekarboxylas (kofaktor - pyridoxal) som är relativt icke-specifika och dekarboxyleras, och annan aromatisk L-aminosyra. Det finns dock indikationer på möjligheten att modifiera syntesen av katekolaminer genom att ändra aktiviteten och detta enzym. I vissa neuroner finns inga enzymer för vidare omvandling av dopamin, och det är slutprodukten. Andra vävnader innehåller dopamin-beta-hydroxylas (kofaktorer är koppar, askorbinsyra och syre) som omvandlar dopamin till noradrenalin. I binjurmedulla (men inte i slutet av sympatiska nerver) finns fenyletanolamin-metyltransferas, vilket genererar adrenalin från norepinefrin. Givaren av metylgrupperna är i detta fall S-adenosylmetionin.

Det är viktigt att komma ihåg att syntesen av fenyletanolamin-N-Metiltransferazy inducerad av glukokortikoider som faller vid cerebral kortikal skikt av portalen venösa systemet. Detta kan förklara det faktum ligger kombinerar två olika endokrina körtlarna i en kropp. Innebörden av glukokortikoid syntes av adrenalin stryks av det faktum att binjuremärgen celler som producerar norepinefrin, arrangerade runt arteriella kärl, medan blodkroppar erhålls adrenalinprodutsiruyuschie väsentligen av venösa bihålor, lokaliserad i binjurebarken.

Kollapsen av katekolaminer sker huvudsakligen under inverkan av två enzymsystem: katekol-O-metyltransferas (COMT) och monoaminoxidas (MAO). De viktigaste sätten att epinefrin och norepinefrin av förruttnelse visas schematiskt i fig. 54. Under inverkan av COMT i närvaro av en donator av metylgrupper S-adrenozilmetionina katekolaminer och omvandlas till normetanephrine metanefrin (3-O-metyl-derivat av epinefrin och norepinefrin), som under inverkan av MAO omvandlas till aldehyder och mer (i närvaro av aldehyd) i vanillyl-mandel syra (ICH) - huvudnedbrytningsprodukten av noradrenalin och adrenalin. I samma fall, när först exponeras för katekolaminer MAO handling, inte COMT, de konverteras till 3,4-dioksimindalevy aldehyd, och sedan under inverkan av aldehyden och COMT - 3,4-dioksimindalnuyu syra och lUD. I närvaro av alkoholdehydrogenas av katekolaminer kan bilda 3-metoxi-4-oksifenilglikol, den viktigaste slutprodukten av nedbrytningen av epinefrin och norepinefrin i CNS.

Desintegration dopamin fortsätter på liknande sätt, förutom att dess metaboliter saknar hydroxylgrupper på beta-kolatomen, och därför, i stället för vanillyl-mandelsyra bildad homovanillin (HVA) och 3-metoxi-4-oksifeniluksusnaya syra.

Förekomsten av en quinoidväg för oxidationen av molekylen av katekolaminer, på vilken intermediära produkter med en uttalad biologisk aktivitet, kan också postuleras.

Bildas genom inverkan av cytosoliskt enzym, adrenalin och noradrenalin i sympatiska nervändar, binjuremärgen och ange sekretoriska granulat som skyddar dem från inverkan av nedbrytande enzymer. Fångsten av katekolaminer med granuler kräver energikostnader. I kromaffina granuler av binjuremärgen katekolaminer är fast bundna till ATP (i förhållandet 4: 1) och specifika proteiner - kromogranin som förhindrar diffusion av hormoner från granulerna i cytoplasman.

Direkt stimulans till utsöndring av katekolaminer är tydligen penetrationskalciumcellstimulerande exocytos (fusionsmembran granuler med cellytan och deras gap med det totala utbytet av lösligt innehåll - katekolaminer, dopamin-beta-hydroxylas, ATP och Kromogranin - in i den extracellulära vätskan) .

Fysiologiska effekter av katekolaminer och deras verkningsmekanism

Effekterna av katekolaminer börjar med interaktion med specifika receptorer av målceller. Om receptorer av sköldkörtel och steroidhormoner är lokaliserade inom celler, de katekolamin-receptorer (såväl som acetylkolin och peptidhormoner) är närvarande på den yttre cellytan.

Det har länge konstaterats att när det gäller vissa reaktioner adrenalin eller noradrenalin är mer effektiva än de syntetiska katekolamin isoproterenol, medan det för andra effekten är överlägsen verkan av isoproterenol adrenalin eller noradrenalin. På grundval av detta utvecklades ett koncept för förekomst i vävnaderna av två typer av adrenoreceptorer: alfa och beta, och i vissa av dem kan endast en av dessa två typer vara närvarande. Isoproterenol är den mest potenta agonisten av beta-adrenoreceptorer, medan den syntetiska föreningens fenylefrin är den mest potenta agonisten av alfa-adrenoreceptorer. Naturliga katekolaminer - adrenalin och noradrenalin - kan interagera med receptorerna av båda typer, men adrenalin tar en större affinitet för beta och noradrenalin - alfa-receptorer.

Katekolaminer starkare aktivera hjärt beta-adrenergiska receptorer än beta-receptorer av glatt muskulatur, vilket gör att beta-typ uppdelat i subtyper: beta1-receptorer (hjärta, fettceller) och beta2-receptorer (bronker, blodkärl, etc ...). Verkan av isoproterenol på beta 1-receptor överlägsen verkan av adrenalin och noradrenalin endast 10 gånger, medan de beta2-receptorer den agerar 100-1000 gånger mer potent än naturligt katekolamin.

Användningen av specifika antagonister (fentolamin och fenoxibensamin mot alfa och propranolol för beta-receptorer) bekräftade adekvat klassificering av adrenoreceptorer. Dopamin kan interagera med både alfa- och beta-receptorer, men i olika vävnader (hjärna, hypofys, fartyg) hittades och egna dopaminerga receptorer specifika blockerare som är haloperidol. Antalet beta-receptorer varierar från 1000 till 2000 per cell. Biologiska effekter av katekolaminer medierade av beta-receptorer är i regel associerade med aktiveringen av adenylatcyklas och en ökning av intracellulär halt av cAMP. Receptorn och enzymet, även om de är anslutna funktionellt men representerar olika makromolekyler. Vid modulering av adenylatcyklasaktivitet är, under påverkan av hormonreceptorkomplexet, guanosintrifosfat (GTP) och andra purinukleotider involverade. Genom att öka enzymets aktivitet verkar de minska beta-receptorns affinitet för agonister.

Fenomenet att öka känsligheten hos denerverade strukturer har länge varit känd. Omvänt minskar långvarig exponering för agonister känsligheten hos målvävnader. Studien av beta-receptorer fick lov att förklara dessa fenomen. Det visade sig att långvarig verkan av isoproterenol leder till en förlust av känslighet av adenylatcyklas på grund av en minskning av antalet beta-receptorer.

Processen med desensibilisering kräver inte aktiveringen av proteinsyntes och beror troligen på den gradvisa bildningen av irreversibla hormonreceptorkomplex. Tvärtom åtföljs administreringen av 6-oxidofamin, som bryter sympatiska ändar, av en ökning av antalet reaktiva beta-receptorer i vävnader. Det är inte uteslutet att en ökning av sympatisk nervaktivitet bestämmer åldersrelaterad desensibilisering av blodkärl och fettvävnad i förhållande till katekolaminer.

Antalet adrenoreceptorer i olika organ kan kontrolleras av andra hormoner. Sålunda ökar det estradiol, progesteron och minska antalet alfa-adrenerga receptorer i livmodern, vilket åtföljs av en motsvarande ökning och minskning av dess kontraktila svar på katekolaminer. Om intracellulär "andra budbärare", bildade genom verkan av beta-receptoragonister, är säkert cAMP, i förhållande till sändaren av alfa-adrenerga effekter är mer komplicerat. Det antas att det finns olika mekanismer: en minskning av nivån av cAMP, en ökning av innehållet i cAMP, en modulering av celldynamiken av kalcium,

För att reproducera en mängd olika effekter i kroppen krävs vanligen doser av epinefrin, som är 5-10 gånger lägre än norepinefrin. Även det senare är mer effektivt med avseende på a- och beta1-adrenerga receptorer, är det viktigt att komma ihåg att både endogena katekolaminer kan interagera med både alfa- och beta-receptorer. Därför beror det biologiska svaret på denna kropp på adrenerg aktivering i stor utsträckning på vilken typ av receptorer som finns i den. Detta betyder emellertid inte att selektiv aktivering av den nervösa eller humorala länken i det sympatiska adrenala systemet är omöjligt. I de flesta fall finns en intensifierad aktivitet av sina olika länkar. Således antas det att den aktiverar reflex hypoglykemi binjuremärgen, medan en sänkning av blodtrycket (postural hypotension) åtföljs huvudsakligen norepinefrinfrisättning från sympatiska nervändar.

Adrenoreceptorer och effekterna av deras aktivering i olika vävnader

System, organ	Adrenoceptortyp	Reaktion
Kardiovaskulärt system:
Hjärta	Beta	Ökning av frekvensen av sammandragningar, ledning och kontraktilitet
Arterioler:
Hud och slemhinnor	Alfa	Reduktion
Av skelettmusklerna	Beta	Extension Reduction
Bukorgan	Alfa (mer)	Reduktion
	Beta	Förlängning
Wien	Alfa	Reduktion
Andningsorgan:
Bronkialmuskler	Beta	Förlängning
Matsmältningssystemet:
Mage	Beta	Minskade motorfunktioner
Tarmar	Alfa	Minskning av sfinkter
Mjälte	Alfa	Reduktion
	Beta	Avkoppling
Externt hemlig del av bukspottkörteln	Alfa	Minskad utsöndring
Genitourinary system:	Alfa	Sphincter reduktion
Urinblåsa	Beta	Avkopplande exorcistmuskeln
Manliga sexuella organ	Alfa	Utlösning
ögon	Alfa	Eleven dilateras
Läder	Alfa	Ökad svettning
Spottkörtlar	Alfa	Isolering av kalium och vatten
	Beta	Sekretion av amylas
Endokrina körtlar:
Bukspottkropparna
Betaceller	Alfa (mer)	Minskad insulinsekretion
	Beta	Ökad insulinsekretion
Alfa celler	Beta	Ökad utsöndring av glukagon
8-cell	Beta	Ökad utsöndring av somatostatin
Hypotalamus och hypofysen:
Somatotrofы	Alfa	Ökad utsöndring av STH
	Beta	Minskad utsöndring av STH
Laktotrofы	Alfa	Minskad utsöndring av prolaktin
Tireotrofy	Alfa	Minskad utsöndring av TSH
Kortikotrofy	Alfa	Ökad sekretion av ACTH
	beta	Minskad utsöndring av ACTH
Sköldkörteln:
Follikelceller	Alfa	Minskad utsöndring av tyroxin
	Beta	Ökad utsöndring av tyroxin
Parafollikulära (K) -celler	Beta	Ökad utsöndring av kalcitonin
Parathyreoidkörtlarna	Beta	Ökad utsöndring av PTH
Njurar	Beta	Ökad reninsekretion
Mage	Beta	Öka gastrinsekretion
Grundutbyte	Beta	Ökning av syreförbrukningen
Levern	?	Ökning av glykogenolys och glukoneogenes från glukosutbyte; öka ketogenesen med frisättningen av ketonkroppar
Fettvävnad	Beta	Ökningen i lipolys med frisättningen av fria fettsyror och glycerol
Skelettmuskler	Beta	Ökning av glykolys med frisättning av pyruvat och laktat; minskning av proteolys med en minskning av utbytet av alanin, glutamin

Det är viktigt att komma ihåg att resultaten av intravenös administrering av katekolaminer inte alltid återspeglar effekterna av endogena föreningar tillfredsställande sätt. Detta gäller främst noradrenalin, eftersom det står i kroppen oftast inte blodet, men direkt i den synaptiska klyftan. Därför endogent noradrenalin aktiverar till exempel inte bara de vaskulära alfa-receptorer (ökad blodtryck), utan även hjärt beta-receptorer (hjärtklappning), medan administrering av noradrenalin externa ledningar övervägande till aktivering av vaskulär alfa receptor och reflex (via vagus) uppbromsning hjärtslag.

Lågdoser av epinefrin aktiverar huvudsakligen beta-receptorerna i muskelkärlen och hjärtat, vilket resulterar i en minskning av perifer vaskulär resistans och ökar hjärtens minutvolym. I vissa fall kan den första effekten dominera, och efter administrering av adrenalin utvecklas hypotension. I högre doser aktiverar adrenalin även alfa-receptorer, vilket åtföljs av en ökning av perifer vaskulär resistans och mot bakgrund av en ökning av hjärtvolymen i blodet leder till en ökning av blodtrycket. Emellertid bevaras dess effekt på vaskulära beta-receptorer också. Som ett resultat överstiger ökningen av systoliskt tryck det liknande värdet av diastoliskt tryck (ökning av pulstrycket). Med införandet av ännu större doser börjar alfimimetiska effekter av epinefrin att råda: systoliskt och diastoliskt tryck ökar parallellt, både under påverkan av noradrenalin.

Effekten av katekolaminer på metabolism består av deras direkta och indirekta effekter. De första realiseras huvudsakligen genom beta-receptorer. Mer komplexa processer är associerade med levern. Även om förbättringen av leverglykogenolys traditionellt har ansetts vara resultatet av beta-receptoraktivering, finns det även data om involvering av alfa-receptorer i detta. Medierade effekter av katekolaminer är associerade med moduleringen av utsöndringen av många andra hormoner, till exempel insulin. I adrenalins verkan på dess utsöndring dominerar den alfaadrenerga komponenten klart, eftersom det visar sig att någon stress åtföljs av inhibering av insulinutsöndring.

Kombinationen av direkta och indirekta effekter av katekolaminer leder till hyperglykemi, konjugatet inte bara med en ökning av hepatisk glukosproduktion, men också med inhiberingen av dess användning genom perifera vävnader. Acceleration av lipolys orsakar hyperlipacidemi med ökad leverans av fettsyror till levern och intensifiering av produktion av ketonkroppar. Förstärkning av glykolys i muskler leder till ökad produktion i blod laktat och pyruvat, som tillsammans med glycerol frigörs från adipös vävnad, är föregångarna till hepatisk glukoneogenes.

Reglering av utsöndring av katekolaminer. Likheten av de produkter och metoder för ingripande av det sympatiska nervsystemet och binjuremärgen var grunden för att kombinera dessa strukturer till en enda kropp sympatoadrenal systemet frisättning neurala och hormonella dess länk. Olika afferenta signalerna är koncentrerade i hypotalamus och centra i ryggmärgen och medulla oblongata från vilka härrör efferenta paketomkopplings på preganglionära neuroncellkroppar belägna i den laterala hornet av ryggmärgen vid nivån för den cervikala VIII - II-III lumbala segment.

Preganglionära axoner hos dessa celler lämnar ryggmärgen och bildar synaptiska anslutningar med de neuroner är lokaliserade i ganglier av det sympatiska kedjan, eller binjuremärgen cellerna. Dessa preganglioniska fibrer är kolinerga. Den första grundläggande skillnaden av postganglionära sympatiska neuroner och binjuremärgen kromaffinceller består i att den senare överförs till den inkommande signalen det kolinerga neuro-överledning (postganglionära adrenergiska nerverna) och humoral genom att belysa adrenergisk förening till blod. Den andra skillnaden är reducerad till postganglionära nerver som producerar norepinefrin, medan binjuremärgen celler - företrädesvis adrenalin. Dessa två substanser har en annan effekt på vävnaden.