Patogenes av aplastisk anemi

Enligt moderna idéer baserade på många kultur, elektronmikroskopi, histologiska, biokemiska, enzymatiska metoder för att studera, i patogenesen av aplastisk anemi har ett värde av tre huvudmekanismer: Direkta skador pluripotenta stamceller (PSC), en förändring i mikro av stamceller och därför hämning eller störning dess funktioner immunopatologiskt tillstånd.

Enligt moderna koncept är pantsntopenii orsak på cell och kinetiska nivå en betydande minskning av antalet PUK och mognare erytro- engagerade prekursorer myeloid och trombotsitopoeza. En roll som kvalitetsbrister kvarvarande stamceller, uttryckt i deras oförmåga att producera tillräckliga mängder av mogna ättlingar. Fel i CPM är en primär störning som manifesteras eller förbättras genom exponering för olika etiologiska faktorer. Prioritet för CPM defekt, som den ledande faktor av patogenesen av aplastisk anemi, är baserat på identifieringen av patienter med en kraftig nedgång i förmågan hos benmärgen kolonibildande celler fortsatte även under klinisk remission och detekteras morfologiskt defekta hematopoietiska celler, indikerar funktionellt otillräcklig CPM. Man har funnit att minska nivån PSK mer än 10% av den normala inträffar obalans differentiering och proliferation processer med prevalens av differentiering än sannolikt förklarar minskningen i benmärgen kolonibildande förmåga. Primacy av CPM-defekten vid aplastisk anemi bekräftas av följande fakta:

• aplastisk anemi kan utvecklas hos patienter som får kloramfenikol (levomitsetnna) irreversibelt hämmar aminosyra inkorporering i proteiner, och mitokondriell RNA-syntes i progenitorer i benmärgen, vilket leder till störning av deras proliferation och differentiering;
• strålningsexponering orsakar död av en del av CPM och förändringarna i stammen av bestrålade förändringar kan vara orsaken till aplastisk anemi;
• effektivitet av allogen benmärgstransplantation vid aplastisk anemi
• aplastisk anemi bekräftad koppling med klonala sjukdomar - möjlig transformation av aplastisk anemi i paroxysmal nattlig hemoglobinuri, myelodysplastiskt syndrom, akut myelogen leukemi.

Tror man nu att minskningen av poolen av hematopoietiska progenitorer medieras av en mekanism av programmerad celldöd (apoptos). Orsaken till utvecklingen av aplasi av hematopoiesis är antagligen en ökad apoptos av stamceller. Ökad mottaglighet för apoptos stamceller kan vara medfödd (såsom postulerad mekanism för medfödd aplasi) inducerad av överuttryck eller proapoptotiska gener aktiverade deltagare i immunsvaret (idiopatisk aplasi, aplasi efter infusion av givarlymfocyter) eller myelotoxiska effekter (y-strålar). Det fastställdes att graden av reduktion av prekursorpoolen och specifika effektormekanismer av apoptos skiljer sig åt olika varianter av A.

En viktig aspekt av patogenesen av aplastisk anemi är patologin hos den hematopoetiska mikromiljön. Möjligt primära defekten av hematopoetiska mikromiljö-celler, vilket framgår av en minskning i kolonibildande funktioner av benmärgs fibroblaster och ultrastrukturell förändring och ultratsitohimicheskih indikatorer på benmärgsstromaceller i mikromiljön. Således hos patienter med aplastisk anemi, tillsammans med total fettdegenerering, förändras vanliga för alla stromala celler noteras, oberoende av deras placering i benmärgs parenchyma. Dessutom observerades en ökning av innehållet i mitokondrier, ribosomer och polysomer i cytoplasman av celler. En defekt i benmärgsstromens funktion är möjlig, vilket leder till en minskning av förmågan hos stromceller att isolera hematopoetiska tillväxtfaktorer. En väsentlig roll vid förändring av hematopoetisk mikromiljö tilldelas virusen. Det är känt att det finns en grupp av virus som kan påverka benmärgen - det är den hepatit C-virus, denguevirus, Epstein-Barr-virus, cytomegalovirus, parvovirus B19, humant immunbristvirus. Virus kan påverka de hematopoietiska cellerna, både direkt och genom en förändring i hematopoetisk mikromiljö, vilket framgår av detekteringen av multipelt patologisk införande i kärnorna hos nästan alla stromaceller med elektronmikroskopi. Persistenta virala partiklar kan påverka cellens genetiska apparat och därigenom snedvrida överföringen av genetisk information till andra celler och störa den intercellulära interaktionen, vilken kan ärftas.

Signifikanta immunologiska mekanismer för utveckling av aplastisk anemi. Beskriver olika immun fenomen som riktar kan vara hematopoetiska vävnad: ökad aktivitet av T-lymfocyter (i huvudsak fenotypen CD 8) med ökad produktion av interleukin-2 och hämning av interleukin-1, depression aktivitet av naturliga mördarceller, försämrad monocyt mognad till makrofager, ökning av produktionen av interferon, eventuellt närvaron av antikroppar som hämmar aktiviteten hos kolonidannande celler. Rapporterade om ökat uttryck av histokompatibilitetsantigener DR 2 och en ökad nivå av tumömekrosfaktor, som är en potent inhibitor av hematopoies. Dessa immunologiska skift leder till hämning av hemopoiesis och främjar utvecklingen av hematopoiesis aplasi.

Således ligger multifaktoriska patologiska mekanismer på grundval av utvecklingen av aplastisk anemi.

Som en följd av skadlig effekt genomgår benmärgen hos patienter med aplastisk anemi ett antal signifikanta förändringar. Den oundvikliga minskningen är innehöll prolifererande hematopoetiska celler, vilket leder till en markant minskning i varierande grad cellularitet (kärna) benmärg, liksom till benmärgsvävnad ersättande fett (fettinfiltration), ökning av antalet lymfoidceller och stromaceller. I allvarliga fall uppstår nästan fullständig försvinnning av den hematopoetiska vävnaden. Det är känt att livslängden för röda blodkroppar i aplastisk anemi förkortas, är den som orsakas i allmänhet av minskad aktivitet av individuella enzymer erytroid, samtidigt under den period av akut sjukdom markant ökning i nivån av fetalt hemoglobin. Dessutom har det fastställts att intra-cerebral störning av erytroida celler förekommer.

Patologi av leukopoiesis manifesteras av en minskning av antalet granulocyter och en kränkning av deras funktion, det finns strukturella förändringar i lymfoidpoolen i kombination med en kränkning av kinetiken av lymfocyter. Minskade värden för humoral immunitet (koncentration av immunoglobiner G och A) och ospecificerade skyddsfaktorer (beta-lysiner, lysozym). Brott av trombocytopoiesis uttrycks i trombocytopeni, en kraftig minskning av antalet megakaryocyter i benmärgen, olika morfologiska förändringar. Livslängden för blodplättar är måttligt förkortad.

I patogenesen av ärftlig aplastisk anemi fäster stor vikt vid genetiska defekter och effekterna av negativa effekter i de tidiga stadierna av embryogenes. Det är nu fastställt att förekomsten av ärftlig aplastisk anemi associerad med ökad medfödd tendens att apoptos CPM. Kanske arv av Fanconi anemi med autosomal recessiv typ; cirka 10-20% av patienterna är födda från närbesläktade äktenskap. Cytogenetiska studier på barn med Fanconis anemi har avslöjat distinkta förändringar i kromosomstrukturen i en mängd av kromosomavvikelser (kromatidbrott, luckor, ändringar, utbyten, endoreduplikation) beroende på förändringar i kromosomerna 1 och 7 (fullständig eller partiell radering, eller transformation). Tidigare, trodde man att patogenesen av Fanconis anemi är en defekt i DNA-reparation, eftersom många agenter, kallas klastogent används för diagnos av Fanconis anemi, som pekar på den ovan nämnda mekanismen. Dessa medel (mitomycin C, diepoxibutan, kvävesenap) skada DNA, vilket orsakar kedja tvärbindning mellan dess inre kedjor och deras luckor. Just nu kan betraktas som den alternativa hypotesen föreslog att den förbättrade känsligheten hos celler till patienter med Fanconis anemi mitomycin C associerad med skada som orsakas av syreradikalen snarare än störningar i tvärbindning av DNA-strängar. Fria syreradikaler innefattar en superoxidanjon, väteperoxid och hydroxylradikal. De är mutagener, och i synnerhet hydroxyljonen kan orsaka kromosomala abnormiteter och DNA-raster. Det finns olika avgiftningsmekanismer för att avlägsna syrefria radikaler och skydda celler från skador. Dessa inkluderar de enzymatiska systemen för superoxiddismutas (SOD) och katalas. Att tillsätta SOD eller katalas till lymfocyter hos patienter med Fanconi anemi minskar kromosomskador. Kliniska studier med rekombinant SOD har visat att antalet misslyckanden minskar när det föreskrivs i ett antal fall. Erhållna data tjänade som grund för en översyn av den roll av fria syreradikaler i förekomsten av ökad känslighet hos celler till patienter med Fanconis anemi mitomycin C, och för att studera rollen av apoptos i en given situation. Mitomycin C existerar i det inaktiverade tillståndet och i form av en oxid. Ett flertal enzymer i en cell kan katalysera förlust av en elektron per molekyl mitomycin C, som är mycket aktiv. Vid låg koncentration av syre som föreligger i cellerna gipoksirovannyh celllinjer, mitomycin C, och fick reagera med DNA leder till bildningen av tvärbindningar. Emellertid, vid en hög syrekoncentration som är typisk för en konventionell cellodling, mitomycin C pereokislyaetsya syre för att bilda fria syreradikaler och dess förmåga att bilda tvärbindningar med DNA signifikant reducerad. Studie av apoptos sker via speciella forskningssystem visade att vid låga (5%) syre koncentrationsskillnader i uttrycket av apoptos i normala celler och celler av patienter med Fanconis anemi frånvarande. Emellertid, när en hög syrekoncentration (20%), vilket bidrar till bildningen av fria radikaler under inverkan av mitomycin-C apoptos i celler hos patienter med Fanconis anemi är mer uttalad och är kvalitativt annorlunda än i normala celler.

När Black fan anemi Diamond funnit att sjukdomen inte är associerad med förlusten av förmågan att bibehålla mikromiljön av erytropoes och inte heller med reaktionen av immunsystemet mot erytroida progenitorer (studier som stödjer denna hypotes har visat transfusionsberoende alloimmunisering). Den mest sannolika hypotesen av anemi Black fan Diamond - en intracellulär defekt i signalöverföring eller transkriptionen faktorer mekanismer under tidig hematopoies (de tidigaste erytroidprogenitorer och pluripotenta stamceller). Sådana förändringar kan leda till förbättring av känsligheten för apoptos erytroida celler: när de odlas in vitro utan erytropoietin sådana celler är i programmerad celldöd snabbare än normala celler från kontrollgruppen.

Genetik Black fan anemi Diamond: mer än 75% av fallen - sporadiska, fann 25% av patienterna genmutationen belägen på kromosom 19ql3, kodar ribosomalt protein S19. En följd av denna mutation är förekomsten av Blackfang-Diamond anemi. Mutationen av genen finns i sporadiska och familjefall av anemi, när flera patienter med denna anemi observeras i en familj. Familjärenden innefattar ett uttryckligt dominerande arv av anemi i probanden och en av föräldrarna eller förekomsten av anomalier hos syskonen som är födda efter varandra. Möjligheten till autosomalt recessivt och X-länkt kromosomärv är inte uteslutet. Slumpmässiga anomalier hittades hos de flesta patienter med Blackfang-Diamond anemi, till exempel avvikelser från kromosomer 1 och 16.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]