Behandling glomerulonefrit

Behandling av glomerulonephritis sätter upp följande uppgifter:

• att bedöma hur stor aktiviteten och sannolikheten för progressionen av jade och om de motiverar risken att tillämpa vissa terapeutiska effekter,
• uppnå omvänd utveckling av njurskador (helst - fullständig återhämtning);
• stoppa progressionen av jade eller åtminstone sakta hastigheten av ökningen vid njursvikt.

Etiologisk behandling av glomerulonefrit

Den omvända utvecklingen av njurskador kan uppnås huvudsakligen genom ett etiologiskt behandlingssätt, men denna behandling av glomerulonefrit är endast möjlig hos några patienter. Etiologisk behandling är användningen av antibiotika vid poststreptokocknephritis och nefrit i samband med subakut infektiv endokardit; antivirala läkemedel för virusrelaterad glomerulonephritis; specifik behandling av syfilitisk och malariell, paratuberkulös nefrit med frisättning av immunkomplex och fullständig härdning; avlägsnande av tumören i paraneoplastiskt nefrotiskt syndrom; avbrytande av att ta det lämpliga läkemedlet som orsakade läkemedelsnefriten; uthållig abstinens vid alkoholisk nefrit, uteslutande av allergiska faktorer vid atopisk nefrit.

Återföring av vid rätt tid eliminering av etiologisk faktor är mycket verklig, vilket framgår av vår observation av patienter nefrit orsakas av subakut infektiös endokardit, paraneoplastiska jade paratuberkuloznym IgA-nefrit och andra.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Patogenetisk behandling av glomerulonefrit

Leda till regression av glomerulonefrit, stoppa eller bromsa dess progression kan patogenetiska behandling av glomerulonefrit, riktar sig till dem eller någon annan patogenes: immuna processer, inflammation, intravaskulär koagulation. I viss utsträckning gäller även antihypertensiv terapi vid patogenetisk behandling, och i vissa fall även diuretikabehandling.

De flesta av de medel som patogenetiska terapi av nefrit ( glukokortikoider, cytotoxiska medel, inklusive selektiva, heparin, plasmaferes) har ett brett spektrum av åtgärder som stör i homeostatiska processer orsakar ofta allvarliga komplikationer, vilket gör att kalla deras metoder för "aktiv" eller "aggressiva" behandling av nefrit. Utnämning aktiv behandling som visas i de stadier av nefrit när den uppenbara roll som immun inflammatoriska processer eller intravaskulär koagulation i sjukdomsprogression.

Komplex utvärdering av kliniska manifestationer och morfologisk bild av sjukdomen är ett optimalt sätt att bestämma graden av aktivitet i processen och svårighetsgraden av nefroscleros.

Behandling av glomerulonefrit är följande:

• med glomerulonefrit hos hög aktivitet, särskilt glomerulonefrit med nefrotiskt syndrom, är immunosuppressiv terapi nödvändig. Endast i förekomst av kontraindikationer till aktiv terapi eller omöjligheten att genomföra det av någon anledning är begränsad till symptomatisk behandling, liksom utnämning av ACE-hämmare och statiner.
• med det första uppkomsten av nefrotiskt syndrom, speciellt utan hematuri och högt blodtryck, indikeras behandling av glomerulonefrit med glukokortikoider. Vid efterföljande återfall börjar behandlingen med glukokortikoider (om det första avsnittet av behandling med glukokortikoider var effektivt), då föreskrivs cytostatika eller cyklosporin.
• med progressiva former av nefrit (med en snabb ökning av kreatininivå) administreras stora doser glukokortikoider och cytostatika inuti och / eller i form av pulser;
• för latent nefrit med proteinuri> 1 g / dag ACE-hämmare indikeras;
• Det finns ingen enhetlig taktik för hematuriska former (se "Behandling av IgA nefropati").

För närvarande används följande grupper av läkemedel för att behandla nefrit: glukokortikoider, cytotoxiska läkemedel, ACE-hämmare, antikoagulanter, antiaggreganter, lipidsänkande läkemedel; I vissa situationer är metoden för "mekanisk" immunosuppression - plasmaferes - av stor betydelse.

Glukokortikoider och behandling av glomerulonefrit

Glukokortikoider i flera årtionden är fortfarande ett av de viktigaste sätten för patogenetisk behandling av nefrit.

Verkningsmekanismer

Glukokortikoider besitter både antiinflammatoriska och immunsuppressiva effekter, interfererande ena sidan till funktionen av inflammatoriska celler och bildandet av humorala inflammationsfaktorer, och andra - i immunsvaret, med mer i cellen än i antikroppen.

De viktigaste mekanismerna för glukokortikoider, som leder till undertryckande av inflammatorisk respons och immunsvar, är:

• omfördelningen av inflammatoriska celler och immunsystemet från blodbanan till andra organ i immunsystemet, vilket minskar deras inträde i det inflammatoriska fokuset och därigenom hämmar utvecklingen av den inflammatoriska reaktionen;
• inhibering av produktionen av många mediatorer involverade i persistens och immunrespons och inflammations (cytokiner, metaboliter av arakidonsyra, de aktiva syreradikalerna, proteolytiska enzymer, etc), såväl som minskad känslighet för dessa mediatorer av inflammatoriska och immunceller (hämning av syntesen av membranreceptorer för cytokiner, ökning av produktion av receptorantagonister, etc.).

Inverkan på inflammatorisk reaktion

Glukokortikoider interfererar i alla stadier av det inflammatoriska svaret. Graden av antiinflammatorisk aktivitet hos glukokortikoider är relaterad till deras koncentration på inflammationsställen, och beror därför på dosen och administreringssättet.

Glukokortikoider störa vidhäftningen av humana neutrofiler till endotelet av kapillärer, inhibera inflödet av makrofager, påverka deras funktionsblocket frisättning av cytokiner (IL-1, IL-6, TNF-alfa och andra.) Och inhibera produktionen av makrofager vissa proteolytiska enzymer (kollagenas, elastas, aktivator av plasminogen); medan glukokortikoider inhiberar antitumör- och antimikrobiell aktivitet av makrofager.

Dessutom, när glukokortikoider administreras intravenöst vid höga doser, förändras glomeruliets basala membranets kemiska struktur med en efterföljande minskning av proteinuri.

Effekt på immunsvaret

Hos människor, glukokortikoider orsaka övergående lymfopeni, inhiberar makrofag antigenpresentation för T-celler, aktivering av T-lymfocyter (genom att reducera IL-2-produktion) - hjälpare, suppressor och cytotoxiska undergrupper.

I motsats till T-celler är B-celler mindre känsliga för glukokortikoider. Effekten av glukokortikoider vid produktion av antikroppar beror på dosen: låg påverkar inte den, medan höga kan minska immunoglobulins nivå (genom att undertrycka aktiviteten hos T-hjälpare).

När de administreras intravenöst i höga doser glukokortikoider har en mer uttalad effekt på T-celler: undertryckande av produktionen av cytokiner som ökar permeabiliteten i det glomerulära basalmembranet; minskning av vaskulär permeabilitet orsakad av immunkomplex.

Med kliniska positioner är viktigt att tänka på: att undertrycka migrationen av leukocyter till inflammationsställen och cellulära immunsvar kräver lägre doser av glukokortikoider, och för att undertrycka funktionella aktiviteten av leukocyter och humoral immunitet - högre doser av glukokortikoider.

[7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14]

Indikationer för uttag av glukokortikoider vid nefrit

Vanliga indikationer för uttag av glukokortikoider vid nefrit är:

• märkt njuraktivitet
• förekomst av nefrotiskt syndrom utan svår hypertension och hematuri (morfologiskt - minimala glomerulära förändringar, mesangioproliferativa och membranösa nefrit).

Behandling vid mindre lovande fokal-segmentell glomeruloskleros, mesangiokapillär glomerulonefrit och diffus glomeruloskleros i resultatet av varje utföringsform glomerulonefrit.

Särskilda indikationer på individuella kliniska morfologiska varianter av glomerulonefrit kommer att behandlas nedan.

Metoder (system) av glukokortikoidbehandling vid nefrit

Olika metoder (lägen) för tillämpning av glukokortikoider i glomerulonefrit. Att uppnå effektiva koncentrationer av glukokortikoider inom områdena immun inflammation och ödem i njurvävnaden där blodflödet reduceras betydligt, effektiv två sättet för administration av glukokortikoider - lång daglig administrering av höga och måttligt höga doser av glukokortikoider (prednisolon) inåt och intravenösa ultrahöga doser (kallas pulser) glukokortikoider (metylprednisolon eller prednisolon).

Dagligt intag av höga doser prednisolon

Beroende på svårighetsgraden av glomerulonefrit prednisolon i höga doser [1-2 mg / kghsut) under 1-2 månader] kan ge inåt 2-3 Hour (huvuddelen under morgontimmarna), eller en gång på morgonen. I det första fallet, med fraktionerad administrering av prednisolon, uppnås bättre kontroll av njurinflammation, men mer omedelbara biverkningar är mer benägna att utvecklas och mer uttalade. Därför rekommenderar vissa författare vid första tillfället (kliniska tecken på förbättring) att överföra patienten från en fraktionell till en engångsinträde. Då, då den positiva effekten uppnås, reduceras den dagliga dosen långsamt till den lägsta möjliga stödnivån.

[15], [16], [17], [18], [19], [20], [21]

Tar hög dos av prednisolon varannan dag

När du tar glukokortikoider på en dag är det mycket mindre än med det dagliga intaget, undertryckas funktionen av hypotalamus-hypofys-adrenalsystemet. I detta fall motsvarar dosen av prednisolon, vilken patienten tar varannan dag varje morgon, motsvarande en dubbel daglig dos av dagligt intag. Denna metod används oftast i pediatrisk praxis, oftare hos vuxna. Effekten ligger nära det konventionella systemet, men biverkningarna är mindre vanliga, barnen har ingen tillväxt retardation. En sådan alternerande regim är särskilt indicerad för underhållsbehandling.

Pulsbehandling med metylprednisolon

Att snabbt nå mycket höga koncentrationer av glukokortikoider i blodplasman hos puls intravenös metylprednisolon under många år använts för behandling av renala allograftavstötning kriser. Antalet komplikationer var som regel liten. Ett liknande tillvägagångssätt används för behandling av snabbt progressiv tagande glomerulonefrit, och andra allvarliga former av glomerulonefrit, och utan att strömma bildning HALVMÅNFORMIG (t ex diffus proliferativ glomerulonefrit hos patienter med systemisk lupus erythematosus). Proceduren består av intravenöst dropp under 20-40 min 0,5-1,5 g metylprednisolon (eller prednisolon, är något mindre effektivt i denna situation) som upprepas ytterligare 2 gånger under de följande dagarna för en total dos av 3-4 g av läkemedlet . Med nästan 30 års erfarenhet av att använda denna metod för att införa glukokortikoider (sedan 1977) anser vi att det är ett relativt säkert sätt att snabbt uppnå kontroll över allvarlig inflammation i glomeruli. Metoden är kontraindicerad hos patienter med svår hypertension, liksom med myokardit eller allvarlig kardiomyopati.

Stödjande terapi

Efter behandlingsförloppet hög dos (vanligen inom 2 månader) minska dosen (typiskt under samma period, och i systemiska sjukdomar mer långsamt) för att stödja (10-20 mg / dag). Timing underhållsbehandling empiriskt, typiskt 2 månader, ibland (speciellt i glomerulonefrit associerad med systemiska sjukdomar) krävs en långsiktig underhållsbehandling, även för flera år, samtidigt som läkemedlet varannan dag orsakar färre biverkningar än daglig glukokortikoid terapi, i inklusive när dosen av glukokortikoider för alternerande terapi är 2-3 gånger högre än vid daglig intag. I detta avseende, är den bästa taktiken underhållsterapi med glukokortikoider anses minska den dagliga dosen av den lägsta möjliga nivå och sedan byta till en alternerande regim genom att använda en 2-faldig daglig dos av mottagning.

Om undertryckandet av aktiviteten av glomerulonefrit eller behålla normal njurfunktion kräver oacceptabelt höga doser av glukokortikoider, om det finns snabba biverkningar av glukokortikoid terapi är det tillrådligt recept cytostatisk effekt. Detta möjliggör användning av mindre doser glukokortikoider och därigenom minska risken för biverkningar.

Biverkningar av glukokortikoider

Negativa effekter av glukokortikoider kan ske snabbt (eufori, depression, sömnlöshet, ökad aptit, kortikosteroid psykos, vätskeretention, minskad glukostolerans), och en tid efter början av behandlingen (fetma, myopati, striae, hudatrofi, hirsutism, grå starr, tillväxthämning , steroid diabetes, osteoporos, avaskulär nekros och benfrakturer, akne och opportunistiska infektioner). Först försvinner efter tillbakadragandet av glukokortikoid behandling, medan den senare kan lagras under lång tid.

Den abrupta elimineringen av glukokortikoider efter deras långa mottagning leder till en livshotande binjurskris. Tecken på en kommande binjurskris inkluderar illamående, feber, muskler och huvudvärk, svettning och hypotoni med varma lemmar på grund av utvidgning av perifera kärl.

Cytostatiska (cytotoxiska) läkemedel och behandling av glomerulonephritis

[22], [23], [24], [25]

Alkyleringsmedel (cyklofosfamid och klorbutin)

Cyclofosfamid (CFA) och klorbutin är alkylerande föreningar som absorberas i tarmen när de tas in och sedan omvandlas till aktiva metaboliter i levern. Huvudmekanismen för verkan av dessa metaboliter är tvärbindningen av nukleinsyror, som stör processen för informationstransskription som är nödvändig för proteinsyntes och följaktligen celldelning.

[26], [27]

Cyklofosfamid

Halveringstiden för cyklofosfamid är 6 timmar och den förlängs med samtidig mottagning av allopurinol. I mycket höga doser hämmar cyklofosfamid uppdelningen av alla celler i kroppen och kliniskt de viktigaste konsekvenserna av benmärgsundertryckning. När det tas oralt i doser som reducerar nivån av vita blodkroppar till 3000 celler. / Ml (antal celler 1500 neutrofiler. / L), immunsvar mot nya antigener (som medieras av både T- och B-celler) hämmade. Dessa doser av cyklofosfamid mindre effekt på inflammation kan hämma proliferationen av fibroblaster och därmed utvecklingen av fibros, men dess huvudsakliga effekt - undertryckande av immunsystemet.

[28], [29], [30], [31], [32], [33], [34], [35],

Med cyklofosfamid inuti

Cyclofosfamid tas oralt vanligen i en dos av 2-2,5 mg / (kg). Med allvarlig skada på njurarna (av typen snabbt progressiv glomerulonefrit) med systemisk vaskulit kan man börja med en dos av 3,5-4 mg / kghsut). Förväntad minskning i antalet leukocyter i perifert blod till ca 3500 celler. / Ul (men inte mindre än 3000 celler. / L), är den neutrofila innehåll 1000-1500 Cl. / Ml. Antalet vita blodkroppar minskar inom några dagar eller veckor. Under denna period är det mycket viktigt att framkalla immunosuppression minst varannan dag för att kontrollera antalet leukocyter i perifert blod, så att när en minskning av antalet räkningar under den tillåtna dosnivån skulle kunna minskas eller avskaffas.

Sedan stabiliseringen av leukocyternivån bör deras innehåll övervakas minst en gång varannan vecka. Med tiden måste dosen av cyklofosfamid, som är nödvändig för att bibehålla leukocyter på rätt nivå, minskas. Om prednisolon ges samtidigt med cyklofosfamid (som skyddar benmärgen från undertryckning), då med en minskning av dosen av prednisolon är det nödvändigt att minska dosen av cyklofosfamid.

Biverkningar av cyklofosfamidbehandling

Biverkningar vid behandling av cyklofosfamid kan vara kort sikt försvinner efter avslutad behandling (illamående, kräkningar, diarré, alopeci och infektion utvecklas under perioden leukopeni) och lång sikt (fel på könskörtlar med sannolikheten för efterföljande infertilitet, vad det är nödvändigt att varna patienter, hemorragisk cystit, foster effekt, tumörer och kroniska infektioner). När den kumulativa dosen av 200 mg / kg tung sannolikheten för biverkningar är låg, men den ökar signifikant vid högre kumulativ dos på 700 mg / kg. I detta sammanhang, när man behandlar frågan om långtidsbehandling med cyklofosfamid patienter (särskilt unga män) måste informera dem om eventuella komplikationer. Vid mycket höga doser kan utveckla syndromet olämplig utsöndring av ADH.

Intravenös pulsbehandling av cyklofosfamid

Forskargruppen Nephrology, som leds av J. Balow och A. Steinberg (National Institutes of Health, USA), i början av 80-talet föreslog för behandling av patienter med lupus glomerulonefrit 'puls terapi' cyklofosfamid, som anses för närvarande, och är mycket effektiv samtidigt har färre biverkningar än konventionell cyklofosfamidintag. Vi använde en dos av 0,5-2,0 g / m ² kroppsyta, orsakar en minskning i maximal vita blodkroppar av 2000- 3000 celler. / L, som inträffar mellan dag 8-12 m, då leukocyterna återförs till det normala om 3 minuter vecka. Pulser användes var tredje månad, varaktigheten av behandlingen var 2 år eller mer. Det visade sig att frekvensen av komplikationer från blåsan i detta läge (1 puls om 3 månader) minskas signifikant. Detta beror förmodligen på det faktum att varaktigheten av kontakt av toxiska metaboliter av cyklofosfamid med väggen av blåsan är reducerad till cirka 36 timmar var 3 månader och den totala dosen över 3 månader minskar också. Infektioner med både tung och mindre allvarliga (t.ex. Herpes zoster), fortsatte att förekomma, speciellt under maximal sänkning av leukocyter. Amenorré förblev ett allvarligt problem, även om dess frekvens minskade något (45% i stället för 71%, som observeras under långvarig oral terapi).

Under de följande åren, detta och mer i ett fåtal centra erbjöds nya användningssätt av cyklofosfamid, i synnerhet en ökning av pulshastigheten upp till 1 gånger per månad i den inledande fasen av terapi vid behandling av lupus, liksom kronisk idiopatisk glomerulonefrit. Effektiviteten av behandlingen kan bedömas inte tidigare än 6 månader. Om det finns tecken på förbättring, fortsätt behandlingen med glomerulonephritis i ytterligare 3 månader. I framtiden - om det behövs för att fortsätta behandlingen, bör pauser mellan pulser ökas till 2-3 månader. Risken för biverkningar beror på den totala dosen av läkemedlet.

Vid utförande av pulsbehandling med cyklofosfamid måste följande villkor vara uppfyllda:

• för att förhindra allvarlig benmärgsundertryckande dos av läkemedlet bör motsvara nivån av GFR, som cyklofosfamid metaboliter utsöndras via njurarna (preparatet administreras intravenöst i 150-200 ml isoton natriumkloridlösning under 30-60 minuter):
  • vid normal CF - 15 mg / kg av patientens kroppsvikt (eller ca 0,6 till 0,75 g / m ² kroppsyta);
  • med CF mindre än 30 ml / min - 10 mg / kg (eller cirka 0,5 g / m ² ).
• strikt kontroll vita blodkroppar i den 10: e och 14: e dagen efter pulsbehandling: Fallande vita blodkroppar - 4.000 celler / mm - öka nästa dos <2000 celler / mm minska nästa dos med 25%, med leukocyt-nivåer.>. Cyklofosfamid med 25% (upp till 1 g / m ² );
• för förebyggande av illamående och kräkningar rekommenderar serotoninreceptorantagonister: Reglan 10 mg tre gånger om dagen, 4-8 mg av ondansetron inåt 3-4 gånger var 4 h (alternativt - eller navoban Latran); kan kombineras med en enstaka dos av 10 mg dexametason inuti;
• för att förhindra den toxiska effekten av metaboliter av cyklofosfamid på slemhinnan i urinblåsan: miktionsfrekvens stimulering (hög förbrukning inuti fluiden) och mottagande mesna bindningsblås toxiska metaboliter (4 gånger var 3 timmar, motsvarar den totala dosen till 80% av den dos av cyklofosfamid).

Med hjälp av matematiska modellerings identifierat prognostiska tecken, vilket gör att patienten att anta i förväg känsligheten för ultrahöga doser av cyklofosfamid terapi och därmed undvika onödiga destinations immunsuppressiva. Resultaten av analysen, utförd hos 44 patienter med glomerulonefrit, indikerar att:

• behandling av glomerulonefrit med extremt höga doser cyklofosfamid tolererar tillfredsställande majoriteten (89%) av patienter med kronisk glomerulonephritis;
• Vid slutet av behandlingen registrerades en positiv effekt hos nästan 50% av patienterna som tidigare var resistenta mot oral immunosuppressiv terapi;
• ett bra långtidsresultat kan förväntas hos patienter med normal kreatininnivå och sjukdomsvaraktighet högst 2 år. Prognos noggrannhet (i synnerhet vid förhöjd begränsning kreatininnivå och mer än 2 år av sjukdom) ökar under njurbiopsi: en högre effektivitet kan antas med MN och MPGN uH, lägre - med fokal segmental glomeruloskleros, och sklerose glomerulonefrit utföringsformen. Emellertid avgörande immunologisk aktivitet stegsprocess: då alla morfologiska ovan utföringsformer överlevnad vid hög morfologisk index aktivitet;
• För att uppnå effekten (hos patienter som är potentiellt känsliga mot cyklofosfamid) krävs långvarig behandling med glomerulonephritis (minst 6,0 g cyklofosfamid i 6 månader eller mer). Otillräcklig behandling försämrar prognosen, särskilt med en förhöjd nivå av kreatinin.
• positivt svar från patienten till slutet av behandlingsperioden (fullständig eller delvis remission) - en indikator på en bra långdistansprognos;
• Frånvaron av ett omedelbart svar gör osannolikt en bra prognos.

Hlorbutin

Tilldela en dos av 0,1-0,2 mg / kght). Halveringstiden är 1 timme; Det metaboliseras helt. Klorbutin verkar långsammare än cyklofosfamid, och den associerade benmärgsundertryckningen utvecklas mindre snabbt och är oftare reversibel. Biverkningar inkluderar gastrointestinala störningar och gonadalinsufficiens. De mer sällsynta biverkningarna är lungfibros, konvulsiva anfall, dermatit och giftig leverskada. Tumörer utvecklas mindre ofta än vid behandling med cyklofosfamid.

Hos unga män föredras cyklofosfamid (mindre gonadotoxisk än klorbutin) i en dos av <2 mg / (kilogram); hos kvinnor och äldre män - klorbutin (äggstockarna är mindre känsliga för den toxiska effekten av alkylerande läkemedel) i en dos av 0,15 mg / (kg).

[36], [37]

Antimetaboliter och behandling av glomerulonefrit

[38], [39], [40]

Azatioprin

Azathioprin, en analog av purinbasen av hypoxantin, är ett derivat av 6-merkaptopurin. Metaboliter av azatioprin hämmar de enzymer som krävs för DNA-syntes, så undertrycka eventuellt immunsvar som kräver celldelning. Azatioprin ta en dos av 1-3 mg / kg / kghsut), där dosen justeras för att bibehålla antalet leukocyter i blodet inte mindre än 5000 celler. / Ml. Den huvudsakliga bieffekten är benmärgsundertryckning, särskilt neuropati med utvecklingen av infektioner. Andra komplikationer är anemi, trombocytopeni, hepatit, dermatit, stomatit, håravfall, gastrointestinala besvär och en ökad risk att utveckla tumörer, särskilt hudcancer och lymfom.

I allmänhet verkar azathioprin i jämförelse med cyklofosfamid mindre aktivt vid njursinflammation men orsakar färre allvarliga komplikationer. Hos patienter med tecken på njursvikt rekommenderas azathioprin inte att administreras tillsammans med allopurinol, vilket blockerar inaktiveringen.

[41], [42], [43], [44],

Selektiva immunsuppressiva medel och behandling av glomerulonephritis

Cyklosporin A

Ciklosporin A - en cyklisk polypeptid av svamp ursprung - syntetiserades 1980. Det elimineras från kroppen genom levern genom gallgångarna. Effekten av cyklosporin A på immunsvaret, inte bara på grund av den undertryckande aktiviteten av T-hjälparceller vid tiden för antigenpresentation, men produktionen av IL-2, proliferation av cytotoxiska T-celler, och även indirekt (via hämning av T-cell) aktivering av B-celler. På det redan utvecklade antikroppssvaret har cyklosporin A ingen effekt.

Den största erfarenheten av cyklosporin A har ackumulerats vid njurtransplantation. På senare år, används det för behandling av steroidresistent nefrotiskt syndrom, med att förhindra den nefrotoxiska effekten av föreskrivna lägre doser än patienter med njurtransplantation. Enligt vissa källor, i motsats till patienter med transplanterad njure effekt av cyklosporin A i patienter med glomerulonefrit inte tydligt kopplad till koncentrationen av läkemedel i blodplasma.

Cyklosporin A kan vara en alternativ behandling för patienter med glomerulonefrit med ett steroidresistent eller steroidberoende nefrotiskt syndrom. Främst är det patienterna med minimala förändringar (lipoid nefros) och fokal segmental glomeruloskleros i patogenesen av vilka spelar en roll överproduktion lymfokiner tryckta med cyklosporin A.

Frekvensen av positiva resultat av behandlingen är minst förändringar på cirka 80%, med FSGS - 50%. I våra observationer åtföljdes behandling med glomerulonefrit med cyklosporin A med remission hos 20 av 25 patienter med ett steroidberoende och steroidresistent nefrotiskt syndrom.

Före behandling, se till att genomföra en njurbiopsi : interstitiell skleros, tubulär atrofi och vaskulära lesioner hindrar tillsättningen av cyklosporin A. I patienter äldre än 60 år, ökar läkemedlet risken att utveckla tumörer.

Den initiala dosen av cyklosporin A per dag för vuxna är 2,5-5 mg / kg, för barn - 6 mg / kg. Beroende på morfologin hos glomerulonephritis observeras vanligtvis en minskning av proteinuri inom 1-3 månader. Nivå cyklosporin A i blodet inte alltid korrelerar med effektiviteten av behandlingen, men är användbar för att övervaka patienter som tar drogen klarhet och detektion av möjlig interaktion av cyklosporin A med andra läkemedel. Obligatorisk kontroll av njursjukdom: ökning av kreatinins nivå med 30% i förhållande till initialen kräver en minskning av dosen av cyklosporin A med 30-50%.

De allvarligaste biverkningarna är nefrotoxicitet, som beror på dosen och är vanligtvis reversibel, och utvecklingen av högt blodtryck, som är associerad med en spasm av afferenta glomerulära arterioler.

Andra biverkningar är hypertrichos, gingivalhypertrofi (med azitromycin och eventuellt metronidazol).

Cyclosporine nefrotoxicitet när kronisk administrering av kliniskt är det ofta svårt att bedöma. Kontinuerlig mottagnings cyklosporin för 12-38 månader åtföljs av en signifikant ökning av tubulo-interstitiell fibros, med dess vikt i upprepade biopsier korrelerar med mängden segmentell glomerulär skleros i en första biopsi, nivåer av kreatinin i den första tiden för biopsi, och en dos av cyklosporin som överstiger 5 , 5 mg / kg per dag. Nefrotoxicitet kan vara kliniskt försumbar, eftersom en direkt korrelation mellan svårighetsgraden av strukturella skador och tillståndet av njurfunktion nr. Att förhindra nefrotoxicitet nödvändigt adekvat vätskeintag och utstötning så långt som möjligt bör andra nefrotoxiska läkemedel, speciellt NSAID, såsom hos patienter med hypovolemi av prostaglandin blockad kan dramatiskt försämra njurblodflöde.

Efter avskaffandet av cyklosporin A kan ett återfall av det nefrotiska syndromet och ett steroidberoende icke-rytmiskt syndrom bli en cyklosporin A-beroende. Patienter med komplikationer med steroidbehandling tolererar dock cyklosporin A ganska bra.

[45], [46], [47], [48], [49], [50], [51], [52],

Takrolimus (FK-506) och mykofenolatmofetil

För närvarande görs försök att tillämpa nya immunsuppressiva medel i nefrologi - takrolimus och mykofenolatmofetil.

Takrolimus (FK-506) - en kalcineurininhibitor, genom verkningsmekanismen, ligger nära cyklosporin A, undertrycker relativt selektivt CD4 T-hjälpmedel; eventuellt undertrycker något frigörandet av cytokiner; det är möjligt att den inhiberande effekten på produktionen av den vaskulära permeabilitetsfaktorn inte utesluts. I försöket förhindrade introduktionen av FK-506 utvecklingen av autoimmun nefrit hos råttor.

Takrolimus har samma spektrum såsom de många biverkningar som cyklosporin A: akut och kronisk nefrotoxicitet, neurotoxicitet, hypertension, hyperlipidemi, ökad nivå av kalium och urinsyra.

Mykofenolatmofetil, mykofenolsyra derivat - en hämmare av inosin-monofosfat-dehydrogenas, utarmar guanidin nukleotider i celler, selektivt inhiberar proliferationen av T- och B-lymfocyter, produktionen och bildning av cytotoxiska T-lymfocyter antikropp. Vidare inhiberar glykosylering adhesionsmolekyler som kan påverka inflödet av lymfocyter till inflammatoriska skador i transplantat avvisas. Används främst i transplantat. Inhiberar proliferation i vävnadskultur, mesangiala celler av råtta och mänsklig utveckling utan cellnekros eller apoptos.

Mykofenolatmofetil är ett antal allvarliga biverkningar från mag-tarmkanalen: illamående, kräkningar, diarré, - på grund av vilket är nödvändigt för att minska dosen eller avbryta behandling av glomerulonefrit. Leukopeni utvecklas med samma frekvens som vid utnämningen av azathioprin. Risken för att utveckla opportunistiska infektioner ökar.

En ny form av läkemedlet (myforth), som är lösligt endast i tarmarna, orsakar färre biverkningar från mag-tarmkanalen och öppnar vägen för en större användning av detta läkemedel.

Kliniska observationer med glomerulonefrit är fortfarande få. Således F. Schweda et al. (1997) uppnådde remission med takrolimusbehandling av en ung kvinna med minimal förändring av glomeruli och NS resistent mot glukokortikoider och cyklosporin A under 20 månader utan synliga biverkningar. M. Choi et al. (1997) använde mycofenolatmofetil för behandling av 8 patienter med ett steroid- eller cyklosporin A-beroende nefrotiskt syndrom (med olika morfologiska skäl) - tillståndet förbättrades hos 6 patienter. Den största erfarenheten erhållen i kontrollerade studier på patienter med diffusa proliferativ lupus nefrit, som användes som den överväldigande mofetilamikofenolat [Chan, 2000] eller stödja [Contreras, 2004] terapi. Den viktigaste slutsatsen av dessa studier: Mykofenolatmofetil är lika effektiv som cyklofosfamid, vilket nefrit remission, men ökar överlevnaden hos patienter på grund av färre septisk komplikationer.

Kombinerad behandling av glomerulonefrit

Bland de kombinerade behandlingsregimerna är de vanligaste behandlingsregimerna glukokortikoider med cytostatika och den så kallade 4-komponentregimen.

Glukokortikoider i kombination med olika cytostatika kan administreras oralt såväl som parenteralt. Till exempel pulsbehandling med metylprednisolon följt av oral intag av prednisolon och cytostatika, pulsbehandling med cyklofosfamid och metylprednisolon. Tillämpas för att vara kombinerat schema pulsterapi: i 1: a dagen av intravenös cyklofosfamid 800-1200 mg och 1000 mg metylprednisolon eller prednisolon i de nästa två dagar - endast metylprednisolon eller prednisolon.

Ett sällsynt mottagningssystem med växelverkan av glukokortikoider och cytostatika föreslogs av S. Ponticelli et al. (1984). Under de första 3 dagar till en månad behandling intravenös metylprednisolon (1000 mg) i nästa 27 dagar metylprednisolon daglig oral dos av 0,4 mg / kg, dvs. 28 mg med en kroppsvikt på 70 kg; Under den andra behandlingsmånaden tar patienten endast klorbutin i en mycket hög dos på 0,2 mg / kg. 14 mg med en kroppsvikt på 70 kg. Denna 2-månaderscykel upprepas 3 gånger; Den totala behandlingen är 6 månader.

[53], [54]

Sex månader lång behandling med metylprednisolon och klorbutin ("PONTICELLI Scheme")

A. Månader 1 st, 3 r, 5 th

Metylprednisolon - 1000 mg intravenöst i 3 dagar med efterföljande intag av prednisolon i munnen, 0,5 mg / kg) - i 27 dagar.

B. Månader 2: e, 4: e, 6: e

Klorbutin - 0,2 mg Dkgsut) - inom 30 dagar

Rekommendationer:

Intravenös metylprednisolon - en dos kan minskas till 500 mg per puls hos patienter med en kroppsvikt på mindre än 50 kg.

Hlorbutin - dosen bör minskas till 0,1 mg / kghsut) i nivå av vita blodkroppar som är mindre än 5000 celler / mm. ³ och fullständigt avskaffas vid en nivå av mindre än 3000 celler / mm. ³.

Eventuella ändringar

Klorbutin visas i en dos av 0,1 mg / kg per dag:

• hos unga män för att förhindra azoospermi
• hos patienter som utvecklat leukopeni efter 1 månad behandling.

I 1968 föreslog g. P.Kincaid-Smith att kombinera behandlingen av snabbt progressiv glomerulonefrit immunsuppressiva (prednison och cytotoxiska medel) med antikoagulantia (heparin, följt av dess ersättning warfarin) och trombocytaggregationshämmande (dipyridamol 400 mg / dag). Senare kallades den här kombinationen 4-komponentsystemet. Liknande system används också där klorbutin används istället för cyklofosfamid. Vidare tillhandahålles ett modifierat system för 8 veckor prednisolon 60 mg / dag, azatioprin 2 mg / kghsut) dipyridamol 10 mg / kghsut), heparin - vid en dos som orsakar en dubblering trombintid. Sedan, under året fortsätta behandlingen med azatioprin glomerulonefrit och dipyridamol i samma doser som heparin fenilinom ersatt (vid en dos som förorsakar en fördubbling av protrombintiden). Liknande system rekommenderas utan prednisolon.

Hos vissa patienter med långsamt progressivt njursvikt kan aggressiv behandling med kortikosteroider och / eller cytostatika förbättra njurfunktionen. Samtidigt är patienter med njurinsufficiens känsligare för biverkningar av immunsuppressiva medel. I detta avseende bör behandling av glomerulonephritis endast användas med realistiska chanser att få en förbättring.