Myasthenic Lambert-Eaton syndrom: orsaker, symptom, diagnos, behandling

Myastena Lambert-Eatons syndrom kännetecknas av muskelsvaghet och trötthet vid ansträngning, som är mest uttalade i den proximala nedre extremiteterna och bålen och ibland tillsammans myalgi. Inblandning av övre extremiteter och yttre muskler i ögonen i det myastheniska syndromet hos Lambert-Eaton observeras mindre frekvent än med myasthenia gravis.

Patienter med myasthenisk syndrom Lambert-Eaton kan vara särskilt svårt att resa sig från sittande eller liggande läge. Kortsiktig maximal möjlig frivillig muskelspänning förbättrar dock tillfälligt sin funktion. Även svår respiratorisk muskelsvaghet med myasteniskt Lambert-Eaton syndrom är sällsynt, erkännande av denna komplikation, som ibland huvud manifestation av syndromet kan rädda patientens liv. Majoriteten av patienter med myastenisyndrom Lambert-Eaton utvecklar autonom dysfunktion, vilket manifesterar en minskning i salivavsöndring, svettning, förlust av reaktion av elever för ljus, ortostatisk hypotension och impotens. De flesta patienter med försvagade eller faller djupa senreflexer, men de kan i korthet återgå till det normala efter en kort maximal muskelspänningar på senan knivhuggen i orsaka reflex.

[1], [2], [3], [4], [5],

Vad orsakar myasthenisk Lambert-Eaton syndrom?

Myasthenic Lambert-Eaton syndrom förekommer ofta hos män än hos kvinnor. Cirka två tredjedelar av patienterna, särskilt män över 40 år, uppträder myastheniskt Lambert-Eaton syndrom mot en malign neoplasma. Cirka 80% av småcellig lungcancer upptäcks, manifestationer av vilka kan vara uppenbara vid tidpunkten för diagnos av myastenisyndrom Lambert-Eaton, men ibland bli uppenbara först efter flera år. Mindre vanligt uppstår det myastheniska Lambert-Eaton syndromet i samband med maligna neoplasmer.

Patogenesen av myastheniskt syndrom Lambert-Eaton

Experimentella data tyder på att en överträdelse av neuromuskulär transmission och muskelsvaghet med myastena Lambert-Eatons syndrom förknippad med minskad frisättning av acetylkolin från motoriska fibrer ändelser. Det förmodas att den patologiska processen startar autoimmuna mekanismer, primärt anti-potentialberoende kalciumkanaler eller associerade proteiner som modifierar membranets morfologi, antalet kalciumkanaler eller kalciumströmmen genom dessa kanaler.

Antagandet av den roll som immunmekanismer i patogenesen av myastenisyndrom Lambert-Eaton gjordes ursprungligen på grundval av kliniska observationer. Detta förstärktes av frekvent kombination myastena Lambert-Eatons syndrom, autoimmuna sjukdomar (hos patienter som inte lider av maligna tumörer), eller betydelsen av immunmekanismer i patogenesen av paraneoplastiska syndrom (hos patienter med maligna neoplasmer). Den första direkta bevis för vikten av immunmekanismer erhölls genom passiv överföring av fysiologisk brist karakteristisk för myastenisyndrom Lambert-Eaton av IgG. Efter injektion, möss IgG, erhållen från en patient med myastena Lambert-Eatons syndrom, fanns en reduktion av acetylkolinfrisättning från nervändar, som liknar den som detekterats av de interkostala muskler biopsier av patienter med myastena Lambert-Eatons syndrom. Patofysiologisk effekt passiv överföring observerades och i fallet där frisättningen av acetylkolin orsakade av elektrisk stimulering och kalium-inducerad depolarisering. Eftersom de postsynaptiska förändringar har identifierats, är effekten skrivas på grund av dysfunktion av de presynaptiska motorändarna.

Efter passiv överföring myastena Lambert-Eatons syndrom med användning av IgG-extracellulära förändringar kalciumkoncentrations kan öka frisättningen av acetylkolin från motoriska fibrer ändelser till normala nivåer. Detta indikerar att IgG stör avloppet av kalcium genom specifika potentiella beroende kalciumkanaler i det presynaptiska membranet. Eftersom dessa kanaler är en del av kärnpartiklarna, är det inte överraskande att för elektronmikroskopi med frysfraktur detekterad förändring av morfologi av kärnpartiklarna i terminalerna hos nervfibrerna hos patienter myastena Lambert-Eatons syndrom, och även i möss passivt överförd sjukdom med användning av IgG . Det kan tjäna som bevis för att de spänningsberoende kalciumkanaler är målet för immunattack när myastenisyndrom Lambert-Eaton. Ytterligare studier har bekräftat att IgG vid myastena Lambert-Eatons syndrom, reducera antalet av kärnpartiklar genom antigenisk modulation. Specifik myastena Lambert-Eatons syndrom IgG kan också störa signalsubstans frisättning sympatiska eller parasympatiska ändelser som påverkar driften av en eller flera subtyper av spänningsberoende kalciumkanaler.

In vitro visade att specifika Myastena Lambert-Eaton syndrom antikroppar stör funktionen hos kalciumkanaler i celler av småcellig lungcancer, vilket bekräftar sambandet mellan närvaron av antikroppar mot kalciumkanaler och myastena Lambert-Eatons syndrom inducerat NSCLC. De potentiella beroende kalciumkanaler, som påverkar frisättningen av acetylkolin presynaptiska terminaler däggdjur tillhör främst P- och Q-typ. Sålunda, även om IgG vid myastena Lambert-Eatons syndrom förmåga att reagera med olika typer av kalciumkanaler i celler av småcellig lungcancer, försämrad kalciumfrisättning vid de presynaptiska motorändarna myastena Lambert-Eatons syndrom, sannolikt på grund av deras reaktion med p-kanal-typ.

Med användning av immunoutfällning metod med extrakt av human cerebellär ligand och kanalerna P och Q-typ, isotopmärkt 1125 (omega-konotoxin MVIIC) i 66 av 72 serumprover erhållna från patienter med myastena Lambert-Eatons syndrom, identifierade antikroppar till en spännings- zavivimym kalciumkanaler, medan antikroppar till N-typ kanaler hittades i endast 24 av 72 fall (33%). Sålunda, antikroppar till den potentialberoende kalciumkanaler P och Q-typ detekteras i den stora majoriteten av patienter med myastena Lambert-Eatons syndrom, och som synes mediera överträdelse neuromuskulär transmission. Emellertid de resultat som erhållits genom immunoutfällning med märkta extrakt, och kan tolkas så att målet av autoimmuna reaktioner vid Myastena Lambert-Eaton syndrom proteiner är tätt kopplade, medan inte i själva kalciumkanaler. Att förkasta detta antagande, skulle det visa förmågan hos antikropparna att reagera med specifika proteinkomponenter av kalciumkanaler, och detta skedde. Antikroppar mot en eller båda syntetiska peptider alfa2 subenheten av kalciumkanaler P och Q-typ identifierades i 13 av 30 patienter med myastena Lambert-Eatons syndrom. I en studie av 30 serumprover 9 reagera med en epitop 6 - med en annan, och 2 - med båda epitoper. Således är data som ackumuleras, de potentialberoende kalciumkanaler P och Q-typ är huvudmålet för immunattack. Det behövs dock mer forskning för att identifiera antikroppar och epitoper, som är förknippade med patofysiologiska förändringar under myastenisyndrom Lambert-Eaton.

Som i andra autoimmuna sjukdomar med antikroppar myastena Lambert-Eatons syndrom kan riktas mot flera proteiner. Således, i patienter med myastenisyndrom Lambert-Eatons detekterades även antikroppar mot synaptotagmin, som kan inducera immunisering modell myastenisyndrom Lambert-Eatons i råttor. Antikroppar mot synaptotagmin identifierats, men endast en liten andel av patienter med myastenisyndrom Lambert-Eaton. Det behövs mer forskning för att avgöra om antikroppar spelar en synaptotagmin någon roll i patogenesen av myastenisyndrom Lambert-Eatons åtminstone i denna lilla andel av patienterna eller ett uttryck för "antigen överlappning" med produktionen av antikroppar mot proteiner som är nära relaterad till spänningsberoende kalcium kanaler som inte har patogenetisk betydelse.

Symptom på myastheniskt syndrom Lambert-Eaton

Idiopatisk alternativ myastenisyndrom Lambert-Eaton kan uppstå i alla åldrar, är vanligare hos kvinnor, och i kombination med andra autoimmuna sjukdomar, inklusive sköldkörtelrubbningar, ungdomsdiabetes och myasthenia. Myasthenisk Lambert-Eatons syndrom skiljer sig vanligtvis från myastheni genom fördelningen av muskelsvaghet. Samtidigt symptom på myastenisyndrom Lambert-Eaton kan simulera motor polyneuropati och även sjukdom i motoriska nervceller. För att bekräfta diagnosen och utesluta andra neuromuskulära sjukdomar behövs ofta flera forskningsmetoder.

Diagnos av myastheniskt syndrom Lambert-Eaton

I diagnosen myastheniskt syndrom Lambert-Eaton är EMG särskilt användbart. En kortvarig ökning av muskelstyrkan efter maximal belastning med EMG motsvarar en ökning av M-responsen vid maximal godtycklig ansträngning. Amplituden av M-svar vid stimulering enda supramaximal nervstimuli minskas vanligen, vilket motsvarar en minskad acetylkolinfrisättning, otillräcklig för generering av aktionspotentialer i många neuromuskulära synapser. Efter den maximala godtyckliga muskelspänningen ökar emellertid amplituden hos M-svaret under en period av 10-20 s, vilket återspeglar ökad frisättning av acetylkolin. När den stimuleras vid en frekvens som överstiger 10 Hz i 5-10 s, ökar amplituden hos M-responsen temporärt. Stimulering med en frekvens av 2-3 Hz kan orsaka att dekrement med reducerad amplitud M-svar, medan efter det att belastningen är återställd och ökad amplitud av M-svar i 10-300%. Med nål EMG spelas korta potentiella korttidspotentialer hos motoraggregat och variabelt ökade polyfaspotentialer. När EMG individuella fibrer mezhpotentsialny genomsnittliga intervallet kan ökas även i kliniskt intakta muskler, vilket återspeglar överträdelse neuromuskulär transmission. EMG förändringar efter maximal belastning och stimulans hjälp att skilja myastenisyndrom Lambert-Eaton från motor polyneuropati, motorneuronsjukdom och myasthenia gravis.

En studie av muskelbiopsi med myasthenisk Lambert-Eatons syndrom avslöjar vanligtvis inte patologi, men ibland observeras ospecifika förändringar, till exempel atrofi av typ 2-fibrer. Trots det faktum att de tillgängliga dataen indikerar den viktiga rollen som neuromuskulära transmissionssjukdomar, primärt vid nivån av presynaptiska ändringar, avslöjar konventionell elektronmikroskopi vanligtvis inte förändringar. Endast en avancerad metod för elektronmikroskopi med frysning och skjuvning avslöjar specifika förändringar, men denna metod används vanligtvis inte i kliniska laboratorier.

[6], [7], [8], [9]

Behandling av myastheniskt syndrom Lambert-Eaton

Med myastheniskt Lambert-Eatons syndrom, som uppträder mot bakgrund av malign neoplasma, bör behandlingen riktas främst mot bekämpning av tumören. Framgångsrik tumörterapi kan leda till regression av symtom och MCLI. Med myastheniskt Lambert-Eatons syndrom, som inte är associerat med maligna neoplasmer, bör behandling riktas mot immunförlopp och ökat kalciumintag. Det senare kan uppnås genom att blockera frisättningen av kalium från cellen vid nivån av den presynaptiska änden. För att erhålla denna fysiologiska effekt kan 3,4-diaminopyridin användas. Det visas att denna förening kan minska svårighetsgraden av motoriska och autonoma manifestationer av det myastheniska syndromet hos Lambert-Eaton. Den effektiva dosen av 3,4-diaminopyridin varierar från 15 till 45 mg / dag. Om du tar läkemedlet i en dos överstigande 60 mg / dag, är det förenat med risken för epileptiska anfall. Vid lägre doser är biverkningar som parestesi, ökad bronkial utsöndring, diarré och hjärtklappning möjliga. För närvarande används läkemedlet inte i en bred klinisk praxis.

Symtomatisk förbättring av myastheniskt Lambert-Eatons syndrom kan uppnås med guanidin, men detta läkemedel är mycket giftigt. Samtidigt rapporterades det att en kombination av låga doser av guanidin (under 1000 mg / dag) med pyridostigmin säker och kan säkerställa långvarig symptomatisk effekt när myastena Lambert-Eatons syndrom.

På långtidsbehandling av myastena Lambert-Eatons syndrom bör syfta till att eliminera den främsta anledningen begränsande kalcium inträde i cellen, d v s på de immunprocesser och produktionen av antikroppar mot de potentiella beroende kalciumkanal presynaptiska terminaler. När myastena Lambert-Eatons syndrom visar effektiviteten av kortikosteroider och plasmaferes / volym immunglobulin. Dock är erfarenheterna av tillämpningen av dessa medel begränsade därmed finns det inga relevanta vetenskapliga uppgifter på grundval av vilka man kunde göra ett rationellt val av behandling i denna patient. I en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad, 8-veckors cross-over studie på 9 patienter / volym immunoglobulin (2 g / kg under 2 dagar) förorsakade förbättring efter 2-4 veckor, men i slutet av 8 veckor den terapeutiska effekten gradvis utarmat. Det är nyfiken att en kortvarig förbättring inträffade mot bakgrund av en minskning av antikroppstiter till kalciumkanalen. Icke desto mindre, var denna minskning observerades under en så kort tidsperiod, som uppenbarligen berodde på direkt eller indirekt neutraliserande immunoglobulinantikroppar till kalciumkanaler - det vill säga, kan det orsaka klinisk förbättring. Man kan emellertid inte utesluta den fördröjda effekten av anti-idiotypa antikroppar eller några andra mekanismer. En rapport månadsvis administrering / volym immunoglobulin (2 g / kg i 5 dagar) resulterade i ihållande förbättring av en patient med myastena Lambert-Eatons syndrom, uppstått i frånvaro av uppenbar cancerprocessen. Som redan nämnts är biverkningarna av IV-immunoglobulin relativt små. Användningen av immunoglobulin och plasmaferes begränsas huvudsakligen av den höga kostnaden och den relativa kortsiktiga effekten, vilket kräver regelbundna upprepade förfaranden. Kanske dock att tillägg av I / immunglobulin kortikosteroider administreras oralt, förstärker dess effekter och låt upprätthålla klinisk nytta, utan att tillgripa sin täta återinförande.