Leversvikt med cancerkemoterapi

Det finns ingen allmänt accepterad definition av leverinsufficiens (PN). Många kliniker under PN förstår syndromet som utvecklas i akuta eller kroniska leversjukdomar, dess huvudsakliga patogenetiska mekanism är levercellsinufficiens och portalhypertension.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7],

Epidemiologi

Drog hepatit av varierande svårighetsgrad utvecklas hos 2-10% av patienterna med sjukhus med cancer.

[8], [9], [10]

Skäl

Hos äldre patienter, är hepatotoxiska mediciner ökar, vilket bidrar till utvecklingen av leversvikt orsakad av minskad aktivitet av de enzymer som är involverade i biotransformering av läkemedel, minskning av levervolym och en minskning i leverblodflödet.

[11],

Hur utvecklas leverinsufficiens med cancerkemoterapi?

Metabolism av droger i levern kan, även om det är något villkorligt, delas upp i faser:

• Fas 1 - metabolism som involverar systemet med mikrosomal fraktion av hepatocyter, monooxygenaser, cytokrom-C-reduktas och cytokrom P450. En universell kofaktor i dessa system är den återställda NADP.
• Fas 2 - den biotransformation som läkemedel eller deras metaboliter exponeras för är fasen väsentligen konjugering av metaboliter med endogena molekyler. Enzymsystem som tillhandahåller konjugering är inte specifika för levern, de detekteras i en tillräckligt hög koncentration.
• Fas 3 - Aktiv transport och utsöndring av biotransformerade produkter med gall och urin.

Det finns flera huvudmekanismer för läkemedelsskada på levern:

• Brott mot metaboliska processer i hepatocyter (särskilt acinuszonen).
• Toxisk förstöring av subcellulära strukturer.
• Induktion av immunreaktioner.
• Cancer.
• Störning av blodtillförseln av hepatocyter.
• Förstöring av en tidigare existerande hepatocellulär lesion.

Förteckning över hepatotoxiska läkemedel

Symtom på leversvikt vid cancerkemoterapi

Kliniska och morfologiska manifestationer läkemedel leverlesioner klassificeras i hepatocytnekros och III acini områdena I, mitokondriell tsitopatii, steatohepatit, leverfibros, vaskulär sjukdom, akut och kronisk hepatit, överkänslighetsreaktioner, akut och kronisk kolestas, kolangit, biliär stås.

Nekros av hepatocyter i akins III-zon sker med användning av paracetamol, salicylater, kokain. Skada på hepatocyter i denna typ av läkemedelsskada på levern orsakas av aktiva metaboliter av läkemedel som har hög polaritet. Dessa mellanprodukter har uttryckt ett alkylerande eller acetylering verkan åtföljs av en minskning i intracellulär avgiftning och kännetecknas av en signifikant minskning av glutation (en endogen peptid), en av de viktigaste intracellulära avgiftande medel. Funktionerna i den kliniska kursen inkluderar nederlag för andra organ och system, i synnerhet njurarna, som uttrycks av en överträdelse av deras funktioner, fram till utvecklingen av OPN.

Nekros av hepatocyter i den första zonen av acini orsakar järnberedningar och organofosforföreningar när de tas i stora doser. Det finns inga uppenbara tecken på involvering i njureprocessen i klinisk bild, men gastrointestinala skador (gastrit och enterit) observeras ofta.

Mitokondriell tsitopatii associerad med intag av antibiotika tetracyklin (doxycyklin) och nukleosidanaloger för behandling av virusinfektioner (didanosin, zidovudin). Mekanismen för toxisk verkan beror på blockaden av andningskedjanzymer i mitokondrier. Morfologiska särdrag av nederlag av hepatisk parenkym är karakteriserade av nekros av hepatocyter, huvudsakligen i zon III. Ur klinisk synvinkel observeras utvecklingen av hyperammonemi, laktatsyraos, hypoglykemi, dyspeptiskt syndrom och polyneuropatier.

Steatogepatit orsakas av användning av syntetiska östrogener, antagonister av kalciumjoner och antimalariala läkemedel. Kliniskt är lesionen representerad väldigt mycket från en asymptomatisk ökning av transaminasernas aktivitet till utvecklingen av fulminant leverinsufficiens (2-6% av fall av drogskada av denna typ), det är också möjligt att utveckla ett kolestatiskt syndrom.

Leverfibros associeras med appliceringen av cytostatiska medel, retinoider och arsenikföreningar. Fibros av varierande svårighetsgrad som den morfologiska processen utvecklas i skadad leverparenkym av nästan alla typer. Emellertid, i vissa utföringsformer är ett läkemedel aktiv leverskada huvud morfologiska särdrag, varvid den fibrösa vävnad bildas primärt i perisinusoidal utrymme, vilket orsakar störning av blodflödet i sinusoider och en mycket mindre utsträckning överträdelse hepatocyt-funktion klinisk manifestation - netsirroticheskaya portal hypertension.

Vaskulär skada representeras av pelios, veno-ocklusiv sjukdom och sinusoider. När patienten undersöks avslöjas leverförstoring, askiter, markerad cytolys och mindre gulsot i början.

• Utvidgningen av sinusoider är huvudsakligen lokaliserad i acinus I-zonen. Processen observeras när preventivmedel, anabola steroider och azatioprin används.
• Peliosis - morfologisk variant läkemedelsleverskada, varvid de bildade stora hålrum fyllda med blod Sådan leverskada på grund av användningen av preventivmedel, androgener, anabola steroider, anti-östrogena läkemedel (tamoxifen) antigonadotropnym preparat.
• Venookklyuzionnaya sjukdom är oftast förknippas med mottagningen av cytostatika (cyklofosfamid, ureaderivat) och kännetecknas av skador på små vener hepatisk acinar zon III, vilka är särskilt känsliga för toxiska medel.

Akut hepatit beskrivits med användning av antituberkulosmedel (isoniazid), aminoglykosider, antisvampmedel (ketokonazol, flukonazol), androgener (t ex flutamid), för att förutsäga utvecklingen av omöjligt akut hepatit. Lägre nederlag upptäcks cirka 5-8 dagar efter starten av läkemedelsanvändningen. Pre-äggperioden karakteriseras av ospecificerade symtom på anorexi, dyspepsi, adynamia. I icteric period observeras achiolien, förmörkning av urin, hepatomegali, som korrelerar med ökad aktivitet av transaminaser. Med återkallandet av läkemedlet orsakade förmodligen sjukdomen, är regressionen av kliniska symptom snabb, men utvecklingen av fulminant leverinsufficiens är möjlig. Kliniskt och morfologiskt särskilja leverskador av denna typ från akut viral hepatit är inte möjligt svårighetsgraden av inflammatorisk infiltration är annorlunda, utvecklar nekros ofta.

Kronisk hepatit, med dess egenskaper, liknar autoimmun hepatit, det finns inga markörer för en virusinfektion, i vissa fall är det möjligt att upptäcka autoantikroppar. Kronisk läkemedelsinducerad hepatit detekteras ofta av en slump, utan en tidigare diagnostiserad episod av akut hepatit. Det morfologiska mönstret karakteriseras huvudsakligen av akin och periportal lokalisering av lesioner, innehållet i ett stort antal plasmaceller i infiltratet, ibland uttryckt av fibros. Av droger som kan orsaka leverskador av denna typ, kan du notera isoniazid, nitrofuraner, antibiotika.

Överkänslighetsreaktioner orsakar sulfonamider, NSAID, antityroid och antikonvulsiva medel. Morfologisk bild av "varierad" nekros, involvering av gallblåsan i processen, signifikant eosinofil infiltrering av hepatisk parenkym, bildning av granulom. Den kliniska bilden av leverskada är olika från manifestationer av vanlig akut hepatit med måttlig aktivitet till högaktiva former med svår gulsot, artrit, kutan vaskulit, eosinofili och hemolys.

Canaliculära kolestas utvecklar vid mottagning hormonell terapi (androgener, östrogener) innehållande tsiklopentanpergidrofenantrenovoe ringen. Också, denna leverpatologi inducera anabola steroider, cyklosporin A. Pathophysiology process är baserad på reduktion av galla flöde, som är oberoende av gallsyror minskar membranfluiditeten och sinusoider kontraktilitet okolokanaltsevyh microfilaments tackla densitet intercellulär kontakter. Morfologisk tecken - lagras arhitektonika lever kolestatisk komponent påverkar främst III acinus zon utvecklings mild cellulär respons. De huvudsakliga kliniska manifestationer inkluderar klåda vid obetydliga nivåer av bilirubin, en övergående ökning av transaminaser, medan ökningen i aktiviteten av alkaliskt fosfatas (ALP) inte alltid registreras ofta det förblir inom det normala intervallet.

Vid parenkym-tubulär kolestas noteras mer betydande skador på hepatocyter. De viktigaste drogerna som orsakar denna typ av leverskador är sulfonamider, penicilliner, makrolider (erytromycin). Morfologisk bild representerade kolestatisk komponent, främst i områden I och III acinus, med markant cellulär respons, lokaliserad huvudsakligen av portalen, medan i eosinofiler infiltrera detekteras i stora mängder, är det också möjligt att bilda granulom. En kliniskt särskiljande egenskap är ett förlängt kolestatiskt syndrom (flera månader eller år, trots drogan av läkemedlet).

Intra-flödes-kolestas. Kanalerna och tubulärerna är fyllda med blodproppar innehållande bilirubin och koncentrerad gall, utan en inflammatorisk reaktion i de omgivande vävnaderna. Denna läkemedelsskada på levern är mycket sällsynt (beskrivs en liknande reaktion vid användning av endast benoxiprofen, vars behandling för närvarande är förbjuden).

Gallsslam kännetecknar brott mot gallgången genom de extrahepatiska kanalerna. Detta fenomen orsakas av en överträdelse av transporten av gallsyror i levern och utsöndringen av lipider med gall. Förändringen i gallens fysikalisk-kemiska egenskaper kombineras med en ökning av innehållet i kalciumsalter av medicinska preparat. Basläkemedel är vars användning i samband med utvecklingen av slam-syndrom - cefalosporin antibiotika (ceftriaxon, ceftazidim) Kliniskt slam är ofta symptomfri, men vissa patienter utvecklar en attack av kolik zholchnoy.

Skleroserande kolangit utvecklas när antitumörmedel förskrivs (5-fluorouracil, cisplatin) direkt in i leverarterien, röntgenbehandling med bestrålning av underlivet. Den kliniska bilden kännetecknas av bestående och ihållande kolestas. Huvudskylten att denna komplikation kan särskiljas från primärskleroserande kolangit är intaget av bukspottkörtelkanaler.

Diagnostik

[12], [13], [14], [15]

Laboratorieforskning

Kliniska och biokemiska studier av cellintegritet, excretionskapacitet och kolestas, leverfunktion, mesenkymaktivitet och immunsvar används för att bedöma hepatocytskador.

Cell Integrity Study

Kliniska symptom uttrycks av förgiftning och gulsot av varierande svårighetsgrad. Enzymtest är mycket känsliga indikatorer för cytolys av hepatocyter, som bestämmer deras roll i den primära diagnosen akut hepatit hos olika etiologier. Beräknat ACT / ALT-förhållande, normalt nära 1. Det minskar vidare nedan 0,7 bekräftar levern och ökning med 1,3 - nepechenochny giperfermentemii genes. En särskilt signifikant minskning av koefficienten betraktas som en indikator på svår leverskada. Att bedöma naturen giperfermentemii, beroende på dess användning gepatogennoy testa aktiviteten av så kallade pechenochnospetsificheskih enzymer - sorbitol (LDH), fruktos-1-fosfataldolazy, urokinas och vissa andra. Tyngre skada levercell uppträder på grund av förstörelse av mitokondrierna och åtföljs av ökade nivåer av glutamatdehydrogenas (GlDG).

[16], [17], [18], [19], [20], [21]

Studie av excretionsförmåga och kolestas

Bilirubin-växelkurserna kompletterar väsentligt den kliniska bedömningen av gulsot och bestämmer graden av skada på leverparenchymen. Mer informativt är resultaten av en separat kvantitativ bestämning av den fria och bundna fraktionen av bilirubin i blodet. Bilirubin index är förhållandet mellan den bundna fraktionen till dess totala innehållet i viral hepatit och 50-60%, medan under fysiologiska betingelser associerade fraktionen är frånvarande eller dess innehåll inte överstiger 20-25%. Förädling natur gulsot (dominans cytolys eller kolestas) är det viktigt att informera patienten behandlingsplan, välja de mest rationella läkemedel. Cholestasis är ett funktionellt koncept som karaktäriserar överträdelsen av gallflödet. I enlighet därmed, i levern och ackumuleras i blodet inte bara gallpigment (bilirubinglyukuronidy) som gulsot cytolytisk natur, men andra komponenter i galla gallsyror, kolesterol, utsöndringsenzymer, dvs.. E. Alkaliskt fosfatas, leucinaminopeptidas (LAP), y glutamintranspeptidas COGT) och med förlängd kolestas och koppar. Utseendet av gulsot i sig indikerar ännu inte utvecklingen av kolestas. Betydligt mindre ofta detekteras tecken på brott mot gallflödet med anicteriska former av leversvikt. Kolestas kriterium i detta fall är de data som lever ultraljud, detektions dilaterade gallgångar.

Leverfunktionstester

Med omfattande skador på leverparenchymen eller fulminant PN minskas syntesen av nästan alla plasmaproteiner. Minskning av albumin, kolinesteras (CE) och koagulationsfaktorer i plasma följer med kroniska leversjukdomar.

Studie av mesenkymaktivitet

Studien utförs genom bestämning av nivåerna av y-globuliner, immunoglobuliner och prokollagen-III-peptid. Kroniska leversjukdomar åtföljs av ökade nivåer av y-globuliner, IgA, IgG och IgM Dessutom indikerar immunoglobulinemi en uttalad autoimmun process.

Utvärdering av immunsvaret

Denna metod används för differentiell diagnos och utvärdering av leversjukdomar.

[22], [23], [24], [25], [26], [27], [28]

Instrumentell forskning

För att bekräfta resultaten av olika kliniska och biokemiska studier används instrumentala studier av CT, leverscintigrafi, ultraljud och laparoskopi.

Behandling av leversvikt vid cancerkemoterapi

Behandlingsprogrammet bör vara omfattande och omfatta två huvudområden (etiotropa och patogenetiska terapier). Kausal behandling syftar till att korrigera anticancerterapi, utförs den i enlighet med WHO: s rekommendationer, som skiljer fem grader av intensitet av biverkningar av anticancerläkemedel och manifestationer av hepatotoxicitet från 0 - inga manifestationer 4 - hepatisk koma. Mot bakgrund av detta har en justering av doser av cytostatika utvecklats beroende på leverns funktion. Med den kontinuerliga avvikelsen av laboratorieindikatorer från normal nivå rekommenderas det att stoppa antitumörterapin.

Reduktion av antracyklinsdos med 50%, av andra cytostatika med 25% med en ökning av nivån av total bilirubin med 1,26-2,5 gånger, transaminas 2-5 gånger.

Reduktion av antracyklinsdos med 75%, andra cytostatika med 50% med en ökning av nivån av totalt bilirubin med 2,6-5 gånger, transaminaser med 5,1-10 gånger.

I det patogenetiska terapiprogrammet ges grundläggande och icke-specifika terapier.

Grundläggande terapi är ett komplex av åtgärder som inte är relaterade till användning av läkemedel och syftar till att ge en skyddande ordning och adekvat terapeutisk näring.

Nonspecifik läkemedelsterapi innefattar normalisering av aminosyra och elektrolythemostas, uppnåande av en positiv kvävebalans, förebyggande och behandling av PE, såväl som avgiftning och metabolisk terapi.

Medicinering

Drogterapi innebär användning av riktade läkemedel för leverskador, läkemedel som minskar absorptionen av ammoniak bildad i tjocktarmen och läkemedel som förbättrar bildningen av ammoniak i levern.

Preparat som minskar bildningen, absorptionen av ammoniak och andra toxiner som bildas i tjocktarmen.

Laktulos 10-30 ml 3 gånger om dagen, laktitol 0,3-0,5 g / kg per dag. Dosen är vald individuellt, den är optimal, om mötet uppnår en mjuk pall 2-3 gånger om dagen.

Antibiotika (rifaximin, ciprofloxacin, metronidazol). Effekten av antibiotika liknar den hos laktulos. Dessutom stoppar antibiotika snabbt symptomen på PE och tolereras bättre än laktulos. En signifikant nackdel med antibiotikabehandling är den begränsade varaktigheten av deras användning (5-7 dagar).

Arsenal av riktade läkemedel med leverskador är liten. Ademetionin, ursodeoxikolsyra (UDCA), essentiella fosfolipider, flumecinol och metadoxin kan klassificeras.

Ademethionin produceras i flaskor med lyofilizat för injektioner och tabletter i den enteriska beläggningen. Läkemedlet administreras initialt parenteralt för 5-10 ml (400-800 mg) intravenöst eller intramuskulärt under 10-14 dagar, därefter 400-800 mg (1-2 tabletter) 2 gånger per dag. Behandlingstiden är 30 dagar. Vid behov är det möjligt att förlänga eller upprepa kursen. Patienter i riskzonen ska hela tiden få ademetionin under kemoterapin. Kontraindikationer för utseende av ademetionin är inte fastställda.

Indikationer för användning:

• Utseendet av gulsot och hyperfermentemi (en ökning av transaminaser 5 gånger eller mer) med giftig eller viral hepatit, med kolestas,
• patienter som initialt infekterades med hepatit B- och C-virus,
• förebyggande av hepatotoxicitet hos patienter som tidigare har haft leverskador vid tidigare kurser inom polykemoterapi,
• reduktion av redan utvecklade manifestationer av hepatopati,
• planerad högdos polykemoterapi,
• benmärgstransplantation.

UDCA-tertiär gallsyra, bildad i hepatocyterna och tarmarna, är hydrofil och icke-toxisk. Vid förskrivning av läkemedel anses följande mekanismer: koleretiska, immunmodulerande, koleretiska, antifibrotiska och cytoprotektiva effekter som riktas mot hepatocyter och gallkanaler. Tilldela 10-15 mg / kg per dag till upplösning av kolestas. Cholagogue-medel hjälper till att upprätthålla gallsekretion och förhindra gaskondensation. Rekommenderad användning av läkemedel endast efter avslutad fullständig achiolien, annars kan stimulering av gallutsöndring ge upphov till gallhögt blodtryck och främja framkallandet av kolestas.

Choleretic galla zhelchesoderzhaschie läkemedel (som används efter en måltid), vegetabiliska blommor hedblom, majssilke, choleretic avgifter flakumin, tanatsehol, nypon extrakt, oljelösliga vitaminerna retinol + vitamin E, vitamin E, retinol.

Fosfolipider eller fosfoglycerider klassificeras som en klass av högspecialiserade lipider, de är estrar av glycerofosforsyra. Deras huvudsakliga funktion är bildandet av ett dubbel lipidskikt i cellmembranen. Rekommenderas mottagningsläget fosfolipid är 2 + multivitamin kapsel 2-4 gånger per dag under minst 2-3 månader, fosfolipider - 2-4 ampuller med 5 ml för 4-6 veckor (en ampull innehåller 250 mg av väsentliga fosfolipider) kapslar administrerade tre En gång om dagen, 4-6 veckor (före måltider). Vid förskrivning av läkemedel i denna grupp är det möjligt att uppnå kliniskt signifikanta effekter:

• minskning i nivån av indikator hepatiska enzymer i blodplasma,
• försvagning av lipidperoxidering,
• minskning av graden av membranskada,
• acceleration av hepatocytregenerering,
• förbättra metaboliska processer som uppträder i levern.

Flumecinol klassificeras som en grupp av inducerare av fenobarbital-typ. När det administreras noteras en signifikant ökning av det totala innehållet av nyckelenzymet i cytokrom P450-monooxygenasystemet, och aktiviteten hos det mikrosomala leverenzymglutation-B-transferaset ökar. Administrering av flumecinol är indicerad för patienter som initialt infekterats med hepatit B- och C-virus och hos patienter med en historia av signifikanta leverreaktioner vid tidigare behandling. Den rekommenderade dosen för flumecinol är 10 mg / kg kroppsvikt (men inte mer än 800 mg) en gång i veckan. För att minska de redan utvecklade manifestationerna av hepatopati - 1-2 läkemedel, för att förhindra manifestationer av hepatotoxicitet, behöver du ett konstant intag av läkemedlet under kemoterapin.

Metadoxin är ett jonpar av pyridoxin och pyrrolidon av karboxylsyra. Läkemedlet är förskrivet inom 5-10 ml (300-600 mg) intravenöst eller intramuskulärt under 10-14 dagar och därefter 500-1000 mg (1-2 tabletter) 2 gånger om dagen. Vid intravenös administrering späds den nödvändiga dosen av läkemedlet i 500 ml isotonisk natriumkloridlösning eller i 5% glukoslösning och injiceras i 1,5 timmar. Kursens varaktighet är 30 dagar. Vid behov är det möjligt att förlänga eller upprepa kursen. Användningen av metadoxin kan förbättra patientens subjektiva tillstånd, minska tecken på depression. Syftet med metadoxin visas:

• patienter som hade anamnes av alkoholisk leverskada,
• patienter med anamnese som har information om giftiga leverreaktioner i tidigare kurser av polykemoterapi,
• med den planerade högdos-polykemoterapin,
• vid benmärgstransplantation.

Ett läkemedel som förbättrar bildningen av ammoniak i levern - ornitin aspartat påverkar vissa delar av nedsatt levermetabolism och patogenesen hos PE. Granulatet löses i 200 ml vätska och tas efter måltid, lösningen för infusionslösning löses i 500 ml av infusionslösningen. Patienter med kronisk leverinsufficiens under remissionstiden rekommenderas att ta ornitin med orala doser vid 9-18 g per dag.

Ordning för applicering av ornitin

granulat	Koncentrat för infusion
Kronisk hepatit av olika geneser (inklusive viral, alkoholisk giftig), fettdegenerering	Kronisk hepatit av olika geneser (i viral, alkoholisk giftig), fettdegenerering
Med svåra symptom, 3 gånger 2 paket granulat per dag	Vid den uttryckta neurologiska symptomatologin (hög dos) till 4 ampuller om dagen
Med medelstora symptom 2-3 gånger per 1 paket granulat per dag	Levercirros med mild symptomatologi med 1-4 ampuller om dagen
Levercirros med allvarlig symptomatologi av PE 3 gånger per 1-2 granulatpaket per dag, beroende på svårighetsgraden av sjukdomen	Levercirros med svåra PE-symtom med psykiska störningar (prekoma) eller coma upp till 8 ampuller om dagen