Förteckning över hepatotoxiska läkemedel

Konsekvenserna av induktion och hämning av enzymer

Som ett resultat av induktion av enzymer hos råttor som fick fenobarbital orsakade tilldelningen av koltetraklorid mer uttalad nekros av zon 3.

Dricksalkohol ökar toxiciteten för paracetamol signifikant: signifikant skada på levern är möjlig med endast 4-8 g av läkemedlet. Självklart är orsaken till detta induktionen av alkohol P450-3a (P450-II-E1), som spelar en viktig roll vid bildandet av toxiska metaboliter. Dessutom är det involverat i oxidationen av nitrosaminer i alfabetisk position. Teoretiskt kan detta öka risken för cancer hos patienter med alkoholism. Cimetidin, som hämmar aktiviteten av oxidaser i P450-systemet, som har en blandad funktion, minskar den hepatotoxiska effekten av paracetamol. På liknande sätt agerar omeprazol. Höga doser ranitidin minskar också metaboliseringen av paracetamol, medan låga doser ökar dess hepatotoxicitet.

Att ta droger som inducerar mikrosomala enzymer, såsom fenytoin, leder till en ökning av serum-GGTP.

Svampar av släktet Amanita

Användningen av olika svampar av släktet  Amanita,  inklusive  A. Phalloides  och  A. Vema,  kan leda till akut leverinsufficiens. Under sjukdomen finns tre steg.

• Steg I börjar 8 till 12 timmar efter att ha ätit svamp och manifesterar sig som illamående, spastisk smärta i buken och en lös avföring i form av risbuljong. Det varar 3-4 dagar.
• II-scenen kännetecknas av en tydlig förbättring av patienternas tillstånd.
• Steg III utvecklar levern, njure och centrala nervsystemet degenerering med massiv cell förstörelse. I levern uppenbaras en markerad nekros av zon 3 i frånvaro av en signifikant inflammatorisk reaktion. I fall med dödlig utgång observeras en fettlever. Trots svår leverskada är återhämtning möjlig.

Toxinet av fungosvampar undertrycker polymerisationen av aktin och orsakar kolestas. Amanitin inhiberar proteinsyntes genom inhibering av RNA.

Behandlingen består i att upprätthålla funktionen hos vitala organ på alla möjliga sätt, inklusive hemodialys. Det finns rapporter om framgångsrik levertransplantation.

Salitsilatы

Hos patienter som behandlas salicylater för akut reumatisk feber, juvenil reumatoid artrit, reumatoid artrit hos vuxna och lupus kan utvecklas akut skada levern och även kronisk aktiv hepatit. Leverans nederlag utvecklas även med en låg nivå av salicylater i serum (under 25 mg%).

Kokain

Vid akut berusning med kokain och rabdomyolys förekommer biokemiska tecken på leverskador hos 59% av patienterna.

När histologisk undersökning av levern avslöjar nekros av zon 1, 2 eller kombination med ytlig droppfetma i zon 1.

Den hepatotoxiska metaboliten är norkokain nitroxiden, som bildas under N-metylering av kokain med deltagande av cytokrom P450. Mycket reaktiva metaboliter skadar levern med LPO, bildning av fria radikaler och kovalent bindning till leverproteiner. Kokainens hepatotoxicitet förstärks av intaget av enzymer, t.ex. Fenobarbital.

[1], [2], [3], [4], [5]

Hypertermi

Värmestropp åtföljs av skador på hepatocyter, som i 10% av fallen är svåra och kan leda till offerets död. Histologisk undersökning avslöjar uttryckt finfördelande fettinfiltration, blodstockning, kolestas (ibland duktalt) och hemosideros infiltrations sinusoider primitiva celler. I fall med dödligt resultat uttrycks dilatation av venule i portalsystemet. I en biokemisk studie kan en ökning av nivån av bilirubin, transaminasaktivitet och en minskning av protrombin och serumalbuminnivåer noteras. Skador utvecklas på grund av hypoxi och direkt verkan av förhöjd temperatur. Vissa förändringar kan vara associerade med endotoxemi. Fetma ökar risken för leverskador.

Värmeslag under fysisk ansträngning kännetecknas av kollapsa, konvulsioner, arteriell hypertoni och hyperpyrexi. Det kan vara komplicerat av rabdomyolys och skador på cerebellumets neuroner. För syftet med behandlingen utförs hypotermi och rehydrering. Det kan finnas behov av levertransplantation.

3,4-metylendioximetamfetamin (ecstasy) kan orsaka malign hypertermi hepatocytnekros syndrom som liknar viral hepatit. Levertransplantation kan krävas.

Hypotermi

Även om försöksdjur avslöjar hypoterma uttalade förändringar i levern, är de i människa obetydliga. Sannolikheten för allvarlig skada på levern med effekten av låga temperaturer är låg.

Brännskador

Inom 36-48 timmar efter en förbränning i levern utvecklas förändringar som liknar en bild när de förgiftas med koltetraklorid. De åtföljs av obetydliga skift i de biokemiska parametrarna för leverfunktionen.

[6], [7], [8], [9]

Nekros av hepatocyter i zon 1

Morfologiska förändringar liknar bilden i händelse av skada på zon 3, men begränsas huvudsakligen av zon 1 (periportal).

Järnsulfat

Slumpmässiga mottagande stora doser av järnsulfat leder till koagulativ nekros av hepatocyter i zon 1 med nukleopiknozom, karyorrhexi i frånvaro eller svagt uttryck av inflammation.

[10], [11], [12], [13], [14], [15], [16]

Fosfor

Röd fosfor är relativt giftfri, men gul fosfor är extremt giftigt - även 60 mg kan vara dödlig. Pulver av gula fosfor, som används för destruktion av råttor eller för tillverkning av sprickor, tas av misstag eller med självmord.

Förgiftning orsakar akut irritation i magen. I tvättvatten är det möjligt att detektera fosfor. Utandad luft har en karakteristisk lukt av vitlök, och avföring ofta fosforeserar. Gulsot utvecklas den 3: e dagen. Förgiftning kan uppträda fullt ut med utvecklingen av koma och dödsfall inom 24 timmar, eller oftare under de första 4 dagarna.

Med leverbiopsi avslöjas nekros av zon 1 med stor och medium droppfettinfiltrering. Inflammation uttrycks minimalt.

Ungefär hälften av fallen slutar i återhämtning med fullständig återställning av leverfunktionen. Särskild behandling är inte.

Mitokondriella cytopatier

Den toxiska effekten av vissa droger påverkar främst mitokondrier och består i synnerhet i att hämma aktiviteten hos andningsorganens enzym. Kliniskt manifesteras detta av kräkningar och tröghet hos patienten. Laktatacidos, hypoglykemi och metabolisk acidos utvecklas. Beta-oxidation av fettsyror i mitokondrier åtföljs av utvecklingen av små droppfettinfiltration. Elektronmikroskopi avslöjar skador på mitokondrier. Giftig skada täcker många organsystem.

Valproatnatrium

Cirka 11% av patienterna som behandlas med natriumvalproat har en asymptomatisk ökning av transaminasaktiviteten, vilket minskar med minskande dos eller återkallande av läkemedel. Men mer allvarliga leverreaktioner kan uppstå även upp till ett dödligt utfall. Lider främst barn och ungdomar - från 2,5 månader till 34 år, i 69% av fallen är patientens ålder inte längre än 10 år. Män är oftast förvånad. Utseendet på de första symptomen observeras inom 1 -2 månader efter starten av läkemedlet och uppträder inte efter 6-12 månaders behandling. De första manifestationerna inkluderar kräkningar och nedsatt medvetenhet, åtföljd av hypoglykemi och blodkoagulationssjukdomar. Dessutom är det möjligt att identifiera andra tecken som är karakteristiska för syndromet hos småbenade fetma.

När biopsi avslöjade små droppfetma, huvudsakligen i zon 1. I zon 3 finns nekros av hepatocyter av varierande svårighetsgrad. I elektronmikroskopi detekteras skador på mitokondrier.

Fel i mitokondrier, särskilt beta-oxidation av fettsyror, orsakas av natriumvalproat i sig eller dess metaboliter, i synnerhet 2-propylpentansyra. Polyfarmaci, förmodligen genom induktion av enzymer, ökar sannolikheten för dödlig giftig skada på levern hos små barn. Ökningen i nivån av ammoniak i blodet indikerar att ureacykelnzymerna undertrycks i mitokondrierna. Valproatnatrium undertrycker syntesen av urea även hos friska människor, vilket orsakar hyperammonemi. Svåra reaktioner på läkemedlet kan bero på medfödd insufficiens av enzymer i ureacykeln, som emellertid inte har bevisats. Trots det finns en rapport från en patient med medfödd insufficiens av karbamoyltransferas, som dog efter att ha tagit natriumvalproat.

Tetratsiklinы

Tetracykliner undertrycker produktionen av transportproteiner som ger borttagning av fosfolipider från hepatocyt, vilket leder till utveckling av fettlever.

Graviditetsfall av gravida kvinnor från lever-njursvikt, som utvecklats efter intravenös injektion av stora doser tetracyklin i syfte att behandla pyelonefrit, beskrivs. Dessutom är utvecklingen av akut fettlever av gravida associerade med tetracyklin. Även om leverskada utvecklas troligen först efter intravenös administrering av stora doser tetracykliner, bör användningen av dessa läkemedel av gravida kvinnor undvikas.

Analoger av nukleosider med antiviral verkan

I kliniska prövningar av preparatet FIAU (fluorinerat derivat av pyridinukleosider, ursprungligen föreslagna för behandling av AIDS) hos patienter med kronisk hepatit B, var resultaten ledsna. Efter 8-12 veckor utvecklade frivilliga leversvikt, mjölksyraosion, hypoglykemi, koagulopati, neuropati och njurinsufficiens. Av dessa dog 3 patienter vid multipel organsvikt, 4 patienter krävde levertransplantation, varav 2 av dem dog. Med leverbiopsi identifierades smådroppade fetma och mitokondriella skador. Läkemedlets mekanism är antagligen att införliva FIAU istället för tymidin i mitokondriella genomet.

Vid behandling av AIDS-patienter  beskrev didanosin  utvecklingen av fulminant hepatit med svår mjölksyraosion. Vissa biverkningar av  zidovudin  och  salcitabin är  sannolikt relaterade till undertryckandet av DNA-syntesen i mitokondrier. Lamivudin,  nukleosidanalog, är för närvarande sträcker sig klinisk studie av patienter med hepatit B, saknar allvarlig toxisk effekt och hämmar inte replikation av mitokondrie-DNA i intakta celler.

[17], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24], [25], [26]

Steatogepatit

Reaktionen, kallad  icke-alkoholisk steatohepatit,  liknar histologiskt akut alkoholhaltig hepatit; Ibland avslöjar elektronmikroskopi tecken på fosfolipidos med lysosomer. Till skillnad från äkta alkoholhormon finns Mallory kalvar i zon 3.

Perhexyllinmaleat

Perhexylinmaleat, som för närvarande inte används som smärtstillande medel, orsakar histologiska förändringar i levern som liknar akut alkoholhaltig hepatit. Lesionen orsakas av frånvaron hos genens patienter, vilket ger oxidation av debrisoquin. Denna defekt leder till ett misslyckande av en monooxidasreaktion i levermikrosomer.

Amiodaron

Antiarytmisk läkemedel amiodaron kan orsaka giftig skada på lungorna, hornhinnan, sköldkörteln, perifera nerver och lever. Överträdelse av biokemiska parametrar för leverfunktionen noteras hos 15-50% av patienterna.

Giftig leverskada utvecklas vanligen mer än ett år efter behandlingens inledande, men kan också inträffa inom den första månaden. Spektrumet av kliniska manifestationer är brett: från en isolerad asymptomatisk ökning av transaminasernas aktivitet till fulminant hepatit med ett dödligt utfall. Hepatotoxisk effekt manifesteras vanligen av ökad aktivitet av transaminaser och sällan av gulsot. I fallet med asymptomatisk sjukdom detekteras leverskador endast med ett planerat biokemiskt blodprov. Levern ökar inte alltid. Kanske utvecklingen av svår kolestas. Amiodaron kan leda till utveckling av levercirros med dödlig utgång. Dess toxiska effekt kan manifestera sig hos barn.

Amiodaron har en stor volymfördelning och en förlängd T _1/2, så den förhöjda nivån i blodet efter avbrott kan kvarstå i många månader. Amiodaron och dess huvudmetabolit N-desetylamiodaron finns i levervävnad i flera månader efter avbrytande. Sannolikheten för utveckling och svårighetsgraden av biverkningar beror på koncentrationen av läkemedlet i serumet. Den dagliga dosen av amiodaron bör bibehållas inom 200-600 mg.

Amiodaron är jod, vilket leder till en ökning av vävnadstätheten på datortomogram. Det motsvarar emellertid inte graden av leverskada.

Histologiska förändringar liknar akut alkoholhepatit fibros ibland med markant spridning av små gallgångarna. Eventuell utveckling av svår levercirros. Elektronmikroskopi avslöjar lamellära kroppar lysosomer lastade med fosfolipider och innehåller myelinsiffror. Amiodaron de visar alltid upp och vittnar bara om kontakt med produkten i stället för berusning. När de utsätts för deetilamiodaronom amiodaron och kulturen i råtthepatocyter visades i dem liknande granulära inneslutningar Ökad makrofag lysosomala zon 3 kalvar som tydligen innehåller jod, kan tjäna som en tidig markör för hepatotoxicitet amiodaron. Kanske beredningen själv eller dess huvudmetabolit hämmar lysosomal fosfolipas ger nedbrytningen av fosfolipider.

Liknande fosfolipidos kan utvecklas med parenteral näring och med trimetoprim / sulfametoxazol (septrin, bactrim).

[27], [28], [29], [30], [31], [32], [33]

Syntetiska östrogener

Behandling av prostatacancer med stora doser av syntetiska östrogener kan orsaka en bild som liknar alkoholisk hepatit.

Kalciumantagonister

Behandling med nifedipin och diltiazem kan leda till utveckling av steatohepatit, men data om denna fråga är inte tillräckliga.

[34], [35], [36], [37], [38],

Amodiakhin

Amodiaquine är ett antimalarialt läkemedel som kan orsaka en leverreaktion med varierande svårighetsgrad efter 4-15 veckor efter start av behandlingen. Graden av leverskada beror på dosen och varaktigheten av läkemedlet. För närvarande för att förebygga malaria används amodiaquin inte. I odlingen av däggdjursceller undertrycker läkemedlet proteinsyntesen.

[39], [40], [41], [42], [43], [44], [45],

Tsianamid

Cyanamid är en aldehyddehydrogenashämmare, som används för att utveckla en aversion mot alkohol. Hos patienter som fick detta läkemedel, i avsaknad av leverskador, avslöjade biopsi mattglasiga hepatocyter i zon 3 som liknar celler som innehåller HBsAg. Emellertid färgades dessa hepatocyter inte med orsein och var SHIC-positiva. Efter avbrytande av läkemedlet detekterades de inte.

[46], [47], [48], [49]

Fibros

Fibrosis utvecklas med de flesta medicinska skadorna i levern, men endast med vissa är det det övervägande symtomet. Fibervävnad deponeras i Dessa-rymden och stör blodflödet i sinusoider, vilket orsakar noncirrhotic portalhypertension och nedsatt hepatocytfunktion. Skada orsakas av verkan av toxiska metaboliter av droger och är vanligtvis lokaliserad i zon 3; Undantaget är metotrexat, vilket påverkar zon 1.

[50], [51], [52], [53], [54], [55], [56], [57]

Metotrexat

Lägre nederlag i behandlingen av metotrexat beror på bildningen av en toxisk metabolit i mikrosomer, vilket orsakar fibros och leder till cirros. Eventuell utveckling av primär levercancer. Hepatotoxicitet sker vanligtvis med långvarig behandling, till exempel för psoriasis, reumatoid artrit eller leukemi. Med reumatoid artrit är risken för giftig skada på levern lägre än med psoriasis. Leverans nederlag framträder sällan kliniskt. Med leverbiopsi ses reversibla förändringar vanligtvis i dynamiken, även om 3 av 45 patienter med reumatoid artrit har svår leverskada. Graden av svårighetsgrad av fibros kan sträcka sig från en minimal, utan att ha ett kliniskt värde, i betydande grad upp till cirros, vid vilken läkemedlet måste avbrytas.

Svårighetsgraden av fibros bestäms av dosen av läkemedlet och behandlingens varaktighet. Inträde till 5 mg med ett intervall på minst 12 timmar 3 gånger i veckan (15 mg / vecka) anses vara säker. En leverbiopsi före behandlingens början bör endast utföras av patienter från högriskgrupper som konsumerar betydande mängder alkohol eller som har en historia av leversjukdom. Transaminasernas aktivitet återspeglar svagt förekomsten av leversjukdom, men den bör bestämmas månatligen; ökad transaminasaktivitet är en indikation på leverbiopsi. En leverbiopsi utförs också för alla patienter som tar metotrexat inom 2 år eller fått en total dos av läkemedlet som överstiger 1,5 g.

Ultraljud (ultraljud) kan detektera fibros och bestämma indikationerna för att stoppa användningen av metotrexat. Det finns rapporter om levertransplantation hos patienter med svår leverskada med metotrexat.

Andra cytotoxiska läkemedel

Graden av hepatotoxicitet hos andra cytotoxiska läkemedel är annorlunda. Levern har överraskande hög resistans mot skador av dessa läkemedel, möjligen beroende på en liten proliferativ aktivitet och en hög avgiftningsförmåga.

Cytostatika i höga doser orsakar en ökning av transaminasnivåerna. Metotrexat, azatioprin och cyklofosfamid orsakar nekros av hepatocyter i zon 3, fibros och cirros. Efter behandlingen av leukemi med cytostatika observerades utvecklingen av måttlig skleros hos vissa portalzoner, vilket ledde till framkomsten av en bild av idiopatisk portalhypertension.

Den veno-ocklusiva sjukdomen  kan vara associerad med behandling med cyklofosfamid-, busulfan- eller röntgenbestrålning. När cytarabin tas, noteras utvecklingen av kolestas, vars svårighetsgrad beror på dosen av läkemedlet. Behandling med azatioprin kan kompliceras genom utveckling av  hepatokanylkolestas. Vid behandling av sexuella eller anabola steroidhormoner finns en expansion av sinusoider, pelios, utveckling av levertumörer. Med den kombinerade användningen av droger kan deras toxiska effekter öka, till exempel förbättras effekterna av 6-merkaptopurin med doxorubicin.

Långtidsanvändning av cytotoxiska läkemedel (patienter efter njurtransplantation eller barn med akut lymfocytisk leukemi) leder till kronisk hepatit, fibros och portalhypertension.

Arsenik

Särskilt giftiga är trivalenta organiska föreningar av arsenik. Långvarig behandling av psoriasis med en 1% lösning av arsentrioxid (Fowlers lösning) beskrev utvecklingen av portalhypertension i frånvaro av cirros. Akut arsenförgiftning (förmodligen i syfte att döda) orsakar perisinusoidal fibros och veno-ocklusiv sjukdom.

I Indien kan arsen, som finns i dricksvatten och alternativ medicin, vara orsaken till "idiopatisk" portalhypertension. I levern uppenbaras fibros av portalvägarna och sklerosen av portåragrenarna. Utvecklingen av angiosarkom beskrivs.

[58], [59], [60], [61]

Vinylklorid

Med många års industriell kontakt med vinylklorid utvecklas en hepatotoxisk reaktion. För det första finns det skleros av portal-venules i zon 1, vilket kliniskt manifesteras av splenomegali och portalhypertension. Därefter är utvecklingen av angiosarkom i levern och pelios möjlig. Tidiga histologiska tecken på kontakt med vinylklorid är fokal hyperplasi av hepatocyter och fokalblandad hyperplasi av hepatocyter och sinusformiga celler. Efter dessa förändringar utvecklas subkapsulär portal och perisinusoidal fibros.

Vitamin A

Vitamin A används alltmer i dermatologi, för förebyggande av cancer, hypogonadism, samt personer med stört ätbeteende. Tecken på berusning uppträder vid dosering av 25 000 IE / dag i 6 år eller 50 000 IE / dag i 2 år. Alkoholmissbruk ökar intensiteten av berusningen.

Manifestationer av förgiftning är illamående, kräkningar, hepatomegali, förändringar i biokemiska prov och portalhypertension. Asciter kan utvecklas som ett resultat av ackumulering av exudat eller transudat. Histologiskt detekteras hyperplasi av fettinnehållande celler (Ito-celler) innehållande vakuoler som fluorescerar i UV-ljus. Eventuell utveckling av fibros och cirros.

Lager av vitamin A metaboliseras långsamt, så efter avbrytande av behandlingen kan det hittas i levern i många månader.

Retinoidы

Retinoider är derivat av vitamin A, som används ofta i dermatologi. Allvarlig leverskada kan orsaka etretinat, som har en liknande struktur som retinol. Hepatotoxisk effekt ger också metaboliterna akitretin och isotretinoin.

Kärlsjukdom

Mottagande av preventivmedel eller behandling med anabola steroider kan kompliceras genom fokal expansion av sinusoiderna i zon 1. Hepatomegali och buksmärta uppträder, aktiviteten i serumenzymer ökar. Hepatisk arteriografi avslöjar dilaterade, förtunnade grenar av leverartären och ojämn kontrastering av parenkymen.

Stoppande hormonintag leder till omvänd utveckling av dessa förändringar.

Ett liknande mönster observeras med användning av azatioprin efter njurtransplantation. Efter 1-3 år kan patienter utveckla fibros och levercirros.

Peliosis har

Med denna komplikation bildas stora blodfyllda kaviteter, ofta fodrade med sinusformiga celler. De fördelas ojämnt, har en diameter av 1 mm till flera centimeter. Utformningen av hålrum kan baseras på passage av erytrocyter detekterade genom elektronmikroskopi genom endotelbarriären av sinusoider, följt av utvecklingen av perisinusoidal fibros.

Pelion observeras med orala preventivmedel, med tamoxifenbehandling av bröstcancer och hos män - med androgener och anabola steroider. Pelion beskrivs efter njurtransplantation. Dessutom kan det utvecklas när det behandlas med danazol.

Veno-ocklusiv sjukdom

De lilla leveråren i zon 3 är särskilt känsliga för giftig skada, de utvecklar subendotelial ödem och senare - kollagenisering. För första gången sjukdomen beskrevs i Jamaica som toxisk skada av små lever vener pyrrolizidinalkaloid som finns i bladen av ragwort, som var en del av vissa sorter av läkemedel te. Därefter upptäcktes det i Indien, Israel, Egypten och även i Arizona. Dess utveckling är förknippad med konsumtionen av vete, igensatt med heliotrope.

I det akuta skedet manifesterar sig sjukdomen som en ökning och smärta i levern, ascites och mild gulsot. Därefter är fullständig återhämtning, dödsfall eller övergång till ett subakut stadium med hepatomegali och återkommande ascites möjlig. I ett kroniskt stadium utvecklas cirros utan några särdrag. Sjukdomen diagnostiseras med en leverbiopsi.

Azathioprin  orsakar endoteli. Långvarig administrering av azathioprin efter njure eller levertransplantation åtföljs av en expansion av sinusoider, pelios, VOB och nodulär regenerativ hyperplasi i levern.

Behandling med cytotoxiska läkemedel,  särskilt cyklofosfamid, azatioprin, busulfan, etoposid, liksom den totala bestrålning i en dos av 12 Gy följt av utvecklingen av PSA. PSA kan också utvecklas med högdos cytostatisk terapi efter benmärgstransplantation. Morfologiskt kännetecknas den av omfattande skedszon 3, som täcker hepatocyter, sinusoider och speciellt små hepatiska venules. Kliniskt manifesteras VOB av gulsot, en ökning och smärta i levern, en ökning av kroppsvikt (ascites). Hos 25% av patienterna är det svårt och inom 100 dagar leder till döden.

Bestrålning av levern. Levern är ganska känslig för röntgenbehandling. Strålnings hepatit utvecklas när den totala dosen av leverbestrålning når eller överstiger 35 Gy (10 Gy per vecka). Tecken på BEP visas 1-3 månader efter att behandlingen avslutats. De kan vara övergående men i allvarliga fall leder de till dödsfall från leversvikt. Histologisk undersökning avslöjar blödningar i zon 3, fibros och utplåning av de hepatiska venulerna.

Ockupation av leveråren  (Badd-Chiari syndrom) beskrivs efter att ha tagit orala preventivmedel, liksom vid behandling av azatioprin efter njurtransplantation.