Lista över hepatotoxiska läkemedel

Konsekvenser av enzyminduktion och hämning

Som ett resultat av enzyminduktion hos råttor behandlade med fenobarbital orsakade administrering av koltetraklorid mer uttalad zon 3-nekros.

Alkoholkonsumtion ökar paracetamols toxicitet avsevärt: betydande leverskador är möjliga med bara 4–8 g av läkemedlet. Tydligen beror detta på alkoholens induktion av P450-3a (P450-II-E1), vilket spelar en viktig roll i bildandet av toxiska metaboliter. Dessutom är det involverat i oxidationen av nitrosaminer i alfaposition. Teoretiskt sett kan detta öka risken för cancer hos alkoholister. Cimetidin, som hämmar aktiviteten hos blandfunktionella P450-oxidaser, minskar den hepatotoxiska effekten av paracetamol. Omeprazol har en liknande effekt. Höga doser ranitidin minskar också metaboliseringen av paracetamol, medan låga doser ökar dess hepatotoxicitet.

Administrering av läkemedel som inducerar mikrosomala enzymer, såsom fenytoin, resulterar i ökade serum-GGT-nivåer.

Svampar av släktet Amanita

Konsumtion av olika svampar av släktet Amanita, inklusive A. phalloides och A. vema, kan leda till akut leversvikt. Sjukdomen kan delas in i tre stadier.

• Stadium I börjar 8–12 timmar efter att man ätit svamp och kännetecknas av illamående, kramp i magen och lös avföring i form av risbuljong. Det varar i 3–4 dagar.
• Steg II kännetecknas av en tydlig förbättring av patienternas tillstånd.
• Stadium III innebär lever-, njur- och centralnervsystemets dystrofi med massiv cellförstörelse. I levern detekteras uttalad nekros i zon 3 i frånvaro av en signifikant inflammatorisk reaktion. Fettlever observeras i dödliga fall. Trots allvarlig leverskada är återhämtning möjlig.

Svamptoxinet falloidin hämmar aktinpolymerisation och orsakar kolestas. Amanitin hämmar proteinsyntes genom att hämma RNA.

Behandlingen består av att stödja vitala organs funktion med alla möjliga medel, inklusive hemodialys. Det finns rapporter om framgångsrik levertransplantation.

Salicylater

Akut leverskada och även kronisk aktiv hepatit kan utvecklas hos patienter som får salicylater för akut reumatisk feber, juvenil reumatoid artrit, reumatoid artrit hos vuxna och systemisk lupus erythematosus. Leverskada uppstår även vid låga serumsalicylatnivåer (under 25 mg %).

Kokain

Vid akut kokainförgiftning och rabdomyolys uppträder biokemiska tecken på leverskada hos 59 % av patienterna.

Histologisk undersökning av levern avslöjar nekros i zon 1, 2 eller en kombination med smådroppsfetma i zon 1.

Den hepatotoxiska metaboliten är norkokain-nitrooxid, som bildas genom N-metylering av kokain med deltagande av cytokrom P450. Mycket reaktiva metaboliter skadar levern genom lipidperoxidation, bildning av fria radikaler och kovalent bindning till leverproteiner. Kokains hepatotoxicitet förstärks genom användning av enzyminducerare, såsom fenobarbital.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Hypertermi

Värmeslag åtföljs av skador på hepatocyter, vilket i 10 % av fallen är allvarligt och kan leda till offrets död. Histologisk undersökning visar uttalad findroppig fettinfiltration, blodstagnation, kolestas (ibland duktal), hemosideros och infiltration av sinusoider med primitiva celler. I fall med dödlig utgång är utvidgningen av venolerna i portalsystemet uttalad. Biokemisk undersökning kan notera en ökning av bilirubin-, transaminasaktivitet och en minskning av protrombin- och albuminnivåer i serum. Skador utvecklas som ett resultat av hypoxi och den direkta effekten av förhöjd temperatur. Vissa förändringar kan vara förknippade med endotoxemi. Fetma ökar risken för leverskador.

Värmeslag vid fysisk ansträngning kännetecknas av kollaps, kramper, hypertoni och hyperpyrexi. Det kan kompliceras av rabdomyolys och skador på lillhjärnans nervceller. Behandlingen inkluderar hypotermi och rehydrering. Levertransplantation kan vara nödvändig.

3,4-metylendioximetamfetamin (ecstasy) kan orsaka malignt hypertermisyndrom med hepatocytnekros som liknar viral hepatit. Levertransplantation kan krävas.

Hypotermi

Även om signifikanta förändringar i levern observeras hos försöksdjur under hypotermi, är de hos människor obetydliga. Sannolikheten för allvarlig leverskada vid exponering för låga temperaturer är liten.

Brännskador

Inom 36–48 timmar efter brännskadan utvecklas förändringar i levern som liknar bilden av koltetrakloridförgiftning. De åtföljs av mindre förändringar i biokemiska indikatorer för leverfunktionen.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Hepatocytnekroszon 1

Morfologiska förändringar liknar bilden med skador i zon 3, men är huvudsakligen begränsade till zon 1 (periportal).

Järnsulfat

Oavsiktligt intag av stora doser järnsulfat resulterar i koagulativ nekros av zon 1-hepatocyter med nukleopyknos, karyorrhexi och avsaknad av eller mild inflammation.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Fosfor

Rött fosfor är relativt giftfritt, men gult fosfor är extremt giftigt – även 60 mg kan vara dödligt. Gult fosforpulver, som används för att döda råttor eller göra smällare, tas av misstag eller i självmordssyfte.

Förgiftningen orsakar akut irritation i magsäcken. Fosfor kan detekteras i sköljvattnet. Luften som patienten andas ut har en karakteristisk lukt av vitlök, och avföringen är ofta fosforescerande. Gulsot utvecklas på 3:e-4:e dagen. Förgiftningen kan fortskrida intensivt med utveckling av koma och död inom 24 timmar eller, oftare, inom de första 4 dagarna.

Leverbiopsi visar zon 1-nekros med stor och medelstor fettinfiltration. Inflammationen är minimal.

Ungefär hälften av fallen slutar med tillfrisknande med fullständig återställning av leverfunktionen. Det finns ingen specifik behandling.

Mitokondriella cytopatier

Den toxiska effekten av vissa läkemedel påverkar huvudsakligen mitokondrierna och består i synnerhet i att hämma aktiviteten hos enzymerna i andningskedjan. Kliniskt manifesteras detta genom kräkningar och letargi hos patienten. Laktinsyrados, hypoglykemi och metabolisk acidos utvecklas. Betaoxidation av fettsyror i mitokondrierna åtföljs av utveckling av findroppig fettinfiltration. Elektronmikroskopi avslöjar skador på mitokondrierna. Toxiska skador påverkar många organsystem.

Natriumvalproat

Cirka 11 % av patienterna som får natriumvalproat uppvisar asymptomatiska ökningar av transaminasaktiviteten, vilka minskar när dosen minskas eller läkemedlet sätts ut. Emellertid kan allvarligare leverreaktioner utvecklas, inklusive dödsfall. Främst drabbas barn och ungdomar - från 2,5 månader till 34 år, i 69 % av fallen överstiger patienternas ålder inte 10 år. Män drabbas oftare. De första symtomen uppträder inom 1-2 månader efter att läkemedlet påbörjats och uppstår inte efter 6-12 månaders behandling. De första manifestationerna inkluderar kräkningar och nedsatt medvetande, åtföljt av hypoglykemi och blodkoagulationsrubbningar. Dessutom kan andra tecken som är karakteristiska för droppfetmasyndrom identifieras.

Biopsi visar små droppformiga fetma, främst i zon 1. I zon 3 noteras hepatocytnekros av varierande svårighetsgrad. Elektronmikroskopi visar mitokondrieskador.

Mitokondriell dysfunktion, särskilt fettsyra-beta-oxidation, orsakas av natriumvalproat i sig eller dess metaboliter, särskilt 2-propylpentansyra. Polyfarmaci, förmodligen genom enzyminduktion, ökar risken för dödlig toxisk leverskada hos små barn. Den observerade ökningen av ammoniak i blodet indikerar hämning av ureacykelenzymer i mitokondrierna. Natriumvalproat hämmar ureasyntesen även hos friska individer, vilket orsakar hyperammonemi. Allvarliga reaktioner på läkemedlet kan bero på medfödda brister i ureacykelenzymer, vilket dock inte har bevisats. Det finns dock en rapport om en patient med medfödd karbamoyltransferasbrist som dog efter att ha tagit natriumvalproat.

Tetracykliner

Tetracykliner hämmar produktionen av transportproteiner som säkerställer avlägsnandet av fosfolipider från hepatocyten, vilket leder till utveckling av fettlever.

Det har förekommit fall där gravida kvinnor dött av leversvikt som utvecklats efter att höga doser tetracyklin administrerats intravenöst för att behandla pyelonefrit. Dessutom har akut fettlever under graviditet associerats med användning av tetracykliner. Även om leverskador förmodligen endast uppstår vid höga doser tetracykliner som administreras intravenöst, bör dessa läkemedel undvikas hos gravida kvinnor.

Nukleosidanaloger med antiviral aktivitet

Kliniska prövningar av FIAU (ett fluorerat pyridinnukleosidderivat som ursprungligen föreslogs för behandling av AIDS) hos patienter med kronisk hepatit B gav nedslående resultat. Efter 8–12 veckor utvecklade frivilliga leversvikt, laktacidos, hypoglykemi, koagulopati, neuropati och njursvikt. Av dessa dog 3 patienter av multiorgansvikt och 4 patienter behövde levertransplantation, under vilken 2 dog. Leverbiopsi visade mikrovaskulär fetma och mitokondriell skada. Skademekanismen består troligen av att FIAU införlivats i det mitokondriella genomet istället för tymidin.

Fulminant hepatit med svår laktacidos har rapporterats hos patienter med AIDS som behandlas med didanosin. Vissa biverkningar av zidovudin och zalcitabin är troligen relaterade till hämningen av mitokondrie-DNA-syntes. Lamivudin, en nukleosidanalog som för närvarande genomgår kliniska prövningar hos patienter med hepatit B, har inga signifikanta toxiska effekter och hämmar inte mitokondrie-DNA-replikation i intakta celler.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Steatohepatit

Reaktionen, kallad icke-alkoholisk steatohepatit, liknar histologiskt akut alkoholhepatit; elektronmikroskopi avslöjar ibland tecken på lysosomal fosfolipidos. Till skillnad från äkta alkoholhepatit finns hyalina Mallorykroppar i zon 3.

Perhexylinmaleat

Perhexilinmaleat, ett smärtstillande medel som inte längre används idag, orsakar histologiska förändringar i levern som liknar akut alkoholhepatit. Lesionerna orsakas av avsaknaden av en gen hos patienter som säkerställer oxidationen av debrisoquin. Denna defekt resulterar i en brist på monooxidasreaktionen i levermikrosomer.

Amiodaron

Det antiarytmiska läkemedlet amiodaron kan orsaka toxiska skador på lungor, hornhinna, sköldkörtel, perifera nerver och lever. Nedsatt biokemisk leverfunktion observeras hos 15–50 % av patienterna.

Toxisk leverskada utvecklas vanligtvis mer än ett år efter behandlingsstart, men kan även observeras under den första månaden. Spektrumet av kliniska manifestationer är brett: från isolerad asymptomatisk ökning av transaminasaktivitet till fulminant hepatit med dödlig utgång. Hepatotoxisk effekt manifesterar sig vanligtvis som en ökning av transaminasaktivitet och, i sällsynta fall, som gulsot. Vid ett asymptomatiskt förlopp upptäcks leverskada endast under ett rutinmässigt biokemiskt blodprov; levern förstoras inte alltid. Utveckling av svår kolestas är möjlig. Amiodaron kan leda till utveckling av levercirros med dödlig utgång. Dess toxiska effekt kan även manifestera sig hos barn.

Amiodaron har en stor distributionsvolym och en lång T½ _, så dess förhöjda blodnivåer efter avslutad administrering kan kvarstå i många månader. Amiodaron och dess huvudmetabolit N-desetylamiodaron kan detekteras i levervävnad i flera månader efter avslutad administrering. Sannolikheten för utveckling och svårighetsgraden av biverkningar beror på läkemedlets koncentration i serum. Den dagliga dosen av amiodaron bör bibehållas inom 200-600 mg.

Amiodaron är joderat, vilket resulterar i ökad vävnadstäthet på datortomografi. Detta motsvarar dock inte graden av leverskada.

Histologiska förändringar liknar akut alkoholhepatit med fibros och ibland med markant proliferation av små gallgångar. Allvarlig levercirros kan utvecklas. Elektronmikroskopi avslöjar lamellära lysosomer laddade med fosfolipider och innehållande myelinfigurer. De detekteras alltid under behandling med amiodaron och indikerar endast kontakt med läkemedlet, inte intoxikation. Liknande inneslutningar förekom i råtthepatocytkulturer exponerade för amiodaron och deetylamiodaron. Förstorade granulära makrofager i zon 3 med lysosomala kroppar, som tydligen innehåller jod, kan fungera som en tidig markör för amiodarons hepatotoxiska effekt. Det är möjligt att läkemedlet i sig eller dess huvudmetabolit hämmar lysosomala fosfolipaser, vilka säkerställer fosfolipidkatabolism.

Liknande fosfolipidos kan utvecklas med parenteral nutrition och med behandling med trimetoprim/sulfametoxazol (Septrin, Bactrim).

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

Syntetiska östrogener

Behandling av prostatacancer med höga doser syntetiska östrogener kan orsaka en bild som liknar alkoholhepatit.

Kalciumantagonister

Behandling med nifedipin och diltiazem kan leda till utveckling av steatohepatit, men det finns otillräckliga data om detta.

[ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ]

Amodiakin

Amodiakin är ett läkemedel mot malaria som kan orsaka en leverreaktion av varierande svårighetsgrad 4–15 veckor efter behandlingsstart. Graden av leverskada beror på dos och behandlingstid. Amodiakin används för närvarande inte för att förebygga malaria. I cellkulturer från däggdjur hämmar läkemedlet proteinsyntesen.

[ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ], [ 45 ]

Cyanamid

Cyanamid är en aldehyddehydrogenashämmare som används för att framkalla en aversion mot alkohol. Hos patienter som får detta läkemedel, i frånvaro av symtom på leverskada, visade biopsi slipade hepatocyter i zon 3 som liknade HBsAg-innehållande celler. Dessa hepatocyter färgades dock inte med orcein och var PAS-positiva. De detekterades inte efter utsättning av läkemedlet.

[ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ]

Fibros

Fibros förekommer vid de flesta läkemedelsinducerade leverskador, men är det dominerande symtomet hos endast ett fåtal. Fibervävnad deponeras i Disses utrymme och stör sinusformad blodflöde, vilket orsakar icke-cirrhotisk portalhypertension och leverdysfunktion. Skadan orsakas av toxiska läkemedelsmetaboliter och är vanligtvis lokaliserad i zon 3; undantaget är metotrexat, som påverkar zon 1.

[ 50 ], [ 51 ], [ 52 ], [ 53 ], [ 54 ], [ 55 ], [ 56 ], [ 57 ]

Metotrexat

Leverskador under metotrexatbehandling orsakas av bildandet av en toxisk metabolit i mikrosomerna, vilket orsakar fibros och så småningom leder till cirros. Primär levercancer kan utvecklas. Hepatotoxicitet uppstår vanligtvis under långtidsbehandling, såsom vid psoriasis, reumatoid artrit eller leukemi. Vid reumatoid artrit är risken för toxisk leverskada lägre än vid psoriasis. Leverskador är sällan kliniskt uppenbara. Leverbiopsi visar vanligtvis reversibla förändringar över tid, även om allvarlig leverskada noterades hos 3 av 45 patienter med reumatoid artrit. Graden av fibros kan variera från minimal, utan klinisk betydelse, till signifikant, inklusive cirros, vid vilken tidpunkt läkemedlet måste sättas ut.

Fibrosens svårighetsgrad bestäms av dosen och behandlingstiden. Dosering på 5 mg med intervaller på minst 12 timmar tre gånger i veckan (dvs. 15 mg/vecka) anses säker. Leverbiopsi före behandling bör endast utföras på högriskpatienter som konsumerar betydande mängder alkohol eller har en historia av leversjukdom. Transaminasaktivitet är en dålig indikator på leversjukdom men bör mätas månadsvis; förhöjd transaminasaktivitet är en indikation för leverbiopsi. Leverbiopsi utförs också på alla patienter som har tagit metotrexat i 2 år eller har fått en kumulativ dos av läkemedlet som överstiger 1,5 g.

Ultraljudsundersökning (US) kan upptäcka fibros och fastställa indikationer för att utsätta metotrexatbehandling. Det finns rapporter om levertransplantationer hos patienter med allvarlig leverskada från metotrexat.

Andra cytostatiska läkemedel

Graden av hepatotoxicitet hos andra cytostatika varierar. Levern är förvånansvärt resistent mot skador från dessa läkemedel, möjligen på grund av dess låga proliferativa aktivitet och höga avgiftningsförmåga.

Cytostatika i höga doser orsakar en ökning av nivåerna av transaminaser. Metotrexat, azatioprin och cyklofosfamid orsakar nekros av hepatocyter i zon 3, fibros och cirros. Efter behandling av leukemi med cytostatika observerades utveckling av måttlig skleros i vissa portala zoner, vilket ledde till uppkomsten av en bild av idiopatisk portalhypertension.

Veno-ocklusiv sjukdom kan vara associerad med behandling med cyklofosfamid, busulfan eller röntgenbestrålning. Vid behandling med cytarabin noteras utveckling av kolestas, vars svårighetsgrad beror på läkemedlets dos. Behandling med azatioprin kan kompliceras av utveckling av hepatokanalikulär kolestas. Vid behandling med könshormoner eller anabola steroidhormoner observeras sinusoid dilatation, peliös och utveckling av levertumörer. I kombination kan läkemedlens toxiska effekt förstärkas, till exempel förstärks effekterna av 6-merkaptopurin av doxorubicin.

Långvarig användning av cytostatika (patienter efter njurtransplantation eller barn med akut lymfatisk leukemi) leder till kronisk hepatit, fibros och portalhypertension.

Arsenik

Trivalenta organiska arsenikföreningar är särskilt giftiga. Portalhypertension utan cirros har rapporterats vid långtidsbehandling av psoriasis med 1 % arseniktrioxid (Fowlers lösning). Akut arsenikförgiftning (troligen homicidal) orsakar perisinusoidal fibros och veno-ocklusiv sjukdom.

I Indien kan arsenik i dricksvatten och folkmediciner vara orsaken till "idiopatisk" portalhypertension. Fibros i portalkanalerna och skleros i portvensgrenarna finns i levern. Utveckling av angiosarkom har beskrivits.

[ 58 ], [ 59 ], [ 60 ], [ 61 ]

Vinylklorid

Långvarig industriell kontakt med vinylklorid leder till utveckling av en hepatotoxisk reaktion. Initialt uppträder skleros av portvenolerna i zon 1, kliniskt manifesterad av splenomegali och portalhypertension. Därefter kan leverangiosarkom och pelios utvecklas. Tidiga histologiska tecken på kontakt med vinylklorid inkluderar fokal hyperplasi av hepatocyter och fokal blandad hyperplasi av hepatocyter och sinusoida celler. Dessa förändringar följs av utveckling av subkapsulär portal och perisinusoidal fibros.

A-vitamin

Vitamin A används i allt större utsträckning inom dermatologi, för att förebygga cancer, hypogonadism och av personer med ätstörningar. Tecken på berusning uppträder vid intag i en dos på 25 000 IE/dag i 6 år eller 50 000 IE/dag i 2 år. Alkoholmissbruk ökar berusningens svårighetsgrad.

Manifestationer av förgiftning inkluderar illamående, kräkningar, hepatomegali, förändringar i biokemiska tester och portalhypertension. Ascites kan utvecklas på grund av ansamling av exsudat eller transudat. Histologiskt detekteras hyperplasi av fettlagrande celler (Ito-celler) innehållande vakuoler som fluorescerar i UV-ljus. Fibros och cirros kan utvecklas.

Vitamin A-lager metaboliseras långsamt, så det kan detekteras i levern i många månader efter att behandlingen avslutats.

Retinoider

Retinoider är derivat av vitamin A, vilka används flitigt inom dermatologi. Allvarlig leverskada kan orsakas av etretinat, som har en struktur som liknar retinol. Dess metaboliter acitretin och isotretinoin har också en hepatotoxisk effekt.

Kärlskador

Preventivmedelsanvändning eller anabola steroidbehandling kan kompliceras av fokal dilatation av sinusoiderna i zon 1. Hepatomegali och buksmärtor uppstår, och serumenzymaktiviteten ökar. Leverarteriografi visar vidgade, förtunnade grenar av leverartären och ojämn parenkymkontrast.

Att avbryta hormonbehandlingen leder till en reversering av dessa förändringar.

En liknande bild observeras vid intag av azatioprin efter njurtransplantation. Efter 1–3 år kan patienter utveckla leverfibros och cirros.

Pelios

Denna komplikation leder till bildandet av stora blodfyllda hålrum, ofta fodrade med sinusformade celler. De är ojämnt fördelade och har en diameter från 1 mm till flera centimeter. Bildandet av hålrum kan bero på passage av röda blodkroppar genom sinusoidernas endotelbarriär, vilket avslöjas med elektronmikroskopi, med efterföljande utveckling av perisinusoidal fibros.

Pelios observeras med p-piller, med tamoxifenbehandling av bröstcancer och hos män med androgener och anabola steroider. Pelios har beskrivits efter njurtransplantation. Det kan också utvecklas med danazolbehandling.

Veno-ocklusiv sjukdom

De små levervenerna i zon 3 är särskilt känsliga för toxisk skada, vilket leder till subendotelialt ödem och senare kollagenisering. Sjukdomen beskrevs först på Jamaica som toxisk skada på de minsta levervenerna av pyrrolizidinalkaloider som finns i bladen från murgrödor, vilka ingick i vissa sorters medicinskt te. Den identifierades senare i Indien, Israel, Egypten och till och med Arizona. Dess utveckling är förknippad med konsumtion av vete förorenat med heliotrop.

I det akuta skedet manifesterar sig sjukdomen som en förstorad och smärtsam lever, ascites och mild gulsot. Därefter är fullständig återhämtning, död eller övergång till ett subakut skede med hepatomegali och återkommande ascites möjlig. I det kroniska skedet utvecklas cirros, som inte har några utmärkande egenskaper. Sjukdomen diagnostiseras med hjälp av en leverbiopsi.

Azatioprin orsakar endotelitis. Långvarig användning av azatioprin efter njur- eller levertransplantation är associerad med sinusformad dilatation, peliosis, VOD och nodulär regenerativ hyperplasi i levern.

Behandling med cytostatika, särskilt cyklofosfamid, azatioprin, busulfan, etoposid, samt total bestrålning i en dos på mer än 12 Gy åtföljs av utveckling av VOD. VOD kan också utvecklas vid högdoserad cytostatikabehandling efter benmärgstransplantation. Morfologiskt kännetecknas den av omfattande skador på zon 3, som täcker hepatocyter, sinusoider och särskilt små levervenoler. Kliniskt manifesteras VOD av gulsot, leverförstoring och smärta samt en ökning av kroppsvikt (ascites). Hos 25 % av patienterna är den allvarlig och leder till döden inom 100 dagar.

Leverbestrålning. Levern är ganska känslig för röntgenbehandling. Strålningshepatit utvecklas när den totala stråldosen till levern når eller överstiger 35 Gy (10 Gy per vecka). Tecken på VOD uppträder 1–3 månader efter avslutad behandling. De kan vara övergående, men i allvarliga fall leda till dödsfall på grund av leversvikt. Histologisk undersökning avslöjar blödningar i zon 3, fibros och utplåning av levervenolerna.

Levervensocklusion (Budd-Chiari syndrom) har beskrivits efter användning av orala preventivmedel och under azatioprinbehandling efter njurtransplantation.