Neutropeni (agranulocytos, granulocytopeni)

Neutropeni (agranulocytos, granulocytopeni) är en minskning av antalet blodneutrofiler (granulocyter). Vid allvarlig neutropeni ökar risken och svårighetsgraden av bakteriella och svampinfektioner. Symptom på infektion kan vara implicit, men feber uppträder i allvarligaste infektioner. Diagnosen bestäms genom att räkna antalet leukocyter, men det är också nödvändigt att bestämma orsaken till neutropeni. Förekomsten av feber föreslår förekomsten av infektion och behovet av empirisk administrering av bredspektrumantibiotika. Behandling med granulocyt-makrofagkolonistimulerande faktor eller granulocytkolonistimulerande faktor är i de flesta fall effektiva.

Neutrofiler är kroppens främsta skyddsfaktor mot bakteriella och svampinfektioner. I neutropeni är kroppens inflammatoriska respons på denna typ av infektion ineffektivt. Den lägre gränsen för den normala nivån av neutrofilerna (det totala antalet segmenterade och stångneutrofiler) hos personer i den vita tävlingen är 1500 / μl, något lägre hos personer i den svarta tävlingen (ca 1200 / μl).

Graden av neutropeni är förknippad med den relativa risken att utveckla en infektion och fördelas enligt följande: mild (1000-1500 / μl), måttlig (500-1000 / μl) och svår (<500 / μl). Genom att minska antalet neutrofiler mindre än 500 / μl kan den endogena mikrobiella floran (till exempel munhålan eller mag-tarmkanalen) orsaka infektionens utveckling. Om neitrofiler minskar till mindre än 200 / μl kan det inte finnas något inflammatoriskt svar. Akut allvarlig neutropeni, speciellt i närvaro av samtidiga faktorer (till exempel cancer) påverkar också immunsystemet negativt, predisponerar utvecklingen av en övergående dödlig infektion. Integriteten hos huden och slemhinnorna, blodtillförseln till vävnaderna och patientens energistatus påverkar risken för att utveckla smittsamma komplikationer. De vanligaste infektiösa komplikationerna hos patienter med djup neutropeni är inflammation i subkutan vävnad, leverabscess, furunkulos och septikemi. Förekomsten av katetrar i kärlen, punkteringsställen är en ytterligare riskfaktor för utvecklingen av infektioner, bland vilka de vanligaste patogenerna är koagulas-negativa stafylokocker och Staphylococcus aureus. Ofta finns det stomatit, gingivit, paraproctit, kolit, bihåleinflammation, paroniaki, otitis media. Patienter med långvarig neutropeni efter benmärgstransplantation eller kemoterapi samt mottagande av stora doser glukokortikoider är predisponerade för utveckling av svampinfektioner.

[1]

Orsaker till neutropeni

Akut neutropeni (bildad över flera timmar eller dagar) kan utvecklas som ett resultat av snabb förbrukning, förstörelse eller försämring av produktionen av nitrofiler. Kronisk neutropeni (varar i månader och år) beror vanligtvis på minskad cellproduktion eller överdriven sekvestrering i mjälten. Neutropeni kan klassificeras som primär i närvaro av en intern brist på myeloidceller i benmärgen eller som sekundär (på grund av påverkan av yttre faktorer på benmärgsmyeloidceller).

[2], [3]

Neutropeni på grund av en inre defekt av benmärgsmognad av myeloidceller eller deras prekursorer

Denna typ av neutropeni uppträder sällan. Cyklisk neutropeni är en sällsynt medfödd granulocytopoietisk sjukdom som överförs på autosomalt dominant sätt. Det kännetecknas av regelbundna, periodiska fluktuationer i antalet perifera nitrofiler. I genomsnitt är oscillationsperioden 21 + 3 dagar.

Allvarlig medfödd neutropeni (Kostmann syndrom) är en sällsynt sjukdom, sporadiskt manifesterad och karakteriserad av nedsatt myeloid mognad i benmärgen vid promyelocytsteget, vilket leder till en minskning av det absoluta antalet nitrofiler mindre än 200 / μl.

Kronisk idiopatisk neutropeni är en grupp av sällsynta och för närvarande oförståeliga sjukdomar som involverar stamceller begåda i myeloid utvecklingsriktning. Erytrocyt och blodplättspiror påverkas inte. Mjälten är inte förstorad. Kronisk godartad neutropeni är en av subtyper av kronisk idiopatisk neutropeni, i vilken resten av immunsystemet förblir intakt, även om antalet neutrofiler mindre än 200 celler / mm allvarliga infektioner vanligen inte förekommer, förmodligen för att ibland producerade en tillräcklig mängd neutrofiler som svar på infektion.

Neutropeni kan också vara ett resultat av benmärgsfel i sällsynta syndrom (till exempel medfödd dyskeratos, typ I glykogenos, Shwachman-Diamond syndrom, Chediak-Higashi syndrom). Neutropeni är en karakteristisk egenskap hos myelodysplasi (där den kan åtföljs av megaloblastoidförändringar i benmärgen), aplastisk anemi och kan uppstå med dysgammaglobulinemi och paroxysmal nattlig hemoglobinuri.

[4], [5], [6], [7]

Symptom på agranulocytos

Neutropeni förekommer inte förrän infektionen förenas. Feber är ofta det enda tecknet på infektion. Lokala symptom kan utvecklas, men är ofta subtila. Hos patienter med läkemedelsinducerad neutropeni orsakad av överkänslighet kan feber, utslag, lymfadenopati detekteras.

Vissa patienter med kronisk godartad neutropeni och ett neutrofilantal på mindre än 200 / μl får inte ha allvarliga infektioner. Patienter med cyklisk neutropeni eller svår medfödd neutropeni har ofta oralt ulcerationer, stomatit, faryngit och lymfkörtelförstoring under en period av svår kronisk neutropeni. Ofta finns det lunginflammation och septikemi.

[8], [9], [10]

Neutropeni klassificering

Klassificeringskategori	Etiologi
Neutropeni på grund av inre brist på benmärgsmognad av myeloidceller eller deras prekursorer	Aplastisk anemi. Kronisk idiopatisk neuropropeni, inklusive godartad neutropeni. Cyklisk neutropeni. Myelodysplasi. Neutropeni associerad med dysgammaglobulinemi. Paroxysmal natthemoglobinuri. Allvarlig medfödd neitropeni (Kostmann syndrom). Syndromassocierad neutropeni. (till exempel medfödd dyskeratos, typ 1B glykogenos, Schwachman-Diamond syndrom)
Sekundär neutropeni	Alkoholism. Autoimmun neutropeni, inklusive kronisk sekundär neutropeni i AIDS. Benmärgsersättning i cancer, myelofibros (till exempel på grund av granulom), Gaucher-sjukdom. Cytotoxisk kemoterapi eller strålning. Droginducerad neutropeni. Vitamin B 12 eller folsyrabrist. Hypersplenism. Infektion. T-lymfoproliferativ sjukdom

Sekundär neutropeni

Sekundär neuropeni kan bero på användningen av vissa läkemedel, infarkt i benmärgen eller ersättning, infektioner eller immunsvar.

Läkemedelsinducerad neutropeni är den vanligaste orsaken till neutropeni, där neutrofilproduktion kan minska som en följd av toxicitet, idiosyncrasi, överkänslighet eller ökad förstöring av neutrofiler i perifert blod genom immunförsvar. Med den toxiska mekanismen för neutropeni finns en dosberoende effekt som svar på att ta mediciner (till exempel vid användning av fenotiaziner). Reaktionen av idiosyncrasi uppträder oförutsägbart och är möjlig med användning av ett brett spektrum av läkemedel, inklusive alternativa läkemedel, såväl som extrakt och toxiner. En överkänslighetsreaktion är en sällsynt händelse och förekommer ibland vid användning av antikonvulsiva medel (till exempel fenytoin, fenobarbital). Dessa reaktioner kan vara flera dagar, månader eller år. Ofta åtföljs hepatit, nefrit, lunginflammation eller aplastisk anemi av neutropeni inducerad av en överkänslighetsreaktion. Immunläkemedelsinducerad neurotropi uppstår när läkemedel används som har haptenegenskaper och stimulerar bildandet av antikroppar, och brukar ta cirka en vecka efter slutet av medicinen. Sådana läkemedel som aminopyrin, propyltiuracil, penicilliner eller andra antibiotika orsakar immunkrouti-nen. Svår dosberoende neitropi manifesteras förutsägbart efter användning av cytotoxiska cancer mot cancer eller strålbehandling, som hämmar benmärgshematopoiesis. Neutropeni på grund av ineffektiv hematopoiesis kan uppstå med megaloblastisk anemi orsakad av en brist på vitamin B ₁₂ och folsyra. Makrocytisk anemi och ibland trombocytopeni utvecklas vanligen samtidigt.

Benmärgsinfiltrering i leukemi, multipel myelom, lymfom eller metastaser av fasta tumörer (till exempel bröstcancer, prostatacancer) kan störa neutrofila produktion. Tumörinducerad myelofibros kan ytterligare öka neutropeni. Myelofibros kan också förekomma i granulomatösa infektioner, Gauchersjukdom och strålbehandling. Eventuella orsaker till hypersplenism kan leda till måttlig neutropeni, trombocytopeni och anemi.

Infektioner kan orsaka neutropeni, skada produktionen av neutrofiler eller inducera immunförstöring eller snabb konsumtion av neutrofiler. Sepsis är den allvarligaste orsaken till neutropeni. Neutropeni, som uppträder vid typiska barndomsvirusinfektioner, utvecklas under de första 1-2 dagarna och kan variera från 3 till 8 dagar. Övergående neutropeni kan härröra från viral eller endotoxin-inducerad omfördelning av neutrofiler från cirkulation till den lokala poolen. Alkohol kan bidra till utvecklingen av neutropeni genom att hämma benmärgs neutrofila reaktion under infektioner (till exempel pneumokock lunginflammation).

Kronisk sekundär neutropeni följer ofta HIV, eftersom det är skada på produktionen och en ökning av förstörelsen av neutrofiler med antikroppar. Autoimmun neutropeni kan vara akut, kronisk eller episodisk. Antikroppar kan riktas mot neutrofilerna själva eller deras benmärgsprogenitorer. De flesta patienter med autoimmun neutropeni har autoimmuna eller lymfoproliferativa sjukdomar (till exempel SLE, Felty syndrom).

[11], [12], [13]

Diagnos av neutropeni

Neutropeni misstänks hos patienter med frekventa, svåra eller ovanliga infektioner eller hos patienter med riskfaktorer för att utveckla neutropeni (till exempel att ta emot cytotoxisk eller strålbehandling). Diagnosen bekräftas efter fullbordad blodräkning.

Prioritering är att bekräfta förekomsten av infektion. Eftersom infektionen kan ha subtila tecken krävs en systematisk undersökning av de mest drabbade områdena: matsmältningsorgan i matsmältningskanalen (mun, svamp, anus), lungor, mage, urinrör, hud och naglar, venipunktur och kärlkateterisering.

Vid akut neutropeni krävs snabb laboratorieutvärdering. Hos patienter med febertemperatur bör blodkulturer utföras för bakterie- och svampkulturer minst 2 gånger; i närvaro av en venös kateter tas blod för sådd från kateteret och separat från perifer venen. I närvaro av permanent eller kronisk dränering krävs också ett material för mikrobiologisk odling av atypiska mykobakterier och svampar. Material för cytologisk och mikrobiologisk undersökning tas från hudskador. Urinalys, urinkultur, lungradiografi utförs hos alla patienter. I närvaro av diarré bör avföring undersökas för patogena enterobakterier och Clostridium difficile- toxiner .

Om det finns symtom eller tecken på bihåleinflammation (t.ex. Huvudvärk, smärta i överkäken eller övre tänder, svullnad i ansiktet, näsanladdning), radiografi eller beräknad tomografi kan vara användbar.

Nästa steg är att bestämma orsaken till neutropeni. Anamnesis studeras: vilka droger eller andra droger, och eventuellt gifter, togs av patienten. En patient undersöks för splenomegali eller tecken på andra sjukdomar (till exempel artrit, lymfadenopati).

Detektion av antineutrofilantikroppar antyder närvaron av immunnutropeni. Patienter som riskerar att utveckla vitamin B _12- brist och folsyra bestämmer deras blodnivåer. Det viktigaste är undersökningen av benmärg, som avgör om neutropeni beror på minskad neutrofilproduktion eller är sekundär i naturen och orsakas av ökad förstöring eller konsumtion av celler (fastställa en normal eller förhöjd nivå av neutrofilbildning). En benmärgsundersökning kan också indikera en specifik orsak till neutropeni (till exempel aplastisk anemi, myelofibros, leukemi). Ytterligare benmärgsstudier genomförs (till exempel cytogenetisk analys, speciell färgning och flödescytometri för diagnos av leukemi, andra onkologiska sjukdomar och infektioner). I närvaro av kronisk neutropeni från barndomen, återkommande episoder av feber och kronisk gingivit i historien är leukocytantal med leukocytformel 3 gånger i veckan i 6 veckor nödvändigt för att bestämma eventuell närvaro av cyklisk neutropeni. Samtidigt bestäms antalet blodplättar och retikulocyter. Nivåerna av eosinofiler, retikulocyter och blodplättar förändras ofta synkront med nivån av neutrofiler, medan monocyter och lymfocyter kan ha en annan cykel. Genomförande av andra studier för att bestämma orsaken till neutropeni beror på vilken förväntad diagnos. Differentiell diagnos mellan neutropeni orsakad av användning av vissa antibiotika och infektion kan vara ganska svårt. Nivån av vita blodkroppar före starten av antibiotikabehandling återspeglar vanligtvis förändringar i blodet som orsakas av infektion. Om neutropeni utvecklas under behandling med ett läkemedel som kan framkalla neutropeni (till exempel kloramfenikol) är det ofta användbart att byta till ett alternativt antibiotikum.

[14],

Behandling av agranulocytos

Behandling av akut neutropeni

Om en infektion misstänks bör behandlingen påbörjas omedelbart. Vid upptäckt av feber eller hypotoni föreslås förekomsten av en allvarlig infektion och förskriva stora doser av bredspektrumantibiotika enligt empirisk schema. Urvalet av antibiotika är baserat på närvaron av de mest sannolika infektiösa mikroorganismerna, antimikrobiell känslighet och potentiell toxicitet hos regimen. På grund av risken för att utveckla resistens används vankomycin endast med antagandet av resistens mot gram-positiva mikroorganismer till andra läkemedel. I närvaro av en permanent venös kateter är den vanligtvis inte avlägsnad, även om det finns misstanke eller bevisad bakterieemi, men effektiviteten av dess extraktion bör övervägas i närvaro av sådana patogener som S. aureus, Bacillus, Corynebacterium, Candida sp, eller i ständigt positiva blodkulturer, trots adekvat antibiotikabehandling. Coagulas-negativa stafylokockinfektioner behandlas vanligtvis väl med antimikrobiell terapi.

Om det finns en positiv bakteriekultur väljes antibiotikabehandling i enlighet med mikroorganismernas känslighetstester. Om en patient har en positiv trend inom 72 timmar, fortsätter antibiotikabehandling i minst 7 dagar tills klagomål och symtom på infektion försvinner. Vid övergående neutropeni (till exempel efter myelosuppressiv terapi) fortsätter antibiotikabehandling vanligen tills antalet neutrofiler överstiger 500 μl; Emellertid kan avbrytande av antimikrobiell behandling diskuteras hos enskilda patienter med persistent neutropeni, speciellt när man löser symptomen och tecken på inflammation och med negativa resultat av bakteriekulturen.

Om feberna kvarstår i mer än 72 timmar, trots antibiotikabehandling, rekommenderas en icke-bakteriell orsak till feber, infektion med resistent typ av mikroorganismer, superinfektion med två bakterieformer, otillräckligt serum eller vävnadsnivåer av antibiotika eller lokaliserad infektion, såsom abscess. Patienter med neutropeni och långvarig feber ska undersökas varannan vecka med en extern undersökning, bakteriekultur och röntgen i bröstet. Med förbättringen av patientens tillstånd, med undantag av feber, kan antibiotikans initiala tillstånd fortsättas. När patientens tillstånd försämras antas en alternativ antibakteriell behandling.

Förekomsten av en svampinfektion är den mest sannolika orsaken till att feber bevaras och patientens försämring. Antifungal behandling (till exempel itrakonazol, vorikonazol, amphotericin, flukonazol) tillsätts empiriskt, med oförklarlig persistens av feber efter 4 dagars antibiotikabehandling med bredspektrum. När feber kvarstår efter 3 veckors empirisk terapi (inklusive 2 veckor antimykotisk behandling) och när neutropeni löses, övervägs frågan om att avbryta alla antibakteriella läkemedel och revidera orsaken till feber.

Den profylaktiska administreringen av antibiotika hos patienter med neurotropi och utan feber förblir kontroversiell. Trimetoprim-sulfametoxazol (TMP-SMX) ger profylax av lunginflammation orsakad av Pneumcystis jiroveci (tidigare P. Carinii) hos patienter med nitropeni och med nedsatt cellulär immunitet. Dessutom förhindrar TMP-SMX utvecklingen av bakteriella infektioner hos patienter som förväntas utveckla djup neutropeni i mer än 1 vecka. Nackdelen med TMP-SMX är utvecklingen av biverkningar, potentiellt myelosuppressiv verkan, utvecklingen av resistenta bakterier, oral candidiasis. Antifungal rutinprofylax rekommenderas inte till patienter under neutropeni, men för patienter som riskerar att utveckla en svampinfektion (till exempel efter benmärgstransplantation och efter att ha tagit höga doser glukokortikoider) kan det vara användbart.

Myelogena tillväxtfaktorer (granulocyt-makrofagkolonistimulerande faktor (GM-CSF) och granulocytkolonistimulerande faktor (G-CSF)] används nu allmänt för att öka nivån av neutrofiler och förhindra infektioner hos patienter med svår neutropeni (till exempel efter benmärgstransplantation och intensiv kemoterapi). Dessa är dyra droger. Om risken att utveckla febril neutropeni är> 30%, anges dock receptet av tillväxtfaktorer (beräknat när antalet neutrofiler är <500 / μl, förekomst av infektioner vid tidigare kemoterapi kurser, förekomst av samtidiga sjukdomar eller ålder> 75 år). I allmänhet uppnås den största kliniska effekten vid förskrivning av tillväxtfaktorer inom 24 timmar efter avslutad kemoterapi. Myeloida tillväxtfaktorer visas för patienter med neurofeni, orsakad av utveckling av idiosyncrasi på droger, speciellt om en fördröjning av återhämtning förväntas. Dosen av G-CSF är 5 μg / kg subkutant 1 gång per dag; för GM-CSF 250 mg / m ² subkutant en gång per dag.

Glukokortikoider, anabola steroider och vitaminer stimulerar inte produktionen av neutrofiler, men kan påverka deras fördelning och förstörelse. Om du misstänker utvecklingen av akut neutropeni som svar på ett läkemedel eller toxin, avbryts alla potentiella allergener.

Sköljning med saltlösning eller väteperoxid några få timmar, smärtstillande piller (bensokain 15 mg efter 3 eller 4 timmar) eller sköljning med klorhexidin (1% lösning) 3 eller 4 gånger om dagen lindrar obehaget som orsakas av stomatit eller sår i munnen och halsen. Candidiasis i munhålan eller matstrupen behandlas med nystatin (400 000-600 000 IE oral bevattning eller intag av esofagit) eller systemisk användning av svampmedel (till exempel flukonazol). Under stomatit eller esofagit behövs en mild, flytande diet för att minimera obehag.

Behandling av kronisk neutropeni

Produktion av neutrofiler med medfödd cyklisk eller idiopatisk neutropeni kan förbättras genom att ordinera G-CSF i en dos av 1 till 10 μg / kg sc dagligen. Effekten kan stödjas genom att ordinera dagligen eller varannan dag för G-CSF i flera månader eller år. Patienter med inflammation i mun och svamp (även i liten grad), feber, andra bakterieinfektioner behöver ta emot lämpliga antibiotika. Långvarig administrering av G-CSF kan användas i andra patienter med kronisk neutropeni, inklusive myelodysplasi, hiv och autoimmuna sjukdomar. I allmänhet ökar neutrofila nivåer, även om klinisk effekt inte är tillräckligt klar, särskilt hos patienter som inte har allvarlig neutropeni. Hos patienter med autoimmun neutropeni eller efter organtransplantation kan administrering av cyklosporin vara effektiv.

Hos vissa patienter med ökad neutrofilförstöring orsakad av autoimmuna sjukdomar, ökar glukokortikoiderna (vanligtvis prednisolon i en dos av 0,5-1,0 mg / kg oralt en gång dagligen) nivån på blodneutrofiler. Denna ökning kan ofta stödjas av utnämningen av G-CSF varannan dag.

Splenektomi ökar nivån hos neutrofiler hos vissa patienter med splenomegali och sekvestrering av neutrofiler i mjälten (till exempel Feltys syndrom, hårig cellleukemi). Splenektomi rekommenderas emellertid inte till patienter med svår neutropeni (<500 / μl) och allvarliga inflammatoriska processer, eftersom detta förfarande leder till utveckling av smittsamma komplikationer med inkapslade mikroorganismer.