Kronisk myelogen leukemi hos barn

Kronisk myeloisk leukemi hos barn (XML) - form av kronisk leukemi, som kännetecknas av ökad och oreglerat klonal proliferation av myeloidceller i benmärgen, vilket manifesteras tumörbildning, som består i den kroniska fasen av mogna granulocyter och deras prekursorer.

Sjukdomen är associerad med bildandet av den sk Philadelphia-kromosom-translokationen t (9; 22), med bildandet av en chimär BCR / ABL-gen.

Kronisk myeloid leukemi hos ett barn beskrivs i början av XIX-talet. Den första bland andra onkohematologiska sjukdomar. I mitten av XX-talet. CML var den första onkologiska sjukdomen som dechiffrerade den molekylära grunden för patogenesen och i slutet av 20-talet. - En av de första som den så kallade punkt-riktade terapin utvecklas när läkemedlet verkar selektivt på ett molekylärt mål i en tumörcell som utlöser okontrollerad reproduktion.

[1], [2]

Epidemiologi av kronisk myelogen leukemi hos barn

Kronisk myelogen leukemi är vanlig hos alla åldersgrupper, men är vanligast hos äldre barn och hos vuxna. Det vanligaste inträffar i åldern 50-60 år. Incidensen av 1-2 per 100 personer per år, oftare män lider än kvinnor. Hos barn är incidensen av CML 0,1-0,5 per 100 barns barns LLC, 3-5% av alla former av leukemi. Det är vanligare hos barn äldre än 10 år.

Förekomsten av kronisk myelogen leukemi är 0,12 per 100 000 barn per år, dvs kronisk myeloid leukemi står för 3% av alla leukemier hos barn.

[3], [4], [5], [6],

Orsaker till kronisk myelogen leukemi hos barn

Orsaken till kronisk myelogen leukemi hos barn är okänd. Den enda beskrivna riskfaktorn för CML är joniserande strålning. Till exempel observeras en ökning av förekomsten av CML hos personer som överlevde atombombningen av Hiroshima och Nagasaki år 1945, liksom hos patienter med spondyloarthritis som fick röntgenbehandling.

[7], [8], [9], [10], [11]

Hur utvecklas kronisk myelogen leukemi hos barn?

Kronisk myelogen leukemi hos barn är den första onkologiska sjukdomen där en genetisk nedbrytning, känd som Philadelphia-kromosomen, bevisades. Avvikelsen namngavs efter upptäcktsplatsen i Philadelphia, USA, där 1960 först ses och beskrivs av Peter Nowell (University of Pennsylvania) och David Hungerford (Fox Chase Cancer Center).

Som ett resultat av denna transloka kromosomer sammanfogade delarna 9 och 22. En del av BCR-genen på kromosom 22 är ansluten till tyrosinkinas-genen (ABL) på kromosom 9. En onormal BCR / ABL-gen produceras, vars produkt är ett onormalt tyrosinkinas - ett protein med en molekylvikt av 210 kDa (betecknad som p210). Detta protein aktiverar en komplex kaskad av enzymer som kontrollerar cellcykeln och därigenom accelererar celldelning, hämmar DNA-reparationsprocesser. Detta leder till instabilitet hos cellens genom, vilket gör det mottagligt för ytterligare mutationer.

Symtom på kronisk myelogen leukemi hos barn

Symtom på kronisk myelogen leukemi hos barn varierar beroende på sjukdomsfasen där patienten är. Den kroniska fasen är asymptomatisk under lång tid. Den enda manifestationen av den kan vara en ökning i mjälten. Diagnosen under denna period kan göras med ett allmänt blodprov. Patienter med svaghet, trötthet, smärta och känsla av tyngd i vänster hypokondrium, särskilt sämre efter att ha ätit, noteras. Ibland finns andfåddhet, förknippad med en minskning av lungutflykten, som är begränsad till en stor mjälte. Ökningen i levern i den kroniska fasen av CML är sekundär till ökningen i mjälten och observeras inte hos alla patienter.

Accelerationsfasen (acceleration, progression av sjukdomen) är kliniskt liten annorlunda än den kroniska fasen. Mjälten ökar snabbt. Basofili i blodet kan kliniskt manifestera som reaktioner i samband med frisättning av histamin (klåda, värme, flytande avföring). Denna fas kännetecknas av periodisk ökning av kroppstemperaturen, en tendens till infektionssjukdomar. I slutet av fasen kan smärta i ben och leder förekomma.

Fasblastkris (terminal, blastfas) i kliniska manifestationer liknar akut leukemi. Utvecklat berusat syndrom. Anemiskt syndrom är förknippat med otillräcklig erytropoies. Hemorragisk syndrom som orsakas av trombocytopeni, blödning manifesteras av mikrocirkulationen (petekier-fläckiga) Typ - multipel petekier, ekkymos, blödning av slemhinnor. Hyperplastisk syndrom yttrar sig som en viktökning av mjälten och levern, blastisk infiltration i olika organ och vävnader, lymfadenopati, skelettsmärta. Ökningen i levern jämfört med en förstorad mjälte noteras med CML endast i sprängkrisfasen. I tidigare perioder övergår mjälten i volymen alltid över levern. Det är därför som förstorar levern kan vara en av de ogynnsamma symptomen på sjukdomen.

Juvenil typ av kronisk myelogen leukemi

Vanligtvis uppträder hos barn 2-3 år och kännetecknas av en kombination av anemi, hemorragisk, berusning, proliferativa syndrom. I en anamnese och ofta när man går in i kliniken noteras ekosematösa utslag. I analysen av blod uppvisar varierande grader av anemi (med en tendens att makrocytos), trombocytopeni, ökad ESR och leukocytos skarp växling tills myeloblaster (2 till 50% och mer) med närvaron av övergångsformer (promyelocyter, myelocyter, ung, stab) uttalad monocytos. Leukocytos varierar vanligtvis från 25 till 80 x 10 / L. I benmärgen - ökad celluläritet, förtryck av den megakaryocytiska bakterien; Andelen blastceller är liten och motsvarar det i perifert blod, men alla är tecken på anaplasi. Typiska laboratorie skyltar i juvenila formen är också sakna Ph'-kromosomen i odling av benmärgsceller, en hög nivå av fetalt hemoglobin (30-70%), vilket skiljer denna form av vuxen-typ myeloisk leukemi hos barn. Vissa barn visar frånvaron av ett av det 7: e paret av kromosomer.

Vuxen typ av kronisk myelogen leukemi

Ibland diagnostiseras det med rutinundersökningar, blodprov hos barn i skolåldern, dvs sjukdomen utvecklas gradvis. Den vuxna typen av kronisk myelogen leukemi uppträder dubbelt så ofta som juvenil typ. Det uppskattas att cirka 40% av patienterna med kronisk myelogen leukemi vid tidpunkten för diagnosen inte har några kliniska symptom och de har en hematologisk diagnos. Hepatosplenomegali observeras hos 20% av patienterna, i 54% - endast splenomegali. Ibland börjar kronisk myelogen leukemi med förlust av kroppsvikt, svaghet, feber, frossa. Det finns tre faser av kronisk myelogen leukemi;

1. långsam, kronisk (varar ca 3 år);
2. Acceleration (varar ca 1-1,5 år), men med lämplig behandling kan sjukdomen returneras till den kroniska fasen;
3. den slutliga (terminal förvärring, fasen med snabb acceleration, varaktig 3-6 månader och brukar sluta med döden).

Under perioden acceleration expanderade kliniska och hematologiska bilder sjukdom observeras vanligtvis sjukdomskänsla, trötthet, svaghet, förstorad buk, smärta i övre vänstra kvadranten, ömhet när knackade på benen. Mjälten är vanligtvis mycket stora. Hepatomegali är mindre uttalad. Lymfadenopati är vanligtvis minimal. Vid analys av blod finns måttlig anemi, normalt eller ökat antal blodplättar och hyperleukocytos (vanligen mer än 100 x 10 ⁹ / L). Den dominerande leukocyt formel promyelocyter, myelocyter, men är, som myeloblaster (ca 5-10%), och metamyelocyter, hugg och segmenterad form, dvs. E. Ingen leukemi dehiscence. Många former av den eosinofila och basofila serien, lymfopeni och ESR ökas. I benmärg mot bakgrund av ökad celluläritet, är det en liten ökning av sprängelement, en uttalad metamyelocytisk och myelocytisk reaktion. När karyotypning i 95% av patienterna visar liten extra kromosom 22 i en grupp-te paret - den så kallade Philadelphia kromosomen (Ph'-kromosom) - resultatet av en balanserad transloka material mellan 9: e och 22: a kromosomer. Med denna translokation transporteras protonkogenet, det är denna gen som orsakar utvecklingen av kronisk myelogen leukemi. Ph'-kromosom finns i 5% barn med akut lymfoblastisk leukemi och 2% med AML.

Terminal exacerbation av kronisk myeloisk leukemi flöden typ av akut blastkris med hemorragisk syndrom och berusning: grå och sälg hudfärg, generaliserad lymfadenopati, benlesioner, hypertermi, inte alltid förknippas med infektionen.

[12], [13], [14]

Klassificering av kronisk myelogen leukemi

Enligt den moderna klassificeringen som antogs av Världshälsoorganisationen 2001, kronisk myeloisk leukemi hos barn är en del av en grupp av kroniska myeloproliferativa sjukdomar (CMPD), som också innehåller extremt sällsynt i barndomen kronisk neutrofil leukemi, hypereosinofilt syndrom (kronisk eosinofil leukemi), polycytemia vera, essentiell trombocytemi, kronisk idiopatisk myelofibros och icke CMPD. Denna klonala (tumör) sjukdomar i vilka tumörsubstrat innefattar mogna differentierade funktionellt aktiva celler av myeloid ursprung. I det här fallet finns det inga tecken på dysplasi, brist på blod (anemi, trombocytopeni, leukopeni). Huvudsakliga manifestationer av sjukdomar förknippas främst med hyperplastisk syndrom (hepatosplenomegali, tumörinfiltration kroppar), ökande mängder av olika (beroende på utföringsformen CMPD) celler i blodbilden (erytrocyter, blodplättar, neutrofiler, eosinofiler).

Huvudegenskaperna hos alla KMMP är en kronisk ström, vars varaktighet i varje enskilt fall inte kan bestämmas. I framtiden kan sjukdomen utvecklas, det finns symptom på hematopoiesis dysplasi för en eller flera groddar. Mognad av blodkroppar bryts, nya mutationer uppträder, nya omogna tumörkloner, vilket leder till gradvis omvandling av CMPZ till myelodysplastiskt syndrom och sedan till akut leukemi. Det kan också finnas en mer "godartad" kurs med ersättning av benmärgen med bindväv (myelofibros) och myeloid metaplasi i mjälten.

Mekanismerna för utveckling av kronisk myelogen leukemi hos barn är väl studerade. Under CML utmärks tre faser:

• kronisk fas;
• accelerationsfas;
• blast kris.

Den kroniska fasen har alla egenskaper hos KMMP. Granulocytopoiesis och hyperplasi i benmärg megakaryocytopoies manifesteras genom förändringar i den totala analysen av blodet som leukocytos med en förskjutning åt vänster, följt av trombocytos. I den kliniska bilden under denna period är ökningen i mjälten mest karakteristiska.

Kriterierna för övergång till accelerationsfasen är:

• utseende i den allmänna analysen av blodblåsceller> 10% men <30%;
• mängden blaster och promyelocyter i ett allmänt blodprov> 20%;
• Antal basofiler i det allmänna blodprovet> 20%;
• en minskning av antalet blodplättar mindre än 100 000 / mm3, inte associerad med terapi;
• ökning i mjältstorlek med 50% i 4 veckor;
• ytterligare kromosomavvikelser (såsom 2: e Philadelphia-kromosomen, försvinnandet av Y-kromosomen, trisom 8, isokromosom 17, etc.).

Kriterier för övergången till sprängkrisfasen är:

• antalet blastceller i det totala blodprovet och / eller i benmärgen överstiger 30%;
• blastisk infiltrering av organ och vävnader utanför benmärgen, lever, mjälte eller lymfkörtlar.

[15], [16], [17], [18]

Diagnos av kronisk myelogen leukemi hos barn

I de flesta fall kan kronisk myelogen leukemi hos barn misstas på grundval av ett allmänt blodprov. Anamnes och kliniska manifestationer är som regel av liten specificitet. Den största uppmärksamheten vid undersökning bör ges till utvärderingen av mjälten och leverens storlek. Förändringar i den allmänna analysen av blod i CML skiljer sig under olika perioder av sjukdomsförloppet.

I det biokemiska blodprovet bestäms aktiviteten av laktatdehydrogenas, urinsyrahalten, elektrolyter. Dessa indikatorer är nödvändiga för en uppskattning av intensiteten i processer av sönderdelning av celler - en integrerad del av varje tumörprocess. Bedöma restkväveindikatorer - urea och kreatininnivåer och aktiviteten av leverenzymer (ALT, AST, gamma-GTP, ALP), halten av direkt och indirekt bilirubin.

För att fastställa den slutliga diagnosen kronisk myelogen leukemi hos barn är det nödvändigt att utföra benmärgsstudier - punktering av biopsi och trepanobiopsi. Materialet som samlas vid punkteringen utsätts för cytologiska och genetiska studier.

I Myelogram (cytologisk analys av benmärg) i kronisk fas detekteras granulocytisk hyperplasi och megakaryocytiska bakterier hematopoies. I accelerationsfasen noteras en ökning av innehållet i omogna former, utseendet av blaster, vars antal inte överstiger 30%. Bilden av benmärgen i sprängkrisfasen liknar den för akut leukemi.

Genetisk undersökning av benmärgen bör omfatta karyotypning (standard cytogenetisk studie), där en morfologisk utvärdering av kromosomer i metafaskärnor görs. Sålunda är det möjligt att inte bara för att bekräfta diagnosen, avslöjar Philadelphia-kromosomen 1 (9; 22), men även ytterligare aberrationer som sa kriterium övergång från den kroniska fasen av sjukdomen i accelerationsfasen.

Dessutom utföra molekylär genetisk forskning genom hybridisering in situ (FISH) och multiplex polymeraskedjereaktion kan detekteras inte bara chimära genen BCR / ABL, vilket bekräftar diagnosen CML, men också för att bestämma de olika splitsningsvarianter (molekylära funktioner BCR / ABL-genen - specifika punkter där fusionen av kromosomer 9 och 22 inträffade).

Tillsammans med punkteringsbiopsi för diagnos av CML är det nödvändigt att utföra benmärgs trepanobiopsy med en efterföljande histologisk undersökning av biopsiprovet. Detta gör det möjligt för oss att utvärdera benmärgens celluläritet och graden av fibros, för att identifiera möjliga tecken på dysplasi, vilket kan vara tidiga tecken på omvandling.

Definition av de viktigaste komplexet av histokompatibilitetsantigener (HLA-typning) i patienten och hans familjemedlemmar (syskon och föräldrar) utförs bland primära diagnostiska åtgärder för att fastställa de potentiella givare hematopoetiska stamceller.

Bland de nödvändiga studierna för CML ingår ultraljudsundersökning av bukhålorganen och retroperitonealutrymme, elektrokardiografi, röntgenstråle.

[19]

Differentiell diagnostik

Differentiell diagnos av CML utförs med neutrofila leukemoidreaktioner, som ofta finns hos patienter med svåra bakterieinfektioner. Till skillnad från CML ökar den akuta fasen av inflammation aldrig nivån av basofiler, mindre uttalad leukocytos. För patienter med leukemoidreaktioner är mjältförstoring dessutom okarakteristisk. Rekommenderas bestämning av alkaliskt fosfatas i neutrofiler (leukemoid detekteras under reaktionen) för den differentiella diagnosen av sjukdomar och myeloproliferativ leukemoid neutrofilsvaret i de svåraste fallen av kontroversiell.

En slutlig slutsats om närvaron eller frånvaron av en patient med CML kan göras på grundval av genetisk forskning, bestämning av närvaron av Philadelphia-kromosomen och BCR / ABL-genen.

Differentiell diagnos av CML med andra CMP utförs hos vuxna. I samband med den casuistiska sällsyntheten hos annan KMMP i barnets befolkning differentieras CML endast med juvenil myelomonocytisk leukemi (JMML). Detta är en ganska sällsynt sjukdom (frekvensen av 1,3 per 1 000 000 barn per år, eller 2-3% av barnens leukemier). Det förekommer hos barn från 0 till 14 år (i 75% av fallen - upp till 3 år). Liksom vid CML fortskrider okontrollerad proliferation av granulocytkim, utvecklas hepatosplenomegali.

På den inhemska litteraturen tills nyligen betraktats som ett alternativ YUMML CML. Emellertid YUMML skiljer fundamentalt olika maligna naturligtvis instabilitet till terapi av CML och extremt dålig prognos. WHO-klassificering i 2001 tilldelades i en särskild grupp YUMML myeloproliferativ / myelodysplastiska sjukdomar, för vilka, tillsammans med den okontrollerade proliferationen av myeloida cellursprung kännetecknas av tecken på dysplasi - defekter differentiering av benmärgsceller. I kontrast med CML YUMML offline Philadelphia kromosom (eller BCR / ABL-genen). För YUMML monocytos kännetecknad av perifert blod (mer 1h109 / l). Antalet blaster i benmärgen YUMML minst 20%. För att bekräfta diagnosen YUMML behövde också två eller flera av följande kriterier: en högre nivå av fetalt hemoglobin, närvaron av omogna granulocyter i perifert blod leukocytos mer än 10x10 ⁹ / l, detektion av kromosomavvikelser (oftast - monosomi 7), överkänslighet av myeloida progenitorer för verkan av kolonistimulerande faktorer ( GM-CSF) in vitro.

[20], [21], [22], [23], [24], [25]

Behandling av kronisk myelogen leukemi hos barn

Principerna om kost och regim, organisering av vård för patienter är desamma som vid akut leukemi. Splenektomi är inte angiven. Vid sprängkriser utförs behandling enligt program för akut myeloid leukemi. Den juvenile varianten är mycket mer resistent mot terapi och planen för dess behandling är inte utarbetad. Prescribe behandling enligt systemen för VAMP, CAMP och andra.

De första försöken att behandla kronisk myelogen leukemi hos barn gjordes under XIX-talet. Den enda åtgärden var arsenik, med vilken det var möjligt att förkorta tumören under en kort tid, minska mjälten och minska leukocytosen. Under XX-talet. De viktigaste läkemedlen för behandling av CML har blivit hydroxyurea, cytarabin, myelosan, interferon. Med hjälp var det möjligt att få inte bara hematologisk (frånvaro av kliniska symtom och tecken på sjukdom vid den allmänna analysen av blod och benmärg), men också cytogenetisk (frånvaro av mutation BCR / ABL) remission. Emellertid var remisserna kortlivade och försvinnandet av mutantgenen noterades i en liten procentandel av fallen. Huvudmålet med sådan terapi var att överföra från den accelererade fasen till den kroniska fasen, öka varaktigheten av den kroniska fasen, förhindra sjukdomsprogressionen.

Införandet av metoden för allogen transplantation av hematopoetiska stamceller (TSCC) gjorde det möjligt att uppnå signifikant framgång vid behandling av CML. Det visades att genomförandet av TSCS från en HLA-kompatibel besläktad givare (broder eller syster) vid starten av sjukdoms kroniska fas gör det möjligt att uppnå botemedel hos 87% av barnen. Resultaten är något sämre med HSCT från en orelaterad och (eller) HLA-inkompatibel donator, under behandlingsfasen av accelererad eller blastkris, såväl som i senare perioder från tidpunkten för diagnos och på bakgrunden av konservativ behandling.

SCT metod gör det möjligt att inte bara att ersätta de drabbade transformatorkontroll holyu patientens hematopoietiska system frisk, men också för att utföra förebyggande av återfall i sjukdomen med hjälp av aktiveringen av antitumörimmunitet, baserat på den immunologiska fenomenet "graft-versus-leukemi". Det bör dock noteras att användningen av denna metod bör stå i proportion till risken för komplikationer i TSCC-förfarandet, vilket ofta leder till döden.

Nya möjligheter vid behandling av CML framkom efter introduktionen i början av XXI-talet. I den kliniska praxisen av inhibitorer av BCR / ABL-tyrosinkinas, varav den första (och hittills endast i Ryssland) är imatinib (glivec). Till skillnad från preparat för konservativ behandling som har valts empiriskt används i detta fall en molekylär verkningsmekanism som är inriktad på nyckellänken i patogenesen av sjukdomen, patologisk BCR / ABL tyrosinkinas. Detta enzym är känt som ett substrat av den chimära BCR / ABL-genen, den utlöser processerna för okontrollerad celldelning och fel i DNA-reparationssystemet. Detta tillvägagångssätt vid behandling av cancer kallas punkt (riktade) terapi.

Behandling av kronisk myelogen leukemi hos barn med imatinib tillåter majoriteten av patienterna att uppnå vidhängande fullständigt hematologiskt och cytogenetiskt svar. Men med tiden utvecklar vissa patienter resistens mot läkemedlet, vilket leder till en snabb utveckling av sjukdomen. För att övervinna resistensen mot imatinib kan andra tyrosinkinashämmare (dasatinib / nilotinib etc.), som för närvarande är i kliniska prövningsstadiet, användas inom en snar framtid. De utvecklar också droger med andra molekylära mål i patogenesen av CML, vilket gör det möjligt att göra CML-terapi multidirectional i framtiden. År 2005 publicerades de första uppmuntrande uppgifterna om vaccination med ett speciellt vaccin på BCR / ABL.

Medan vissa vuxna patienter har fattat beslut om att överge TSCC till förmån för behandling med tyrosinkinashämmare har denna fråga inte blivit slutgiltigt löst för barn på grund av den begränsade varaktigheten av imatinib. Klargöra rollen HCT och tyrosinkinasinhibitorer, såväl som andra konventionella läkemedel för behandling av CML (interferon, hydroxiurea, etc.) Hos barn tillåta pågående multicenterstudie.

Behandling av patienter i den kroniska fasen och accelerationsfasen skiljer sig huvudsakligen i doserna av de använda läkemedlen. Den blastkris fas där sjukdomen mönstret påminner om akut leukemi, är högdoskemoterapi utförs med användning av det system av behandling för akut lymfoblastisk leukemi och akut nonlymphoblastic leukemi (beroende på de rådande klon blastceller). Världserfarenheten visar att det inte finns något alternativ till TSCC i fasen med accelerations- eller sprängkrisen efter preliminär konservativ behandling. Trots det faktum att TSCC under dessa perioder av sjukdomsbanan ger en signifikant mindre effekt jämfört med resultaten av dess applicering i den kroniska fasen av CML.

Prognos för kronisk myelogen leukemi hos ett barn

Sjukdomens prognos beror på många faktorer, inklusive ålder av manifestationen, mjältenas storlek, antalet blaster, blodplättar, eosinofiler och basofiler i perifert blod. Dessutom betraktas för närvarande en viktig faktor i prognosen som pågående behandling. I publicerade studier varierar den genomsnittliga livslängden efter bekräftelse av CML-diagnosen från 42 till 117 månader. Det bör noteras att dessa studier inte endast beaktar användningen av tyrosinkinashämmare för behandling av CML i klinisk praxis de senaste åren, vilket förväntas öka dramatiskt livslängden hos CML-patienter.

Prognosen för ungdomstyp är ogynnsam - patienter dör under det första behandlingsåret. I vuxen typ är sjukdomen långa flera år. Vissa patienter bor 10 år eller mer. Efter lyckad benmärgstransplantation och total strålbehandling i båda formerna av kronisk myelogen leukemi är återhämtning möjlig.

Dispensary observation och rekommendationer

Kronisk myelogen leukemi hos barn är en kronisk sjukdom, så alla patienter ska övervakas för livet av en hematolog. Undersökningar av patienter som behandlas med imatinibbehandling utförs en gång i veckan under de första 3 månaderna av behandlingen, under den följande perioden - 1 gång om 2 veckor. När en klinisk undersökning är nödvändig för att bedöma mjälten, identifiera symptomen på CML och biverkningarna av imatinib. Tilldela ett allmänt blodprov med bestämning av nivån av retikulocyter och leukocytformeln och ett biokemiskt blodprov med en bedömning av laktatdehydrogenasaktivitet.

Molekylärgenetisk studie av perifera blodleukocyter med bestämning av mängden chimär BCR / ABb-gen utförs månadsvis. Punktering av benmärg med morfologiska och cytogenetiska studier för tidig diagnos av övergången av kronisk fas till accelerationsfasen ordineras 1 gång om 3 månader. Var sjätte månad är benmärgs trepanobiopsi nödvändig för att bestämma graden av myelofibros. Observation vid det tredje året av terapi utförs vidare beroende på klinisk-hematologisk och molekylgenetisk effekt av behandlingen.

Efter TSCS observeras patienter vanligen i ett specialtransplantationscenter enligt speciellt utvecklade system, beroende på den använda TSCT-metoden. Förutom de diagnostiska och behandlingsmetoder som är nödvändiga för att övervaka tillståndet för remission för den underliggande sjukdomen, utvärdera transplantatets konsistens, infektionsstatusen, aktiviteten hos den immunologiska reaktionen "transplantat mot värden".

[26], [27], [28],