Tertiär syfilis: symtom och komplikationer

Tertiär syfilis är den sena, symtomatiska fasen av Treponema pallidum-infektion, som utvecklas år eller årtionden efter den initiala infektionen om behandlingen är obehandlad eller otillräcklig. I detta skede påverkas olika organ och system: hud och mjukvävnader (gummatös form), hjärt-kärlsystemet (hjärt-kärlform, oftast syfilitisk aortit och dess följdsjukdomar) och nervsystemet (sen neurosyfilis). Nuvarande riktlinjer betonar: även om tertiär syfilis misstänks bör diagnostiska tester och behandling påbörjas utan dröjsmål. [1]

Epidemiologiskt sett är det tertiära stadiet nu mindre vanligt än under tiden före antibiotikatillståndet. Men mot bakgrund av en ökning av den totala incidensen av syfilis i Europa och globalt ser kliniker återigen sena komplikationer oftare. År 2023 registrerades 41 051 bekräftade fall av syfilis i länderna i Europeiska unionen och Europeiska ekonomiska samarbetsområdet (9,9 per 100 000 invånare), vilket är 13 % högre än år 2022. Denna trend ökar antalet patienter som potentiellt når sena stadier utan behandling. [2]

Det är viktigt att skilja "sen latent" syfilis (ett serologiskt aktivt men asymptomatiskt stadium) från "tertiär" syfilis (med organskada). Detta avgör både behandlingsregimen och behovet av cerebrospinalvätskeprov och ytterligare instrumentella metoder. Enligt amerikanska riktlinjer rekommenderas alla patienter med tertiär syfilis att genomgå en lumbalpunktion innan behandling påbörjas, eftersom behandlingsstrategin ändras när neurosyfilis upptäcks. [3]

Livshotande komplikationer inkluderar syfilitisk aortopati med ascendens aortaaneurysm och klaffregurgitation, svåra former av sen neurosyfilis och destruktiva tandkött i inre organ. Även i detta skede hämmar antibakteriell behandling patogenens aktivitet och förhindrar ytterligare vävnadsförstörelse, men kan inte alltid reversera den skada som redan skett. Detta understryker värdet av tidig diagnos och långsiktig uppföljning efter behandling. [4]

Vad händer vid tertiär syfilis: patogenes och mål

Patogenesen för tertiär syfilis involverar långvarig kvarvarande av Treponema pallidum med kronisk granulomatös inflammation. Gumma är en karakteristisk fokal lesion med ett nekrotiskt centrum och en ås av granulationsvävnad; den kan förekomma i hud, ben, lever, övre luftvägar och praktiskt taget vilket organ som helst, och gradvis förstöra och deformera vävnad. Gumma är ofta unifokala, växer långsamt och kan imitera en tumör vid avbildning. [5]

Den kardiovaskulära formen drabbar huvudsakligen den ascendenserande aorta: syfilitisk mesoaortit orsakar dilatation, aneurysmbildning, samt stenos av kranskärlsöppningarna och aortastörningar. Även om denna komplikation har blivit sällsynt, beskriver modern klinisk praxis fall med hot om aortaruptur och en kombination med neurosyfilis – en påminnelse om att det "klassiska" tillståndet fortfarande är relevant om infektionen har varit obehandlad under lång tid. [6]

Sen neurosyfilis är en bred term som omfattar allt från parenkymativa former (progressiv förlamning, tabes dorsalis) till meningovaskulära lesioner, stroke hos relativt unga patienter och kronisk kognitiv nedgång. Neurosyfilis kan uppstå i vilket skede som helst, men med långvarig obehandlad progression ökar sannolikheten för och svårighetsgraden av skadan. Det kliniska spektrumet sträcker sig från huvudvärk och synstörningar till ataxi och demens. [7]

Den immunopatologiska bakgrunden till det tertiära stadiet förklarar två viktiga kliniska fakta: för det första fortskrider symtomen ofta över år och är maskerade som andra sjukdomar (vaskulit, tumörer, degenerativa sjukdomar); för det andra stoppar antibakteriell behandling treponemernas aktivitet, men reverserar inte alltid befintliga strukturella skador (till exempel poststenotiska förändringar i aorta eller neuronal förlust). Detta kräver tvärvetenskaplig behandling: infektionsspecialist, kardiolog, kärlkirurg, neurolog. [8]

Kliniska former och ledande tecken

Tre "linjer" av tertiär syfilis är gummatös, kardiovaskulär och sen neurosyfilis. Den gummatösa formen manifesterar sig som smärtfria eller måttligt smärtsamma knutor och infiltrat som är benägna att sönderfalla och bilda sår med täta kanter; lesionerna är ofta enstaka, men kan vara flera och involvera olika organ. Engagemang av övre gommen och nässkiljeväggen kan leda till perforation och deformation. [9]

Den kardiovaskulära formen uppvisar vanligtvis tecken på aortastörningar (andnöd, trötthet, pulserande fenomen), bröstsmärtor på grund av aortavidgning eller ischemi på grund av koronarstenos. Instrumentell undersökning avslöjar aortarotvidgning, ett ascenderande aortaaneurysm och ibland tecken på aktiv inflammation baserat på positronemissionstomografi/datortomografi. [10]

Vid sen neurosyfilis är ihållande huvudvärk, syn- och hörselnedsättning, ataxi, parestesi, neuropatisk smärta, sfinkterdysfunktion, stroke i ung ålder och progressiva kognitiva och beteendeförändringar alarmerande. I vissa fall "följer" ögon- och öronsyfilis med neurosyfilisformen, vilket kräver samma aggressiva behandlingsregim som för neurosyfilis. [11]

En separat grupp av manifestationer är "sällsynta gummiarter" i inre organ (lever, mjälte, benvävnad), som härmar tumörer eller specifika infektioner. På senare år har kliniska fall av lever- och bengummier beskrivits hos immunsupprimerade individer, vilket belyser behovet av en riktad sökning efter syfilis vid differentialdiagnos av "oklara lesioner". [12]

Tabell 1. Tertiär syfilis: former och viktiga kliniska tecken

Form	Typiska "fyrar"	Vad man ska leta efter under en undersökning
Gummatös	Noder/infiltrat som är benägna att sönderfalla; deformiteter i näsa/gommen	Ultraljud/MRT/CT av lesioner; biopsi vid tveksamhet
Kardiovaskulära	Andnöd, aortastötning, bröstsmärta	Ekokognoskopi, datortomografi av aorta, PET/CT
Sen neurosyfilis	Huvudvärk, ataxi, kognitiv nedgång, stroke	Lumbalpunktion, MR av hjärnan, oftalmo-/öronseende

Diagnostik: steg-för-steg-algoritm med betoning på fokus

Det första steget är att serologiskt bekräfta processens syfilitiska natur: en kombination av treponemala tester och ett kvantitativt icke-treponemalt test för den initiala titern. I det tertiära stadiet kan icke-treponemala titrar vara låga, men deras dynamik fungerar som en vägledning för behandlingens effektivitet, så en kvantitativ titer är alltid nödvändig. [13]

Det andra steget är att utvärdera nervsystemet. Enligt amerikanska riktlinjer bör alla patienter med tertiär syfilis få sin cerebrospinalvätska undersökt före behandling; om avvikelser i cerebrospinalvätskan upptäcks administreras behandling enligt neurosyfilisregimen. Detta är avgörande: behandlingsregimer och varaktighet varierar, och resultaten blir bättre om neurosyfilis upptäcks innan en "olämplig" behandling förskrivs. [14]

Det tredje steget är instrumentell verifiering av organskada. Vid misstanke om en kardiovaskulär form utförs ekokardiografi (bedömning av regurgitation och aortarotstorlek) och datortomografi-angiografi av aorta; vid behov utförs positronemissionstomografi/datortomografi för att detektera inflammation i aortaväggen. Gummatösa foci bedöms med ultraljud eller magnetisk resonanstomografi; vid tveksamhet utförs en biopsi. [15]

Det fjärde steget är screening för samtidiga infektioner och riskfaktorer. Alla patienter testas för humant immunbristvirus (HIV); om resultatet är negativt och risken är hög diskuteras profylax för HIV-infektion hos sårbara patienter. Om det är indicerat ingår testning för viral hepatit och andra sexuellt överförbara infektioner. En övervakningsplan med serologiska uppföljningspunkter utvecklas sedan. [16]

Tabell 2. Minialgoritm för diagnos av tertiär syfilis

Steg	Handling	För vad
1	Dubbel serologi med kvantitativ titer	Bekräfta syfilis och få en nollpunkt
2	Lumbalpunktion	Uteslut/bekräfta neurosyfilis och välj en behandling
3	Instrumentell verifiering av organskada	Planera behandling (hjärtkirurgi, onkodiagnostik etc.)
4	Screening för samtidiga infektioner, övervakningsplan	Omfattande säkerhets- och resultathantering

Differentialdiagnos: från "pseudotumör" till vaskulit

Gummatösa lesioner måste särskiljas från maligna neoplasmer, tuberkulos, djupa mykoser, sarkoidos och granulomatös vaskulit. Biopsi (granulomatös inflammation med nekros), serologi för syfilis och regression av lesionen efter etiotropisk behandling – ett karakteristiskt drag för gummor – kan hjälpa. [17]

Den kardiovaskulära formen skiljer sig från degenerativa aneurysmer, vaskulit (inklusive jättecellsarterit) och ärftlig aortopati. Patientens ålder, samtidiga symtom på syfilis och positiv serologi styr diagnosen; PET/CT och dynamik under behandlingen hjälper till att bekräfta inflammatorisk aktivitet. [18]

Sen neurosyfilis bör särskiljas från neurodegenerativa sjukdomar (Alzheimers sjukdom, frontotemporal degeneration), inflammatoriska och vaskulära lesioner. Viktiga faktorer inkluderar förändringar i cerebrospinalvätskan, treponemala markörer i cerebrospinalvätskan och svaret på penicillinbehandling. Vid tveksamhet är behandling av neurosyfilis den föredragna metoden, eftersom försening ökar risken för irreversibla skador. [19]

Slutligen beaktas alltid möjligheten till en kombination av former: syfilitisk aortit och neurosyfilis kan förekomma samtidigt hos en patient, vilket kräver en kombinerad plan - etiotropisk behandling plus kardio-/neuronal övervakning och, om nödvändigt, aortakirurgi. [20]

Tabell 3. Differentialdiagnostik per "gren"

Gren	Liknande förhållanden	Vad är skillnaden?
Gummas	Tumörer, tuberkulos, djupa mykoser, sarkoidos	Biopsi, serologi, regression på penicillin
Aorta	Degenerativa aneurysmer, vaskulit, Marfans syndrom	Aortarotsinvolvering, PET/CT, serologi
Nervsystemet	Neurodegeneration, vaskulit, infektioner	Cerebrospinalvätska (VDRL/treponemaltester), MR, behandlingssvar

Behandling

Grundprincipen: innan behandling "som tertiär" sker, säkerställ att det inte finns någon neurosyfilis – detta avgör valet av behandling. Alla patienter som misstänks ha tertiär syfilis genomgår en lumbalpunktion; om avvikelser i cerebrospinalvätskan upptäcks byts behandlingen till neurosyfilisbehandling. Denna metod minskar risken för underbehandling och upprepade behandlingar. [21]

Om data från cerebrospinalvätska är anmärkningsfria och fallet är tandkött eller kardiovaskulärt utan neuronal inblandning, är standardbehandlingen i USA bensatinbensylpenicillin 2,4 miljoner internationella enheter intramuskulärt en gång i veckan i 3 veckor (totalt 7,2 miljoner internationella enheter). Detta är en behandling för sen syfilis, som används för "icke-neurala" tertiära former. Med behandling återgår tandköttet vanligtvis inom veckor till månader. [22]

Vid neurosyfilis, okulär eller hörselsyfilis administreras högdos vattenlösligt bensylpenicillin intravenöst i 10–14 dagar (standardbehandling enligt Centers for Disease Control and Prevention); därefter kan, enligt amerikanska rekommendationer, 1–3 veckovisa injektioner av bensatinbensylpenicillin 2,4 miljoner internationella enheter läggas till för att "jämna ut" den totala behandlingstiden. I Storbritannien är alternativ även tillåtna vid intolerans – ceftriaxon 2 gram intramuskulärt/intravenöst i 10–14 dagar – efter en specialists bedömning. [23]

De brittiska riktlinjerna från 2024 noterar specifikt kortikosteroidernas roll vid neurosyfilis: prednisolon 40–60 milligram en gång dagligen i 3 dagar, med början 24 timmar före antibiotikabehandling, för att minska risken för försämring av inflammatorisk inflammation. Detta är särskilt viktigt vid okulär och hörselmässig syfilis, där svullnad och inflammation kan försämra synen eller hörselnedsättningen. Beslutet fattas av en specialist baserat på risk/nytta-förhållandet. [24]

Vid verklig penicillinallergi hos icke-gravida kvinnor och i frånvaro av neurosyfilis diskuteras alternativa behandlingar: doxycyklin 200 milligram två gånger dagligen i 28 dagar, eller amoxicillin 2 gram tre gånger dagligen plus probenecid 500 milligram fyra gånger dagligen i 28 dagar (brittiska riktlinjer). Evidensbasen är dock svagare än för penicillin; serologisk övervakning är obligatorisk. Hos gravida kvinnor finns inga alternativ; desensibilisering och behandling med penicillin är indicerat. [25]

Kardiovaskulär tertiär syfilis behandlas gemensamt av kardiologer och kärlkirurger. Antibiotika behandlar infektionen men korrigerar inte de mekaniska konsekvenserna: aortavidgning, klaffinsufficiens eller koronarstenos. Kirurgisk korrigering (klaff-/aortaersättning) krävs ofta efter infektionsläkning eller samtidigt, vid akuta indikationer. Vissa centra föredrar penicillinbehandling med "neuroschema" för den kardiovaskulära formen; detta beslutas individuellt. [26]

Gummatösa lesioner i hud och organ förbättras ofta avsevärt inom de första månaderna av behandlingen; stora defekter kräver ofta rekonstruktiv kirurgi eller ÖNH-korrigering (t.ex. vid nässkiljeväggsperforationer eller gomdefekter). Biopsiövervakning krävs vanligtvis inte om klinisk och radiologisk regression uppnås med korrekt behandlingsregim. [27]

Jarisch-Herxheimer-reaktionen – en akut försämring inom den första behandlingsdagen (feber, frossa, takykardi, ökad smärta) – förekommer också i senare stadier. Den är vanligtvis självbegränsande och kräver symptomatiskt stöd; vid neuro-, okulär- och hörselformer är det logiskt att diskutera en kort steroidkur i förväg, vilket rekommenderas av British Association. [28]

Serologisk övervakning efter behandling för tertiär syfilis utförs vid standardtider (vanligtvis 6, 12 och 24 månader) med en bedömning av en fyrfaldig minskning av icke-treponemal titer. Vid mycket sena former kan dock progressionen vara långsammare, och vissa patienter förblir "serofasta". Klinisk och instrumentell stabilisering av lesioner och frånvaro av tecken på återfall är viktigare. Vid tveksamhet övervägs omvärdering av cerebrospinalvätska och reterapi. [29]

Slutligen innefattar behandling mer än bara antibiotika. Testning för humant immunbristvirus och andra sexuellt överförbara infektioner ingår alltid, partners informeras och en sekundär preventions- och övervakningsplan utvecklas, särskilt för kardiovaskulära lesioner (upprepad ekokardiografi/datortomografi-angiografi av aorta enligt schema). Denna tvärvetenskapliga metod förbättrar den långsiktiga prognosen. [30]

Tabell 4. Terapiriktlinjer per formulär

Klinisk situation	Grundläggande schema	Dessutom
Gummatös/kardiovaskulär (utan neurosyfilis)	Bensatin-bensylpenicillin 2,4 miljoner enheter intramuskulärt varje vecka × 3 (totalt 7,2 miljoner enheter)	Serologi 6-12-24 månader; vid kardioform - observation av hjärtkirurg
Neurosyfilis/okulär/öra	Vattenlösligt bensylpenicillin intravenöst i 10–14 dagar; därefter 1–3 veckors intramuskulära injektioner på 2,4 miljoner enheter.	Överväg korta steroidkurer; MR/oftalmo-/öronmonitorering
Penicillinintolerans (icke-gravid)	Ceftriaxon 2 g intramuskulärt/intravenöst i 10–14 dagar (neuroform) eller doxycyklin/amoxicillin+probenecid i 28 dagar (icke-neuro)	Strikt kontroll av effektivitet; endast penicillin för gravida kvinnor

Komplikationer och prognos: vad förändras efter behandling

Utan behandling leder tertiär syfilis till allvarliga konsekvenser: rupturerat aortaaneurysm, progressiv hjärtsvikt med aortastörningar, stroke och irreversibel kognitiv försämring samt förstörelse av ben och mjukvävnad. Världshälsoorganisationen anger tydligt: den tertiära fasen kan påverka hjärnan, nerverna, ögonen, levern, hjärtat, blodkärlen, benen och lederna, och kan till och med leda till döden. [31]

Efter adekvat penicillinbehandling beror prognosen på omfattningen av den strukturella skada som redan finns. Tandköttet går vanligtvis tillbaka, bildar ärrbildning och upphör att utvecklas; neurologiska brister kan stabiliseras eller delvis förbättras, men är inte alltid helt reversibla; aortopati kräver en separat hjärtkirurgisk lösning och livslång övervakning. [32]

Den serologiska "kurvan" i sena former minskar långsammare än i tidiga former; avsaknaden av en fyrfaldig minskning inom en strikt tidsram innebär inte misslyckande om det finns en klinisk och instrumentell effekt och reinfektion har uteslutits. I tveksamma fall utförs en upprepad undersökning av cerebrospinalvätskan och reterapi diskuteras. [33]

På befolkningsnivå uppnås en minskning av incidensen av tertiära former genom tidig diagnos och tillgången till penicillin. Ökningen av den totala incidensen i Europa är en signal att stärka screening och remisser för att förhindra att patienter förloras till uppföljning och utvecklar sena komplikationer år senare. [34]

Förebyggande och övervakning: hur man förebygger sena former

Förebyggande av tertiär syfilis innebär tidig upptäckt och behandling av de tidiga stadierna. I praktiken innebär detta en låg tröskel för testning för eventuella ulcerösa/utslagssyndrom, regelbunden screening av riskgrupper, uppsökande kontakt med partners och snabb tillgång till penicillin. Dessa principer är införlivade i internationella riktlinjer och är fortfarande det bästa "vaccinet" mot sena komplikationer. [35]

För patienter med sena former utarbetas en övervakningsplan: serologi vid 6, 12 och 24 månader, klinisk och instrumentell övervakning av foci (ekokardiografi/datortomografi-angiografi för kardioformen; MR och neurologiska tester för neuroformen; för tandköttet, en klinisk och radiologisk bedömning av regression). Vid avsaknad av dynamik eller vid återfall av symtom genomförs en oplanerad bedömning. [36]

Medicinska team diskuterar i förväg möjligheten av en Jarisch-Herxheimer-reaktion, ordinerar symptomatiskt stöd och, vid neuro-/okulära/otomorfa syndrom, en profylaktisk kortkur med steroider enligt brittiska riktlinjer. Patienten utbildas om tecken på försämring (förvärrade neurologiska brister, ny bröstsmärta, tryck över bröstet, nedsatt syn/hörsel), vilka kräver omedelbar läkarvård. [37]

Slutligen testas alla patienter för humant immunbristvirus (HIV). Om resultatet är negativt och det finns en betydande risk diskuteras HIV-profylax, eftersom kombinationsprofylax minskar bördan av saminfektioner och förbättrar långsiktiga resultat. Detta är en del av den omfattande vården för personer med sexuellt överförbara infektioner. [38]