Syntes, utsöndring och metabolism av binjurebarkhormoner

Skillnaderna mellan den kemiska strukturen hos de viktigaste steroidföreningarna som syntetiseras i binjurarna beror på den ojämna mättnaden av kolatomer och närvaron av ytterligare grupper. För att beteckna steroidhormoner används inte bara systematisk kemisk nomenklatur (ofta ganska besvärlig), utan även triviala namn.

Den initiala strukturen för syntesen av steroidhormoner är kolesterol. Mängden steroider som produceras beror på aktiviteten hos enzymer som katalyserar enskilda steg i motsvarande transformationer. Dessa enzymer är lokaliserade i olika fraktioner av cellen - mitokondrier, mikrosomer och cytosol. Kolesterol som används för syntesen av steroidhormoner bildas i binjurarna själva från acetat och kommer delvis in i körteln med molekyler av lågdensitetslipoproteiner (LDL) eller högdensitetslipoproteiner (HDL), syntetiserade i levern. Olika kolesterolkällor i dessa celler mobiliseras olika under olika förhållanden. Således säkerställs en ökning av produktionen av steroidhormoner under förhållanden med akut stimulering av ACTH genom omvandling av en liten mängd fritt kolesterol som bildas som ett resultat av hydrolysen av dessa estrar. Samtidigt ökar också syntesen av kolesterol från acetat. Vid långvarig stimulering av binjurebarken minskar kolesterolsyntesen tvärtom, och dess huvudsakliga källa blir plasmalipoproteiner (mot bakgrund av en ökning av antalet LDL-receptorer). Vid abetalipoproteinemi (frånvaro av LDL) reagerar binjurarna på ACTH med en mindre frisättning av kortisol än normalt.

I mitokondrierna omvandlas kolesterol till pregnenolon, som är föregångaren till alla steroidhormoner hos ryggradsdjur. Dess syntes är en process i flera steg. Den begränsar biosynteshastigheten av binjurebarksteroider och är föremål för reglering (av ACTH, angiotensin II och kalium, se nedan). I olika zoner av binjurebarken genomgår pregnenolon olika transformationer. I zona glomerulosa omvandlas det huvudsakligen till progesteron och sedan till 11-deoxikortikosteron (DOC), och i zona fasciculata till 17a-oxipregnenolon, som fungerar som en föregångare till kortisol, androgener och östrogener. I kortisolsyntesen bildas 17a-hydroxiprogesteron från 17a-hydroxipregnenolon, som sekventiellt hydroxyleras av 21- och 11-beta-hydroxylaser till 11-deoxikortisol (kortexolon, eller förening S), och sedan (i mitokondrierna) till kortisol (hydrokortison, eller förening F).

Huvudprodukten från zona glomerulosa i binjurebarken är aldosteron, vars syntesväg inkluderar mellanliggande steg i bildandet av progesteron, DOC, kortikosteron (förening B) och 18-hydroxikortikosteron. Den senare, under inverkan av mitokondriellt 18-hydroxysteroiddehydrogenas, förvärvar en aldehydgrupp. Detta enzym finns endast i zona glomerulosa. Å andra sidan saknar det 17a-hydroxylas, vilket förhindrar bildandet av kortisol i denna zon. DOC kan syntetiseras i alla tre zoner i cortex, men den största mängden produceras i zona fasciculata.

Bland de sekretoriska produkterna från fascikulata och retikulära zoner finns även C-19-steroider med androgen aktivitet: dehydroepiandrosteron (DHEA), dehydroepiandrosteronsulfat (DHEA-S), androstendion (och dess 11beta-analog) och testosteron. Alla bildas från 17a-oxipregnenolon. Kvantitativt sett är de huvudsakliga androgener i binjurarna DHEA och DHEA-S, vilka kan omvandlas till varandra i körteln. DHEA syntetiseras med deltagande av 17a-hydroxylas, vilket saknas i den glomerulära zonen. Den androgena aktiviteten hos binjuresteroider beror huvudsakligen på deras förmåga att omvandlas till testosteron. Binjurarna själva producerar mycket lite av detta ämne, såväl som östrogener (östron och östradiol). Binjure-androgener kan dock fungera som en källa till östrogener som bildas i subkutant fett, hårsäckar och bröstkörteln. I fosterzonen i binjurebarken saknas 3beta-hydroxysteroiddehydrogenasaktivitet, och därför är huvudprodukterna DHEA och DHEA-S, vilka omvandlas i moderkakan till östrogener, vilket ger 90% av östriolproduktionen och 50% av östradiol och östron i moderns kropp.

Binjurebarkens steroidhormoner binds till plasmaproteiner på olika sätt. När det gäller kortisol är 90–93 % av hormonet som finns i plasma bundet. Cirka 80 % av denna bindning beror på specifikt kortikosteroidbindande globulin (transkortin), som har hög affinitet för kortisol. En mindre mängd av hormonet är bundet till albumin och en mycket liten mängd till andra plasmaproteiner.

Transkortin syntetiseras i levern. Det är ett glykosylerat protein med en relativ molekylvikt på cirka 50 000, som binder upp till 25 μg % kortisol hos en frisk person. Därför kommer nivån av fritt kortisol vid höga koncentrationer av hormonet inte längre att vara proportionell mot dess totala innehåll i plasma. Vid en total koncentration av kortisol i plasma på 40 μg % kommer koncentrationen av fritt hormon (cirka 10 μg %) således att vara 10 gånger högre än vid en total kortisolnivå på 10 μg %. Som regel binder transkortin, på grund av sin största affinitet för kortisol, endast till denna steroid, men i slutet av graviditeten representeras så mycket som 25 % av steroiden som binds av transkortin av progesteron. Steroidens natur i kombination med transkortin kan också förändras vid kongenital binjureförstoring, när den senare producerar stora mängder kortikosteron, progesteron, 11-deoxikortisol, DOC och 21-deoxikortisol. De flesta syntetiska glukokortikoider är svagt bundna till transkortin. Dess plasmanivå regleras av olika faktorer (inklusive hormonella). Östrogener ökar således innehållet av detta protein. Sköldkörtelhormoner har en liknande egenskap. En ökning av transkortinnivån observeras vid diabetes mellitus och ett antal andra sjukdomar. Till exempel åtföljs förändringar i lever och njurar (nefros) av en minskning av transkortinhalten i plasma. Transkortinsyntesen kan också hämmas av glukokortikoider. Genetiskt betingade fluktuationer i nivån av detta protein åtföljs vanligtvis inte av kliniska manifestationer av hyper- eller hypokorticism.

Till skillnad från kortisol och ett antal andra steroider interagerar aldosteron inte specifikt med plasmaproteiner. Det är endast mycket svagt bundet till albumin och transkortin, såväl som till erytrocyter. Under fysiologiska förhållanden är endast cirka 50 % av den totala mängden hormon bundet till plasmaproteiner, varav 10 % är associerat med transkortin. Därför, med en ökning av kortisolnivån och fullständig mättnad av transkortin, kan nivån av fritt aldosteron förändras obetydligt. Aldosterons bindning till transkortin är starkare än till andra plasmaproteiner.

Binjureandrogener, med undantag för testosteron, binder huvudsakligen till albumin, och ganska svagt. Testosteron, å andra sidan, interagerar nästan fullständigt (98 %) specifikt med testosteron-östradiolbindande globulin. Koncentrationen av det senare i plasma ökar under inverkan av östrogener och sköldkörtelhormoner och minskar under inverkan av testosteron och STH.

Hydrofoba steroider filtreras av njurarna, men absorberas nästan helt (95 % av kortisol och 86 % av aldosteron) i tubuli. Deras utsöndring med urin kräver enzymatiska omvandlingar som ökar deras löslighet. De reduceras huvudsakligen till övergången av ketongrupper till karboxyl och C-21-grupper till sura former. Hydroxylgrupper kan interagera med glukuronsyra och svavelsyra, vilket ytterligare ökar steroidernas vattenlöslighet. Bland de många vävnader där deras metabolism sker, upptas den viktigaste platsen av levern, och under graviditeten - moderkakan. En del av de metaboliserade steroiderna kommer in i tarminnehållet, varifrån de kan absorberas oförändrade eller modifierade.

Kortisol försvinner från blodet med en halveringstid på 70–120 minuter (beroende på administrerad dos). Cirka 70 % av det märkta hormonet går ut i urinen per dag; 90 % av detta hormon utsöndras med urinen under 3 dagar. Cirka 3 % finns i avföring. Oförändrat kortisol utgör mindre än 1 % av de utsöndrade märkta föreningarna. Det första viktiga steget i hormonnedbrytningen är den irreversibla återställningen av dubbelbindningen mellan den 4:e och 5:e kolatomen. Denna reaktion producerar 5 gånger mer 5a-dihydrokortisol än dess 5beta-form. Under inverkan av 3-hydroxysteroidcehydrogenas omvandlas dessa föreningar snabbt till tetrahydrokortisol. Oxidation av 11beta-hydroxylgruppen i kortisol leder till bildandet av kortison. I princip är denna omvandling reversibel, men på grund av den mindre mängden kortison som produceras av binjurarna förskjuts den mot bildandet av just denna förening. Den efterföljande metabolismen av kortison sker på samma sätt som kortisol och går igenom stadierna dihydro- och tetrahydroformer. Därför bevaras förhållandet mellan dessa två substanser i urinen även för deras metaboliter. Kortisol, kortison och deras tetrahydroderivat kan genomgå andra omvandlingar, inklusive bildandet av kortoler och kortoloner, kortolsyra och kortolsyra (oxidation i 21:a positionen) och oxidation av sidokedjan i 17:e positionen. β-hydroxylerade metaboliter av kortisol och andra steroider kan också bildas. Hos barn, såväl som vid ett antal patologiska tillstånd, får denna väg för kortisolmetabolism primär betydelse. 5–10 % av kortisolmetaboliterna är C-19, 11-hydroxi och 17-ketosteroider.

Halveringstiden för aldosteron i plasma överstiger inte 15 minuter. Det utsöndras nästan fullständigt av levern i en enda blodpassage, och mindre än 0,5 % av det nativa hormonet finns i urinen. Cirka 35 % av aldosteronet utsöndras som tetrahydroaldosteronglukuronid och 20 % som aldosteronglukuronid. Denna metabolit kallas syralabil eller 3-oxo-konjugat. En del av hormonet finns i urinen som 21-deoxytetrahydroaldosteron, vilket bildas från tetrahydroaldosteron som utsöndras med galla under inverkan av tarmfloran och återabsorberas i blodet.

Mer än 80 % av androstendion och endast cirka 40 % av testosteron elimineras i en enda blodpassage genom levern. Mestadels androgenkonjugat går ut i urinen. En liten andel av dem utsöndras via tarmen. DHEA-S kan utsöndras oförändrat. DHEA och DHEA-S kan genomgå ytterligare metabolism genom hydroxylering vid 7- och 16-positionerna eller omvandling av 17-ketogruppen till en 17-hydroxigrupp. DHEA omvandlas också irreversibelt till androstendion. Det senare kan omvandlas till testosteron (främst utanför levern), såväl som till androsteron och etiokolanolon. Ytterligare reduktion av dessa steroider leder till bildandet av androstandiol och etiokolandiol. Testosteron i målvävnaderna omvandlas till 5a-dihydrotestosteron, som inaktiveras irreversibelt och omvandlas till 3a-androstandiol, eller reversibelt till 5a-androstendion. Båda dessa substanser kan omvandlas till androsteron. Var och en av de listade metaboliterna kan bilda glukuronider och sulfater. Hos män försvinner testosteron och androstendion från plasma 2–3 gånger snabbare än hos kvinnor, vilket troligen förklaras av effekten av könshormoner på nivån av testosteron-östradiolbindande protein i plasma.

Fysiologiska effekter av binjurebarkshormoner och deras verkningsmekanism

De föreningar som produceras av binjurarna påverkar många metaboliska processer och kroppsfunktioner. Själva namnen – gluko- och mineralkortikoider – indikerar att de utför viktiga funktioner i regleringen av olika aspekter av ämnesomsättningen.

Överskott av glukokortikoider ökar glykogenbildning och glukosproduktion i levern och minskar glukosupptag och -utnyttjande i perifera vävnader. Detta resulterar i hyperglykemi och minskad glukostolerans. Däremot minskar glukokortikoidbrist leverns glukosproduktion och ökar insulinkänsligheten, vilket kan leda till hypoglykemi. Effekterna av glukokortikoider är motsatta av insulinets, vars utsöndring ökar under tillstånd av steroidhyperglykemi. Detta leder till normalisering av fasteblodsockernivåerna, även om nedsatt kolhydrattolerans kan kvarstå. Vid diabetes mellitus förvärrar överskott av glukokortikoider den nedsatta glukostoleransen och ökar kroppens behov av insulin. Vid Addisons sjukdom frisätts mindre insulin som svar på glukosintag (på grund av den lilla ökningen av blodsockernivåerna), så tendensen till hypoglykemi mildras och fastesockernivåerna förblir vanligtvis normala.

Stimulering av leverns glukosproduktion under inverkan av glukokortikoider förklaras av deras verkan på processerna för glukoneogenes i levern, frisättningen av glukoneogenessubstrat från perifera vävnader och den glukoneogena effekten av andra hormoner. Således, hos välnärda adrenalektomiserade djur bevaras basal glukoneogenes, men dess förmåga att öka under inverkan av glukagon eller katekolaminer går förlorad. Hos hungriga djur eller djur med diabetes mellitus leder adrenalektomi till en minskning av intensiteten av glukoneogenes, vilket återställs genom tillförsel av kortisol.

Under inverkan av glukokortikoider aktiveras praktiskt taget alla steg i glukoneogenesen. Dessa steroider ökar den totala proteinsyntesen i levern med en ökning av bildandet av ett antal transaminaser. De viktigaste stegen i glukoneogenesen för glukokortikoidernas verkan inträffar dock tydligen efter transamineringsreaktioner, på nivån av funktionen av fosfoenolpyruvatkarboxykinas och glukos-6-fosfatdehydrogenas, vars aktivitet ökar i närvaro av kortisol.

I muskler, fett- och lymfvävnader hämmar steroider inte bara proteinsyntesen, utan accelererar också dess nedbrytning, vilket leder till frisättning av aminosyror i blodet. Hos människor manifesteras den akuta effekten av glukokortikoider av en selektiv och uttalad ökning av halten av grenade aminosyror i plasma. Vid långvarig verkan av steroider ökar endast alaninnivån. Mot bakgrund av svält ökar aminosyrnivån endast kortvarigt. Den snabba effekten av glukokortikoider förklaras förmodligen av deras antiinsulinverkan, och den selektiva frisättningen av alanin (det huvudsakliga substratet för glukoneogenes) beror på direkt stimulering av transamineringsprocesser i vävnader. Under inverkan av glukokortikoider ökar också frisättningen av glycerol från fettvävnad (på grund av stimulering av lipolys) och laktat från muskler. Accelerationen av lipolys leder till ett ökat flöde av fria fettsyror i blodet, vilka, även om de inte fungerar som direkta substrat för glukoneogenes, genom att förse denna process med energi, sparar andra substrat som kan omvandlas till glukos.

En viktig effekt av glukokortikoider inom kolhydratmetabolismen är också hämningen av glukosabsorption och -utnyttjande av perifera vävnader (främst fett och lymfoid). Denna effekt kan manifestera sig redan tidigare än stimuleringen av glukoneogenes, vilket gör att glykemin ökar efter tillförseln av kortisol även utan en ökning av glukosproduktionen i levern. Det finns också data om stimulering av glukagonsekretion och hämning av insulinsekretion av glukokortikoider.

Omfördelningen av kroppsfett som observeras vid Itsenko-Cushings syndrom (avlagringar på hals, ansikte och bål och försvinnande på extremiteterna) kan vara förknippad med den ojämna känsligheten hos olika fettdepåer för steroider och insulin. Glukokortikoider underlättar den lipolytiska effekten av andra hormoner (somatotropt hormon, katekolaminer). Effekten av glukokortikoider på lipolys medieras genom hämning av glukosabsorption och metabolism i fettvävnad. Som ett resultat minskar mängden glycerol som krävs för omförestring av fettsyror, och mer fria fettsyror kommer in i blodet. Det senare orsakar en tendens till ketos. Dessutom kan glukokortikoider direkt stimulera ketogenes i levern, vilket är särskilt uttalat under förhållanden med insulinbrist.

Effekten av glukokortikoider på syntesen av specifikt RNA och proteiner har studerats i detalj för enskilda vävnader. De har dock också en mer generell effekt i kroppen, vilket innebär att de stimulerar syntesen av RNA och protein i levern, hämmar den och stimulerar dess nedbrytning i perifera vävnader såsom muskler, hud, fett- och lymfvävnad, fibroblaster, men inte hjärnan eller hjärtat.

Glukokortikoider, liksom andra steroidföreningar, utövar sina direkta effekter på kroppens celler genom att initialt interagera med cytoplasmatiska receptorer. De har en molekylvikt på cirka 90 000 dalton och är asymmetriska och möjligen fosforylerade proteiner. Varje målcell innehåller från 5 000 till 100 000 cytoplasmatiska glukokortikoidreceptorer. Bindningsaffiniteten hos dessa proteiner till hormonet är nästan identisk med koncentrationen av fritt kortisol i plasman. Detta innebär att receptormättnaden normalt varierar från 10 till 70 %. Det finns en direkt korrelation mellan steroiders bindning till cytoplasmatiska receptorer och hormonernas glukokortikoidaktivitet.

Interaktion med hormonet orsakar en konformationsförändring (aktivering) av receptorerna, vilket resulterar i att 50-70 % av hormon-receptorkomplexen binder till vissa regioner av kärnkromatin (acceptorer) som innehåller DNA och eventuellt vissa kärnproteiner. Acceptorregioner finns i cellen i så stora mängder att de aldrig är helt mättade med hormon-receptorkomplex. Några av acceptorerna som interagerar med dessa komplex genererar en signal som leder till en acceleration av transkriptionen av specifika gener med en efterföljande ökning av nivån av mRNA i cytoplasman och ökad syntes av de proteiner som kodas av dem. Sådana proteiner kan vara enzymer (till exempel de som är involverade i glukoneogenes), vilka bestämmer specifika reaktioner på hormonet. I vissa fall minskar glukokortikoider nivån av specifikt mRNA (till exempel de som kodar för syntesen av ACTH och beta-endorfin). Närvaron av glukokortikoidreceptorer i de flesta vävnader skiljer dessa hormoner från steroider av andra klasser, vars vävnadsrepresentation av receptorer är mycket mer begränsad. Koncentrationen av glukokortikoidreceptorer i en cell begränsar magnituden av responsen på dessa steroider, vilket skiljer dem från hormoner i andra klasser (polypeptider, katekolaminer), för vilka det finns ett "överskott" av ytreceptorer på cellmembranet. Eftersom glukokortikoidreceptorer i olika celler till synes är desamma, och responsen på kortisol beror på celltypen, bestäms uttrycket av en viss gen under hormonets inverkan av andra faktorer.

Nyligen har data samlats om glukokortikoiders möjliga verkan, inte bara genom gentranskriptionsmekanismer utan även till exempel genom att modifiera membranprocesser. Den biologiska betydelsen av sådana effekter är dock fortfarande oklar. Det finns också rapporter om heterogenitet hos glukokortikoidbindande cellulära proteiner, men det är okänt om alla är riktiga receptorer. Även om steroider som tillhör andra klasser också kan interagera med glukokortikoidreceptorer, är deras affinitet för dessa receptorer vanligtvis lägre än för specifika cellulära proteiner som medierar andra effekter, särskilt mineralokortikoidreceptorer.

Mineralkortikoider (aldosteron, kortisol och ibland DOC) reglerar jonhomeostas genom att påverka njurar, tarmar, spottkörtlar och svettkörtlar. Deras direkta effekt på vaskulärt endotel, hjärta och hjärna kan inte uteslutas. Emellertid är antalet vävnader i kroppen som är känsliga för mineralkortikoider mycket mindre än antalet vävnader som svarar på glukokortikoider.

De viktigaste av de för närvarande kända målorganen för mineralokortikoider är njurarna. De flesta effekterna av dessa steroider är lokaliserade i hjärnbarkens samlingskanaler, där de främjar ökad natriumreabsorption, såväl som utsöndring av kalium och väte (ammonium). Dessa effekter av mineralokortikoider inträffar 0,5-2 timmar efter administrering, åtföljs av aktivering av RNA- och proteinsyntes och kvarstår i 4-8 timmar. Vid mineralokortikoidbrist utvecklas natriumförlust, kaliumretention och metabolisk acidos i kroppen. Överskott av hormoner orsakar motsatta förändringar. Under påverkan av aldosteron reabsorberas endast en del av det natrium som filtreras av njurarna, så under förhållanden med saltbelastning är denna effekt av hormonet svagare. Dessutom, även med normalt natriumintag, inträffar fenomenet att undvika dess verkan under förhållanden med överskott av aldosteron: natriumreabsorptionen i de proximala njurtubuli minskar och så småningom kommer dess utsöndring i linje med intaget. Förekomsten av detta fenomen kan förklara avsaknaden av ödem vid kroniskt aldosteronöverskott. Vid ödem av hjärt-, lever- eller njurursprung förloras emellertid kroppens förmåga att "fly" från mineralkortikoidernas verkan, och sekundär hyperaldosteronism som utvecklas under sådana tillstånd förvärrar vätskeretention.

När det gäller kaliumutsöndring från njurtubuli saknas detta fenomen av kaliumutsöndring. Denna effekt av aldosteron beror i hög grad på natriumintaget och blir tydlig endast under förhållanden med tillräckligt natriumintag i de distala njurtubuli, där effekten av mineralokortikoider på dess reabsorption manifesteras. Således är aldosterons kaliumuretiska effekt praktiskt taget obefintlig hos patienter med reducerad glomerulär filtrationshastighet och ökad natriumreabsorption i de proximala njurtubuli (hjärtsvikt, nefros, levercirros).

Mineralkortikoider ökar även urinutsöndringen av magnesium och kalcium. Dessa effekter är i sin tur relaterade till hormoners inverkan på renal natriumdynamik.

De viktiga hemodynamiska effekterna av mineralokortikoider (i synnerhet förändringar i blodtryck) medieras till stor del av deras njurverkan.

Mekanismen för aldosterons cellulära effekter är i allmänhet densamma som för andra steroidhormoner. Cytosoliska mineralokortikoidreceptorer finns i målceller. Deras affinitet för aldosteron och DOC är mycket större än deras affinitet för kortisol. Efter interaktion med steroiden som har penetrerat cellen binder hormonreceptorkomplex till kärnkromatin, vilket ökar transkriptionen av vissa gener med bildandet av specifikt mRNA. Efterföljande reaktioner, orsakade av syntesen av specifika proteiner, består förmodligen av en ökning av antalet natriumkanaler på cellens apikala yta. Dessutom, under inverkan av aldosteron, ökar förhållandet mellan NAD-H/NAD och aktiviteten hos ett antal mitokondriella enzymer (citratsyntetas, glutamatdehydrogenas, malatdehydrogenas och glutamatoxalacetattransaminas) i njurarna. Dessa deltar i genereringen av biologisk energi som är nödvändig för natriumpumparnas funktion (på den serösa ytan av de distala njurtubuli). Aldosterons effekt på fosfolipas- och acyltransferasaktivitet kan inte uteslutas, vilket leder till att cellmembranets fosfolipidsammansättning och jontransport förändras. Mineralokortikoiders verkningsmekanism på utsöndringen av kalium- och vätejoner i njurarna är mindre studerad.

Effekterna och verkningsmekanismen för binjureandrogener och östrogener diskuteras i kapitlen om könshormoner.

Reglering av hormonsekretion av binjurebarken

Produktionen av adrenala glukokortikoider och androgener kontrolleras av hypotalamus-hypofyssystemet, medan produktionen av aldosteron primärt kontrolleras av renin-angiotensinsystemet och kaliumjoner.

Hypotalamus producerar kortikoliberin, som kommer in i den främre hypofysen genom portalkärlen, där det stimulerar produktionen av ACTH. Vasopressin har liknande aktivitet. ACTH-sekretion regleras av tre mekanismer: den endogena rytmen för kortikoliberinfrisättning, dess stressinducerade frisättning och mekanismen för negativ feedback, huvudsakligen realiserad av kortisol.

ACTH orsakar snabba och skarpa förändringar i binjurebarken. Blodflödet i körteln och kortisolsyntesen ökar inom 2-3 minuter efter ACTH-administrering. Inom några timmar kan binjurarnas massa fördubblas. Lipider försvinner från cellerna i fascikulära och retikulära zoner. Gradvis jämnas gränsen mellan dessa zoner ut. Cellerna i fascikulära zoner liknar cellerna i retikulära zoner, vilket skapar intrycket av en kraftig expansion av den senare. Långvarig stimulering av ACTH orsakar både hypertrofi och hyperplasi i binjurebarken.

Ökad syntes av glukokortikoider (kortisol) beror på den accelererade omvandlingen av kolesterol till pregnenolon i de fascikulära och retikulära zonerna. Andra stadier av kortisolbiosyntesen aktiveras sannolikt också, liksom dess utsöndring i blodet. Samtidigt kommer små mängder av intermediära produkter från kortisolbiosyntesen in i blodet. Vid längre stimulering av cortex ökar bildningen av totalt protein och RNA, vilket leder till hypertrofi av körteln. Redan efter 2 dagar kan en ökning av mängden DNA i den registreras, vilken fortsätter att växa. Vid binjurebarkatrofi (liksom vid en minskning av ACTH-nivån) reagerar den senare mycket långsammare på endogen ACTH: stimulering av steroidogenes sker nästan en dag senare och når ett maximum först den 3:e dagen efter starten av ersättningsterapi, och reaktionens absoluta värde minskar.

På binjurecellernas membran har man funnit platser som binder ACTH med varierande affinitet. Antalet av dessa platser (receptorer) minskar vid höga och ökar vid låga ACTH-koncentrationer ("nedreglering"). Icke desto mindre minskar inte bara inte binjurarnas totala känslighet för ACTH under förhållanden med dess höga halt, utan tvärtom ökar. Det är möjligt att ACTH under sådana förhållanden stimulerar uppkomsten av vissa andra faktorer, vars effekt på binjuren "övervinner" effekten av nedreglering. Liksom andra peptidhormoner aktiverar ACTH adenylatcyklas i målcellerna, vilket åtföljs av fosforylering av ett antal proteiner. Den sterogena effekten av ACTH kan dock medieras av andra mekanismer, till exempel genom kaliumberoende aktivering av binjurefosfolipas A2 _. Hur som helst, under inverkan av ACTH, ökar aktiviteten hos esteras, som frisätter kolesterol från dess estrar, och kolesterolestersyntetas hämmas. Binjurecellernas infångning av lipoproteiner ökar också. Sedan kommer fritt kolesterol på bärarproteinet in i mitokondrierna, där det omvandlas till pregnenolon. Effekten av ACTH på kolesterolmetabolismens enzymer kräver inte aktivering av proteinsyntesen. Under inverkan av ACTH accelereras tydligen omvandlingen av kolesterol till pregnenolon i sig. Denna effekt manifesteras inte längre under förhållanden där proteinsyntesen hämmas. Mekanismen bakom den trofiska effekten av ACTH är oklar. Även om hypertrofi av en av binjurarna efter borttagning av den andra säkerligen är förknippad med hypofysens aktivitet, förhindrar inte specifikt antiserum mot ACTH sådan hypertrofi. Dessutom minskar tillförseln av ACTH i sig under denna period till och med DNA-innehållet i den hypertrofiska körteln. In vitro hämmar ACTH också tillväxten av binjureceller.

Det finns en dygnsrytm för steroidsekretion. Plasmakortisolnivån börjar stiga flera timmar efter nattsömnens början, når sitt maximum strax efter uppvaknandet och faller på morgonen. På eftermiddagen och fram till kvällen förblir kortisolhalten mycket låg. Dessa fluktuationer överlagras av episodiska "utbrott" av kortisolnivån, som inträffar med varierande periodicitet - från 40 minuter till 8 timmar eller mer. Sådana utsläpp står för cirka 80 % av allt kortisol som utsöndras av binjurarna. De är synkroniserade med ACTH-toppar i plasma och, tydligen, med hypotalamiska kortikoliberinutsläpp. Kost och sömnmönster spelar en betydande roll för att bestämma den periodiska aktiviteten hos hypotalamus-hypofys-binjuresystemet. Under påverkan av olika farmakologiska medel, såväl som vid patologiska tillstånd, störs den dygnsrytmen för ACTH- och kortisolsekretion.

En betydande roll i regleringen av systemets aktivitet som helhet upptas av mekanismen för negativ återkoppling mellan glukokortikoider och bildandet av ACTH. De förra hämmar utsöndringen av kortikoliberin och ACTH. Under stress är frisättningen av ACTH hos adrenalektomiserade individer mycket större än hos intakta, medan exogen administrering av glukokortikoider avsevärt begränsar ökningen av ACTH-koncentrationen i plasma. Även i frånvaro av stress åtföljs binjurebarksvikt av en 10-20-faldig ökning av ACTH-nivån. En minskning av den senare hos människor observeras så tidigt som 15 minuter efter administrering av glukokortikoider. Denna tidiga hämmande effekt beror på ökningstakten i koncentrationen av den senare och medieras förmodligen av deras effekt på hypofysens membran. Senare hämning av hypofysens aktivitet beror huvudsakligen på dosen (och inte hastigheten) av de administrerade steroiderna och manifesteras endast under förhållanden med intakt RNA och proteinsyntes i kortikotrofer. Det finns data som indikerar möjligheten att tidiga och sena hämmande effekter av glukokortikoider kan medieras av olika receptorer. Den relativa rollen av hämning av kortikoliberinsekretion och direkt ACTH i återkopplingsmekanismen kräver ytterligare klargörande.

Binjurarnas produktion av mineralkortikoider regleras av andra faktorer, varav den viktigaste är renin-angiotensinsystemet. Reninsekretionen i njurarna kontrolleras primärt av koncentrationen av kloridjoner i vätskan som omger de juxtaglomerulära cellerna, samt av renalt kärltryck och beta-adrenerga substanser. Renin katalyserar omvandlingen av angiotensinogen till dekapeptiden angiotensin I, som klyvs för att bilda oktapeptiden angiotensin II. Hos vissa arter genomgår den senare ytterligare omvandlingar för att ge heptapeptiden angiotensin III, som också kan stimulera produktionen av aldosteron och andra mineralkortikoider (DOC, 18-hydroxikortikosteron och 18-oxideoxikortikosteron). I human plasma är nivån av angiotensin III inte mer än 20 % av nivån av angiotensin II. Båda stimulerar inte bara omvandlingen av kolesterol till pregnenolon, utan även kortikosteron till 18-hydroxikortikosteron och aldosteron. Man tror att de tidiga effekterna av angiotensin huvudsakligen beror på stimuleringen av det initiala steget av aldosteronsyntesen, medan i mekanismen för angiotensins långsiktiga effekter spelar dess inflytande på efterföljande steg av syntesen av denna steroid en stor roll. Det finns angiotensinreceptorer på ytan av cellerna i den glomerulära zonen. Intressant nog minskar inte antalet av dessa receptorer i närvaro av överskott av angiotensin II, utan tvärtom ökar. Kaliumjoner har en liknande effekt. Till skillnad från ACTH aktiverar angiotensin II inte binjureadenylatcyklas. Dess verkan beror på koncentrationen av kalcium och medieras förmodligen av omfördelningen av denna jon mellan den extra- och intracellulära miljön. Prostaglandinsyntes kan spela en viss roll i att mediera effekten av angiotensin på binjurarna. Således kan prostaglandiner i E-serien (deras serumnivå ökar efter administrering av angiotensin II), till skillnad från P1T, stimulera utsöndringen av aldosteron, och hämmare av prostaglandinsyntes (indometacin) minskar utsöndringen av aldosteron och dess respons på angiotensin II. Det senare har också en trofisk effekt på binjurebarkens glomerulära zon.

En ökning av kalium i plasma stimulerar också aldosteronproduktionen, och binjurarna är mycket känsliga för kalium. Således påverkar en förändring av dess koncentration med endast 0,1 mEq/l, även inom fysiologiska fluktuationer, aldosteronsekretionshastigheten. Effekten av kalium är inte beroende av natrium eller angiotensin II. I avsaknad av njurar spelar kalium förmodligen en viktig roll i regleringen av aldosteronproduktionen. Dess joner påverkar inte funktionen av zona fasciculata i binjurebarken. Kalium verkar direkt på aldosteronproduktionen och minskar samtidigt reninproduktionen i njurarna (och följaktligen koncentrationen av angiotensin II). Den direkta effekten av dess joner är dock vanligtvis starkare än den motreglerande effekten som medieras av en minskning av renin. Kalium stimulerar både de tidiga (omvandlingen av kolesterol till pregnenolon) och sena (omvandlingen av kortikosteron eller DOC till aldosteron) stadierna av mineralokortikoidbiosyntesen. Under hyperkalemi ökar plasmakoncentrationsförhållandet 18-hydroxikortikosteron/aldosteron. Kaliums effekter på binjurebarken, liksom angiotensin IIs, är starkt beroende av närvaron av kaliumjoner.

Aldosteronsekretion kontrolleras också av serumnatriumnivån. Saltbelastning minskar produktionen av denna steroid. Denna effekt medieras till stor del av effekten av natriumklorid på frisättningen av renin. Emellertid är en direkt effekt av natriumjoner på processerna för aldosteronsyntes också möjlig, men det kräver mycket skarpa förändringar i katjonkoncentrationen och har mindre fysiologisk betydelse.

Varken hypofysektomi eller hämning av ACTH-sekretion med dexametason påverkar aldosteronproduktionen. Vid långvarig hypofysrelaterad hypofysism eller isolerad ACTH-brist kan dock aldosteronsvaret på natriumrestriktion i kosten minskas eller till och med helt elimineras. Hos människor ökar ACTH-administrering övergående aldosteronsekretion. Intressant nog observeras ingen minskning av dess nivå hos patienter med isolerad ACTH-brist under glukokortikoidbehandling, även om glukokortikoider i sig kan hämma steroidogenes i den glomerulära zonen. Dopamin spelar uppenbarligen en viss roll i regleringen av aldosteronproduktionen, eftersom dess agonister (bromokriptin) hämmar steroidsvaret på angiotensin II och ACTH, och antagonister (metoklopramid) ökar aldosteronnivån i plasma.

Precis som med kortisolsekretion uppvisar plasmanivåerna av aldosteron dygnsrytmiska och episodiska svängningar, om än i mycket mindre grad. Aldosteronkoncentrationerna är högst efter midnatt - fram till 8-9 på morgonen och lägst från 16 till 23. Kortisolsekretionens periodicitet påverkar inte rytmen för aldosteronfrisättningen.

I motsats till det senare regleras binjurarnas produktion av androgener huvudsakligen av ACTH, även om andra faktorer också kan delta i regleringen. Under prepubertetsperioden sker således en oproportionerligt hög utsöndring av binjureandrogener (i förhållande till kortisol), vilket kallas adrenarke. Det är dock möjligt att detta inte så mycket är förknippat med olika reglering av glukokortikoid- och androgenproduktion, utan med spontan omstrukturering av steroidbiosyntesvägarna i binjurarna under denna period. Hos kvinnor beror nivån av androgener i plasma på menstruationscykelns fas och bestäms till stor del av äggstockarnas aktivitet. I follikelfasen är dock andelen binjuresteroider i den totala koncentrationen av androgener i plasma nästan 70 % testosteron, 50 % dihydrotestosteron, 55 % androstendion, 80 % DHEA och 96 % DHEA-S. Mitt i cykeln sjunker binjurarnas bidrag till den totala androgenkoncentrationen till 40 % för testosteron och 30 % för androstendion. Hos män spelar binjurarna en mycket liten roll i att skapa den totala plasmakoncentrationen av androgen.

Binjurarnas produktion av mineralkortikoider regleras av andra faktorer, varav den viktigaste är renin-angiotensinsystemet. Reninsekretionen i njurarna kontrolleras primärt av koncentrationen av kloridjoner i vätskan som omger de juxtaglomerulära cellerna, samt av renalt kärltryck och beta-adrenerga substanser. Renin katalyserar omvandlingen av angiotensinogen till dekapeptiden angiotensin I, som klyvs för att bilda oktapeptiden angiotensin II. Hos vissa arter genomgår den senare ytterligare omvandlingar för att ge heptapeptiden angiotensin III, som också kan stimulera produktionen av aldosteron och andra mineralkortikoider (DOC, 18-hydroxikortikosteron och 18-oxideoxikortikosteron). I human plasma är nivån av angiotensin III inte mer än 20 % av nivån av angiotensin II. Båda stimulerar inte bara omvandlingen av kolesterol till pregnenolon, utan även kortikosteron till 18-hydroxikortikosteron och aldosteron. Man tror att de tidiga effekterna av angiotensin huvudsakligen beror på stimuleringen av det initiala steget av aldosteronsyntesen, medan i mekanismen för angiotensins långsiktiga effekter spelar dess inflytande på efterföljande steg av syntesen av denna steroid en stor roll. Det finns angiotensinreceptorer på ytan av cellerna i den glomerulära zonen. Intressant nog minskar inte antalet av dessa receptorer i närvaro av överskott av angiotensin II, utan tvärtom ökar. Kaliumjoner har en liknande effekt. Till skillnad från ACTH aktiverar angiotensin II inte binjureadenylatcyklas. Dess verkan beror på koncentrationen av kalcium och medieras förmodligen av omfördelningen av denna jon mellan den extra- och intracellulära miljön. Prostaglandinsyntes kan spela en viss roll i att mediera effekten av angiotensin på binjurarna. Således kan prostaglandiner i E-serien (deras serumnivå ökar efter administrering av angiotensin II), till skillnad från P1T, stimulera utsöndringen av aldosteron, och hämmare av prostaglandinsyntes (indometacin) minskar utsöndringen av aldosteron och dess respons på angiotensin II. Det senare har också en trofisk effekt på binjurebarkens glomerulära zon.

En ökning av kalium i plasma stimulerar också aldosteronproduktionen, och binjurarna är mycket känsliga för kalium. Således påverkar en förändring av dess koncentration med endast 0,1 mEq/l, även inom fysiologiska fluktuationer, aldosteronsekretionshastigheten. Effekten av kalium är inte beroende av natrium eller angiotensin II. I avsaknad av njurar spelar kalium förmodligen en viktig roll i regleringen av aldosteronproduktionen. Dess joner påverkar inte funktionen av zona fasciculata i binjurebarken. Kalium verkar direkt på aldosteronproduktionen och minskar samtidigt reninproduktionen i njurarna (och följaktligen koncentrationen av angiotensin II). Den direkta effekten av dess joner är dock vanligtvis starkare än den motreglerande effekten som medieras av en minskning av renin. Kalium stimulerar både de tidiga (omvandlingen av kolesterol till pregnenolon) och sena (omvandlingen av kortikosteron eller DOC till aldosteron) stadierna av mineralokortikoidbiosyntesen. Under hyperkalemi ökar plasmakoncentrationsförhållandet 18-hydroxikortikosteron/aldosteron. Kaliums effekter på binjurebarken, liksom angiotensin IIs, är starkt beroende av närvaron av kaliumjoner.

Aldosteronsekretion kontrolleras också av serumnatriumnivån. Saltbelastning minskar produktionen av denna steroid. Denna effekt medieras till stor del av effekten av natriumklorid på frisättningen av renin. Emellertid är en direkt effekt av natriumjoner på processerna för aldosteronsyntes också möjlig, men det kräver mycket skarpa förändringar i katjonkoncentrationen och har mindre fysiologisk betydelse.

Varken hypofysektomi eller hämning av ACTH-sekretion med dexametason påverkar aldosteronproduktionen. Vid långvarig hypofysrelaterad hypofysism eller isolerad ACTH-brist kan dock aldosteronsvaret på natriumrestriktion i kosten minskas eller till och med helt elimineras. Hos människor ökar ACTH-administrering övergående aldosteronsekretion. Intressant nog observeras ingen minskning av dess nivå hos patienter med isolerad ACTH-brist under glukokortikoidbehandling, även om glukokortikoider i sig kan hämma steroidogenes i den glomerulära zonen. Dopamin spelar uppenbarligen en viss roll i regleringen av aldosteronproduktionen, eftersom dess agonister (bromokriptin) hämmar steroidsvaret på angiotensin II och ACTH, och antagonister (metoklopramid) ökar aldosteronnivån i plasma.

Precis som med kortisolsekretion uppvisar plasmanivåerna av aldosteron dygnsrytmiska och episodiska svängningar, om än i mycket mindre grad. Aldosteronkoncentrationerna är högst efter midnatt - fram till 8-9 på morgonen och lägst från 16 till 23. Kortisolsekretionens periodicitet påverkar inte rytmen för aldosteronfrisättningen.

I motsats till det senare regleras binjurarnas produktion av androgener huvudsakligen av ACTH, även om andra faktorer också kan delta i regleringen. Under prepubertetsperioden sker således en oproportionerligt hög utsöndring av binjureandrogener (i förhållande till kortisol), vilket kallas adrenarke. Det är dock möjligt att detta inte så mycket är förknippat med olika reglering av glukokortikoid- och androgenproduktion, utan med spontan omstrukturering av steroidbiosyntesvägarna i binjurarna under denna period. Hos kvinnor beror nivån av androgener i plasma på menstruationscykelns fas och bestäms till stor del av äggstockarnas aktivitet. I follikelfasen är dock andelen binjuresteroider i den totala koncentrationen av androgener i plasma nästan 70 % testosteron, 50 % dihydrotestosteron, 55 % androstendion, 80 % DHEA och 96 % DHEA-S. Mitt i cykeln sjunker binjurarnas bidrag till den totala androgenkoncentrationen till 40 % för testosteron och 30 % för androstendion. Hos män spelar binjurarna en mycket liten roll i att skapa den totala plasmakoncentrationen av androgen.