Serologiska markörer för hepatit B-virus

HBsAg är en extern komponent av hepatit B-viruset, förekommer i blodet hos patienter med akut hepatit under sjukdomens prodromala period, kvarstår i cirka 1–4 månader och försvinner under återhämtningen. Bestämning av HBsAg i blodet är ett tecken på att hepatit B-viruset kvarstår. Detta observeras hos patienter med kroniska leversjukdomar. Det kan förekomma fall av "frisk bärare" av HBsAg.

HBeAg - bestäms i blodet hos patienter med positivt HbsAg, detekteras i de tidiga stadierna av akut viral hepatit B strax efter att HBsAg uppstått och försvinner när den kliniska bilden utvecklas.

När den inflammatoriska processen i levern blir kronisk, stannar HBeAg kvar tillsammans med HBsAg i blodet under en lång tid.

Närvaron av HBeAg återspeglar replikationsfasen av hepatit B-viruset och korrelerar med hög aktivitet i den inflammatoriska processen i levern och patientens smittsamhet.

HBcAg - detekteras inte i blodet, det finns i hepatocyternas kärna. På senare år har HBcAg med hjälp av immunoelektronmikroskopi även detekterats i cytoplasman hos patienters hepatocyter.

Efter infektion med hepatit B-viruset uppträder antikroppar mot virusets antigen i blodet under immunsvaret.

De första som uppträder är antikroppar mot HbcAg - HBcAb (НbсАgАbо-dy), redan 2-4 veckor efter att HBsAg uppstått. De flesta antikropparna vid denna tidpunkt representeras av IgM-klassen (HBcAblgM), vilka finns kvar i patienternas blodserum i 6-9 månader. Närvaron av HBcAblgM indikerar akut eller kronisk hepatit med pågående replikation av hepatit B-viruset. Något senare uppträder HBcAb av IgG-klassen i blodet, vilket kan bestämmas under många år. Detektion av HBcAblgG kan indikera både en tidigare och helt läkt akut viral hepatit B, och hepatit B-virusets kvarvarande effekt.

Antikroppar mot HBeAg - HBeAb - uppträder ungefär 2 veckor efter debut av akut viral hepatit B och, när koncentrationen av HBeAg minskar, kvarstår de i blodet i 1 till 5 år eller mer. Förekomsten av HBeAb indikerar patientens återhämtning eller övergången från akut viral hepatit till kronisk, medan replikationen av hepatit B-viruset upphör eller minskar avsevärt, sker integrationen av hepatit B-virusgenomet i hepatocytgenomet, vilket åtföljs av en minskning av aktiviteten i den inflammatoriska processen.

Antikroppar mot HBsAg – HBsAb – detekteras 3–5 månader efter akut hepatit B-debut. De kan detekteras i patientens blod i 5–10 år eller mer. Förekomsten av dessa antikroppar indikerar immunförsvarets upplösning av infektionen, men förekomsten av hepatit B-virus i hepatocyter utesluts inte.

Vissa läkare tror att endast dessa antikroppar har skyddande egenskaper och ger immunitet mot hepatit B-viruset.

Hepatit B-viruset i sig har ingen direkt cytopatisk effekt (dvs. viruset i sig förstör inte hepatocyter); leverskador förklaras av kroppens uttalade immunsvar på virusets införande i hepatocyten.

I hepatit B-virusets livscykel urskiljs två faser: replikationsfasen och integrationsfasen.

Under replikationsfasen reproduceras (multipliceras) viruset. Hepatit B-virusets hepatotropism, dess förmåga att penetrera hepatocyten, bestäms av proteinerna i det yttre membranet i pre-S-regionen. På hepatocyternas membran finns zoner av polymeriserat albumin motsvarande pre-S1-receptorerna.

På grund av interaktionen mellan pre-S-proteiner och deras receptorer på hepatocytens yta fäster viruset sig vid hepatocyten. I replikationsfasen penetrerar virus-DNA:t hepatocytkärnan och på den, liksom på en matris, syntetiseras den virala nukleokapsiden med hjälp av DNA-polymeras, innehållande virus-DNA:t, HBcAg-, HBeAg- och HBxAg-antigenerna. HBcAg- och HBeAg-antigenerna är immunsystemets huvudmål. Sedan migrerar nukleokapsiden från kärnan till cytoplasman, där proteinerna i det yttre membranet (HBsAg) replikeras och därmed hela virionet sätts samman. I detta fall kommer överskottet av HBsAg, som inte används för virusets sammansättning, in i blodomloppet genom det intercellulära utrymmet. Fullständig sammansättning (replikation) av viruset avslutas med presentationen av dess lösliga nukleokapsid-antigen - HBeAg - på hepatocytmembranet, där det "igenkänns" av immunocyter. Utsöndring av HBeAg i blodet spelar en stor roll för att skydda viruset från immunsystemets effekter. Det har fastställts att cirkulerande HBeAg hämmar båda immunitetslänkarna. Cellulär immunitet hämmas genom att minska syntesen av y-interferon (det spelar en nyckelroll i processen att känna igen hepatit B-virusantigener av T-lymfocyter), humoral immunitet - på grund av hämmandet av antikroppsbildning av B-lymfocyter. Således kan HBeAg inducera ett tillstånd av immuntolerans och detta saktar ner dess avlägsnande från infekterade hepatocyter.

Hepatit B-virusets förmåga att mutera har nu fastställts. Mutationer av varierande frekvens kan förekomma i praktiskt taget alla gener i hepatit B-viruset, men oftast i regionen av genen som kodar för syntesen av HBeAg. Som ett resultat av mutation förlorar viruset förmågan att syntetisera HBeAg, och detta gör att viruset kan undgå immunsystemets övervakning och undvika eliminering. Således kan man anta att mutation av viruset kan betraktas som ett sätt att skydda immunsystemet och virusets överlevnad (bevarande) i människokroppen. Bonino (1994) definierar det muterade hepatit B-viruset som "HBV minus HBeAg". Det detekteras ofta vid de allvarligaste leversjukdomarna orsakade av hepatit B-viruset, i synnerhet vid den HbeAg-negativa varianten av kronisk hepatit, som har följande egenskaper:

• frånvaro av HBeAg i blodet i närvaro av HBV-replikationsmarkörer;
• detektion av HBV-DNA i serum och HBcAg i hepatocyter;
• närvaron av både cytoplasmatiska och nukleära HBV-nukleokapsidantigener i infekterade hepatocyter;
• svårare kliniskt förlopp av sjukdomen;
• mindre uttalat svar på interferonbehandling jämfört med HBeAg-positiv kronisk hepatit B.

Därför är HBV minus HBeAg-viruset mer patogent än vildtyp-HBV, möjligen på grund av högre cytopatogenicitet eller större effektivitet hos cytotoxiska T-lymfocyter.

För närvarande är uppfattningen att "HBV minus HBeAg" vanligtvis detekteras i frånvaro av tolerans mot viruset mer underbyggd, medan populationer av det omuterade ("vilda") viruset dominerar i närvaro av tolerans mot det. Oigenkännligheten hos mutant HBV orsakar otillräckligt immunsvar, vilket förändrar förloppet och resultatet av viral hepatit B.

Markörer för replikationsfasen av hepatit B-viruset är:

• detektion av HBeAg, HBcAblgM (HBcAbG/HBcAbM-förhållande < 1,2), viralt DNA vid en koncentration av > 200 ng/l (bestämd med polymeraskedjereaktion), DNA-polymeras och pre-S-antigener (karakterisering av den funktionella aktiviteten hos albuminkänsliga receptorer) i blodet;
• detektion av HBeAg- och HBV-DNA i hepatocyter.

Hos 7–12 % av patienterna med kronisk viral hepatit B är en spontan övergång från replikationsfasen till den icke-replikativa fasen möjlig (i detta fall försvinner HBeAg från blodet och HBeAb uppträder). Det är replikationsfasen som avgör hur allvarlig leverskadan är och patientens smittsamhet.

Det har fastställts att replikation av hepatit B-virus sker inte bara i levern, utan även i hematopoetiska progenitorceller (i benmärgen); endotel; monocyter, makrofager i lymfkörtlar och mjälte, endotel i njurkärlen; körtelepitel och fibroblaster i magsäck och tarmstroma; i stromala fibroblaster i testiklarna; neurocyter och stromala fibroblaster i perifera nervganglier; fibroblaster i dermis. Åren 1995-1996 påvisades replikation av hepatit B-virus i vävnaderna i hjärtat, lungorna, hjärnan, könskörtlarna, binjurarna, sköldkörteln och bukspottkörteln.

Extrahepatisk replikation av hepatit B-viruset kan vara orsaken till utvecklingen av olika extrahepatiska (systemiska) manifestationer av sjukdomen - kronisk generaliserad infektion.

Under integrationsfasen integreras (inbäddas) hepatit B-virusfragmentet som bär HBsAg-genen i hepatocytens genom (DNA), med efterföljande bildning av huvudsakligen HBsAg. I detta fall upphör virusreplikationen, men hepatocytens genetiska apparat fortsätter att syntetisera HBsAg i stora mängder.

Viralt DNA kan integreras inte bara i hepatocyter, utan även i celler i bukspottkörteln, spottkörtlar, leukocyter, spermier och njurceller.

Integrationsfasen åtföljs av etablering av klinisk och morfologisk remission. I denna fas bildas i de flesta fall ett tillstånd av immunologisk tolerans mot viruset, vilket leder till att processaktiviteten hämmas och HBsAg transporteras. Integrationen gör viruset oåtkomligt för immunkontroll.

Serologiska markörer för integrationsfasen:

• närvaro i blodet av endast HBsAg eller i kombination med HBcAblgG;
• frånvaro av viralt DNA-polymeras och DNA-virus i blodet;
• serokonversion av HBeAg till HBeAb (dvs. HBeAg försvinner från blodet och HBeAb uppstår).

Under senare år har det fastställts att vid hepatit B är integrationen av virusgenomet med hepatocytgenomet inte obligatorisk, utan valfri. Hos den stora majoriteten av patienter med akut hepatit B utvecklas den inte. I sällsynta fall kan kronisk HBV-infektion uppstå utan integration med genomet hos infekterade hepatocyter. Hos sådana patienter registreras pågående aktiv replikation av HBV.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]