Sepsis hos barn

Hittills är sepsis hos barn fortfarande den vanligaste orsaken till sjukhusdödlighet bland pediatriska patienter.

Under de senaste 10 åren har definitionen av sepsis hos barn använts som hos vuxna, med olika kritiska tröskelvärden för SIRS. Samtidigt är det känt att andelen barn med samtidiga sjukdomar (inklusive immunstörningar) bland sjuka barn med svår sepsis överstiger den hos vuxna.

För närvarande förstås sepsis som en systemisk inflammatorisk reaktion med en misstänkt eller bevisad infektion (bakteriellt, viralt, svamp- eller rickettsialt ursprung).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Allvarlig sepsis är den fjärde vanligaste dödsorsaken hos barn under 1 år och den näst vanligaste dödsorsaken hos barn i åldrarna 1 till 14 år. År 1995 rapporterades mer än 42 000 fall av bakteriell eller svampdödlig sepsis hos barn i USA, med en dödlighet på 10,3 % (dvs. cirka 4 300 patienter, vilket är 7 % av all barndödlighet). Kostnaden för att behandla sepsis hos barn i USA är 1,97 miljarder dollar per år.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Klassificering av sepsis

Systemiskt inflammatoriskt responssyndrom - förekomsten av minst två av följande fyra kriterier, varav ett måste vara en onormal temperatur eller ett onormalt antal vita blodkroppar.

1. central temperatur >38,5 °C eller <36,0 °C,
2. takykardi, definierad som en genomsnittlig hjärtfrekvens som överstiger två kvadratiska avvikelser från åldersnormen (i frånvaro av externa och smärtsamma stimuli, långvarig läkemedelsanvändning) i mer än 30 minuter, för barn under 1 år - bradykardi, definierad som en genomsnittlig hjärtfrekvens som är lägre än den 10:e ålderspercentilen (i frånvaro av extern vagal stimuli, användning av betablockerare eller medfödda hjärtfel) som varar i mer än 30 minuter,
3. medelandningsfrekvens som överstiger två kvadratavvikelser från åldersnormen, eller behov av mekanisk ventilation vid akut sjukdom som inte är förknippad med narkos eller neuromuskulära sjukdomar,
4. antalet leukocyter är större eller mindre än åldersnormen (inte sekundär leukopeni orsakad av kemoterapi) eller mer än 10 % omogna neutrofiler.

Infektion – förmodad eller bevisad (bakterieodling, histologisk bekräftelse av infektion eller positiv PCR) orsakad av någon patogen mikroorganism, eller kliniska syndrom associerade med hög sannolikhet för infektion. Bevis på infektion inkluderar positiva fynd eller klinisk förklaring på bilddiagnostiska eller laboratorietester (leukocyter i sterila kroppsvätskor och hålrum, petekialt eller purpuriskt utslag eller akut purpura, lunginfiltrat på röntgenbilder, tarmperforation).

Sepsis - SIRS i närvaro av eller som ett resultat av misstänkt eller bevisad infektion.

Svår sepsis är sepsis plus ett av följande: kardiovaskulär organdysfunktion eller ARDS, eller två eller flera dysfunktioner i andra organ och system (respiratoriska, njur-, neurologiska, hematologiska, hepatobiliära).

Septisk chock - sepsis och kardiovaskulär organdysfunktion.

Definitionen och klassificeringen av pediatrisk sepsis baserades på SIRS-kriterierna som användes i den kliniska ENHANCE-studien av rekombinant humant aktiverat protein C vid svår sepsis hos barn. Experterna beaktade att takykardi och takypné hos barn är ospecifika symtom på många patologiska processer. I detta avseende är de största skillnaderna i definitionen av SIRS mellan vuxna och barn att antingen förändringar i kroppstemperatur eller förändringar i antalet vita blodkroppar är nödvändiga för att diagnostisera SIRS hos barn (SIRS hos ett barn kan inte diagnostiseras enbart baserat på dyspné och takykardi). Dessutom bör vissa kriterier modifieras med hänsyn till barnets ålder. I synnerhet kan bradykardi vara ett tecken på SIRS hos nyfödda och spädbarn, medan hos äldre barn är en sällsynt hjärtfrekvens ett tecken på ett preterminalt tillstånd. Hypotermi (kroppstemperatur under 36 °C) kan också indikera en allvarlig infektion, särskilt hos spädbarn.

Kroppstemperatur över 38,5 °C ökar specificiteten och påverkar intensivvårdens karaktär. Temperatur mätt på tån med temporal eller axillär åtkomst kan inte anses vara tillräckligt noggrann. Central temperatur bör mätas med rektal, urinblåsa eller central kateter (i lungartären).

Hos vuxna och små barn skiljer sig diagnoskriterierna för septisk chock avsevärt åt. I pediatrisk praxis definieras chock som takykardi (kan saknas vid hypotermi) med symtom på minskad perfusion (försvagning av den perifera pulsen jämfört med den centrala, förändringar i dess fyllnad, en ökning av kapillärfyllnadstiden till 2 sekunder eller mer, marmorerade och kalla extremiteter, minskad diures). Man bör komma ihåg att hos barn är arteriell hypotoni ett sent tecken på chock, en manifestation av dekompensation av cirkulationssystemet, dvs. chock hos ett barn kan uppstå långt innan arteriell hypotoni uppstår.

Det bör noteras att det inte finns någon evidensbas för ovanstående punkter, så informationen som tillhandahålls är baserad på expertutlåtanden och data från medicinsk litteratur.

Det är nödvändigt att ta hänsyn till patienternas åldersegenskaper, eftersom de kliniska skillnaderna mellan SIRS och organsvikt till stor del beror på de fysiologiska förändringar som sker i barnets kropp allt eftersom han eller hon växer upp. Av denna anledning beror definitionen av sepsis hos ett barn på både biologisk och faktisk ålder samt laboratoriedata. Med hänsyn till egenskaperna hos sepsisförloppet föreslås 6 kliniskt och fysiologiskt signifikanta åldersgrupper, samt tröskelvärden för diagnostiska SIRS-tecken.

Åldersgrupper av barn i relation till definitionen av svår sepsis

Nyfödda	0–7 dagar i livet
Nyfödda	1 vecka - 1 månad
Spädbarn	1 månad - 1 år
Förskolebarn	2–5 år
Skolbarn	6–12 år
Tonåringar	13–18 år

Dessa åldersgrupper fastställdes med hänsyn till den möjliga risken för invasiva infektioner, åldersspecificitet, antibiotikabehandling och åldersrelaterade kardiorespiratoriska fysiologiska förändringar. En viktig del av åldersgraderingen är uppdelningen av nyfödda i två grupper upp till 7 dagar och från 7 dagar till 1 månad.

[ 12 ]

Diagnostiska kriterier för organdysfunktion hos barn med svår sepsis

Kardiovaskulär dysfunktion - arteriell hypotoni trots intravenös vätskeadministrering av 40 ml/kg i 2 timmar (systoliskt blodtryck minskat med två kvadratiska avvikelser från det åldersspecifika normalvärdet), eller behov av vasopressorer för att hålla blodtrycket inom det normala intervallet (dopamin eller dobutamin mer än 5 mcg/kg per minut eller någon dos av adrenalin eller noradrenalin), eller två av följande fem symtom:

1. metabolisk acidos (basunderskott över 5 mmol/l),
2. laktacidemi över 4 mmol/l,
3. oliguri (diures <0,5 ml/kg per timme, hos nyfödda <1 ml/kg per timme),
4. förlängning av kapillärfyllningstiden med mer än 5 s,
5. hud-rektal temperaturgradient överstigande 3 °C.

Andningsdysfunktion paO2/FiO2 <300 i frånvaro av cyanotisk medfödd hjärtsjukdom eller associerad lungpatologi, eller paCO2 >60 mmHg, eller 20 mmHg över normal paCO2, eller behov av FiO2 >0,5 för att bibehålla SaO2 >92%, eller behov av mekanisk ventilation.

Neurologisk dysfunktion Glasgow Coma Scale-poäng <11 poäng eller akut förändring i mental status med en minskning av Glasgow Coma Scale-poängen med 3 poäng.

Hematologisk dysfunktion - trombocytantal <80x10 ⁹ /l eller en minskning med 50 % av det högsta antalet under de senaste 3 dagarna (för patienter med kronisk onkohematologi).

Njurdysfunktion - plasmakreatinin är 2 gånger högre än åldersnormen eller har ökat 2 gånger från baslinjens värde.

Leverdysfunktion:

• total bilirubinkoncentration >68,4 μmol/l (förutom nyfödda),
• ALAT-aktiviteten är dubbelt så hög som åldersnormen

Mikrobiologisk diagnostik av sepsis innebär undersökning av den sannolika infektionskällan och perifert blod. När samma patogena mikroorganism isoleras från båda loci anses dess etiologiska roll vara bevisad. När olika patogener isoleras från infektionskällan och perifert blod måste den etiologiska betydelsen av var och en av dem bedömas. Man bör komma ihåg att bakteriemi (närvaron av en mikroorganism i det systemiska blodomloppet) inte är ett patognomoniskt tecken på sepsis. Detektion av mikroorganismer utan klinisk och laboratoriebekräftelse av SIRS bör inte betraktas som sepsis, utan som övergående bakteriemi.

Vid isolering av typiska patogena mikroorganismer (S. aureus, Kl. pneumoniae, Ps. aeruginosa, svampar) räcker ett positivt resultat för att ställa en diagnos. Vid isolering av hudsaprofyter krävs två blododlingar för att bekräfta sann bakteriemi.

Vissa experter rekommenderar tidig aggressiv behandling av pediatriska patienter med svår sepsis och septisk chock för att minska dödligheten med 25 % under de kommande 5 åren. Omfattande intensivvård för pediatrisk sepsis bör omfatta kontroll av källan (i samarbete med kirurger), adekvat antibakteriell behandling, samtidig intensivvård med flera komponenter och förebyggande av associerad organdysfunktion.

[ 13 ]

Behandling av sepsis hos barn

Antibakteriell behandling

Den viktigaste komponenten i intensivvården för sepsis är antibiotika, eftersom tidig adekvat empirisk antibakteriell behandling för sepsis bidrar till att minska dödligheten och frekvensen av dess komplikationer. Följaktligen bör antibiotika för sepsis förskrivas omedelbart efter att en nosologisk diagnos ställts och innan resultaten av en bakteriologisk undersökning erhållits. Efter att resultaten av en bakteriologisk undersökning erhållits kan antibiotikabehandlingen ändras med hänsyn till den isolerade mikroflorans känslighet.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Antibiotikadoser (engångsdoser) för sepsisbehandling hos barn

Penicilliner

Amoxicillin/klavulanat	30 mg/kg amoxicillin 2 gånger/dag	30–40 mg/kg amoxicillin 3 gånger/dag
Ampicillin	50 mg/kg 3 gånger/dag	50 mg/kg 4 gånger/dag
Oxacillin	50 mg/kg 3 gånger/dag	50 mg/kg 4 gånger/dag
Tikarcillin/klavulanat	80 mg/kg 2 gånger/dag	80 mg/kg 3 gånger/dag

Cefazoliner av I-III-generationen utan antipseudomonal aktivitet

Cefazalin	20 mg/kg 2–3 gånger/dag	30 mg/kg 3 gånger/dag
Cefotaxim	50 mg/kg 3 gånger/dag	30–50 mg/kg 3 gånger/dag
Ceftriaxon	50 mg/kg 1 gång/dag	50–75 mg/kg 1 gång/dag
Cefuroxim	50 mg/kg 3 gånger/dag	50 mg/kg 3 gånger/dag
Cefazoliner av I-III-generationen med antipseudomonal aktivitet
Cefepim	30 mg/kg 3 gånger/dag	30 mg/kg 3 gånger/dag
Cefoperazon	30 mg/kg 2 gånger/dag	30 mg/kg 3 gånger/dag
Ceftazidim	50 mg/kg 2–3 gånger/dag	50 mg/kg 3 gånger/dag
Cefoperazon/sulbactam	20 mg/kg cefoperazon 2 gånger/dag	20 mg/kg cefoperazon 2 gånger/dag

Karbapenemer

Meropenem	20 mg/kg 3 gånger/dag	20 mg/kg 3 gånger/dag
Imipenem/cilastatin	| 15 mg/kg 4 gånger/dag |	15 mg/kg 4 gånger/dag

Aminoglykosider

Amikacin	7,5–10 mg/kg 1 gång/dag	10–15 mg/kg 1 gång/dag
Gentamicin	2–4 mg/kg 2 gånger/dag	4 mg/kg 2 gånger/dag
Netilmicin	4–6 mg/kg 1 gång/dag	5–7 mg/kg 1 gång/dag

Fluorokinoloner

Ciprofloxacin

Ej tillämpligt

5–10 mg/kg 2 gånger/dag

Läkemedel med antianaerob aktivitet

Metronidazol

3,5 mg/kg 2 gånger/dag

7,5 mg/kg 2 gånger/dag

Läkemedel med antistafylokockaktivitet

Vankomycin	20 mg/kg 2 gånger/dag	20–30 mg/kg 2 gånger/dag
Linezolid	10 mg/kg 2 gånger/dag	10 mg/kg 2 gånger/dag
Rifampicin	5 mg/kg 2 gånger/dag	5 mg/kg 2 gånger/dag
Fusidin	20 mg/kg 3 gånger/dag	20 mg/kg 3 gånger/dag

Läkemedel med svampdödande aktivitet

Amfotericin B	0,25–1 mg/kg 1 gång per dag	0,25–1 mg/kg 1 gång per dag
Vorikonazol	Inga uppgifter	8 mg/kg 2 gånger/första dagen, sedan 4 mcg 2 gånger/dag
Caspofungin	50 mg/m² 1 gång/dag	50 mg/m² 1 gång/dag
Flukonazol	10–15 mg/kg 1 gång/dag	10–15 mg/kg 1 gång/dag

För att genomföra ett adekvat mikrobiologiskt blodprov måste följande regler följas:

• Blodprov bör tas innan antibiotika förskrivs. Om antibakteriell behandling redan ges, bör blodprov tas innan läkemedlet administreras. Blodprovtagning vid feberns högsta nivå ökar inte metodens känslighet.
• Blod för testning måste samlas in från en perifer ven.
• Blod bör endast samlas in från en venkateter för mikrobiologisk analys om man misstänker kateterassocierad sepsis. I detta fall bör en samtidig kvantitativ bakteriologisk undersökning av blod erhållet från en intakt perifer ven och från en misstänkt kateter utföras. Om samma mikroorganism isoleras från båda proverna och det kvantitativa förhållandet mellan bakterieantalet i kateter- och venproverna är lika med eller större än 5, är katetern troligtvis källan till sepsis och bör avlägsnas.

Noggrann förberedelse av huden vid punkteringsstället på den perifera venen, flaskans lock med mediet och användning av kommersiella blodinsamlingssystem med adapter kan minska kontamineringsgraden av prover till 3 % eller mindre.

Det empiriska valet av antibakteriella läkemedel redan i det första behandlingsstadiet avgör användningen av antibiotika med ett tillräckligt brett aktivitetsspektrum, ibland i kombination, med tanke på den omfattande listan över potentiella patogener med olika känsligheter. När den primära lesionen är lokaliserad i bukhålan och orofarynx, bör man också misstänka deltagande av anaeroba mikroorganismer i den infektionsmässiga processen. En annan parameter som avgör det initiala empiriska behandlingsprogrammet för sepsis är sjukdomens svårighetsgrad. Allvarlig sepsis med MOF har en högre dödlighet och terminal septisk chock, därför bör användningen av maximal antibakteriell behandlingsregim hos ett barn med svår sepsis utföras i det tidigaste behandlingsstadiet. På grund av att tidig användning av adekvat antibakteriell behandling minskar risken för död, bör faktorn för antibiotikaeffektivitet dominera över dess kostnad.

Dessutom beror det rationella valet av den initiala antibakteriella behandlingsregimen för sepsis inte bara på lokaliseringen av infektionskällan (fokus), utan också på förutsättningarna för infektionsuppkomst (samhällsförvärvad eller nosokomial). Det är också nödvändigt att planera inte bara täckningen av alla potentiella patogener, utan också möjligheten att multiresistenta sjukhusstammar av mikroorganismer (de så kallade problemmikroorganismerna) deltar i den infektiösa processen. Dessa inkluderar många grampositiva (meticillinresistenta stafylokocker, penicillinresistenta pneumokocker, multiresistenta enterokocker) och gramnegativa (Kl. pneumoniae, E. coli, Serratia marcesens, Ps. aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia, Acinetobacter spp) bakterier. I detta avseende är den optimala regimen för empirisk behandling för svår nosokomial sepsis användningen av karbapenemer (meropenem, imipenem) som läkemedel med det bredaste aktivitetsspektrumet och den lägsta resistensnivån bland "problemstammarna" av gramnegativa bakterier. Vid förskrivning av imipenem till barn bör man komma ihåg att den beredda lösningen måste användas inom 1 timme, annars blir den oanvändbar (dvs. det är oacceptabelt att administrera läkemedlet från en flaska till patienten inom 24 timmar). Dessutom penetrerar meropenem hjärnvävnaden bättre och fungerar därför som det föredragna läkemedlet vid sepsis mot bakgrund av hjärnhinneinflammation, medan imipenem, med nedsatt BBB-permeabilitet, kan orsaka kramper som ett resultat av cilastatinkomponentens verkan.

Antibakteriell behandling för sepsis med okänt primärt fokus

Förhållanden för förekomst	Första linjens botemedel	Alternativa läkemedel
Sepsis utvecklad i samhällsmiljö	Amoxicillin/klavulanat (sulbaktam) ± aminoglykosid	Ciprofloxacin + metronidazol
	Ampicillin/sulbactam + aminoglykosid
	Ceftriaxon ± metronidazol
	Cefotaxim ± metronidazol
Sjukhusförvärvad sepsis utan MODS	Cefepim ± metronidazol	Meropenem
	Cefoperazon/sulbactam	Imipenem
		Ceftazidim ± metronidazol
		Ciprofloxacin + metronidazol
Sepsis utvecklad i sjukhusmiljö, förekomst av MODS	Meropenem	Cefepim + metronidazol
	Imipenem	Cefoperazon/sulbactam
		Ciprofloxacin ± metronidazol

Om de angivna behandlingsregimerna är ineffektiva bör lämpligheten av ytterligare administrering av vankomycin eller linezolid, såväl som systemiska svampdödande medel (flukonazol, caspofungin, vorikonazol) bedömas.

När en etiologiskt signifikant mikroorganism detekteras från blodet eller den primära infektionskällan blir det möjligt att utföra etiotropisk terapi med hänsyn till känslighet, vilket avsevärt ökar behandlingens effektivitet.

Rekommendationer för etiotropisk behandling av sepsis

Streptococcus viridans

Streptococcus pneumoniae

Enterococcus faecalis

Burcholdena cepacica

Grampositiva organismer
Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis	Oxacillin	Amoxicillin/klavulanat
	Cefazolin	Cefuroxim
ÅH
Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis	Vankomycin	Rifampicin + ko-trimoxazol (ciprofloxacin)
	Linezolid
OP		Fusidin + ko-trimoxazol (ciprofloxacin)
Ampicillin	Vankomycin
Bensylpenicillin	Cefotaxim
	Ceftriaxon
Cefotaxim	Ampicillin
Ceftriaxon	Bensylpenicillin
Cefepim	Vankomycin
	Meropenem
	Imipenem
Ampicillin + gentamicin	Vankomycin ± gentamicin
	Linezolid
Enterococcus faecium	Linezolid	Vankomycin + gentamicin
Gramnegativa organismer
E. coli,	Amoxicillin/klavulanat	Meropenem
P mirabilis	Cefotaxim	Imipenem
	Ceftriaxon	Cefepim
		Ciprofloxacin
K. pneumoniae	Meropenem	Amikacin
P vulgaris	Imipenem	Cefepim
		Cefoperazon/sulbactam
		Cefotaxim
		Ceftriaxon
		Ciprofloxacin
Enterobacter spp.	Meropenem	Amikacin
Citrobacter spp.	Imipenem	Cefotaxim
Serratia spp.	Cefepim	Ceftriaxon
		Ciprofloxacin
Acinetobacter spp.	Meropenem	Ampicillin/sulbactam
	Imipenem	Ceftazidim + amikacin
	Cefoperazon/sulbactam	Ciprofloxacin + amikacin
P. aeruginosa	Meropenem	Cefoperazon/sulbactam + amikacin
	Ceftazidim + amikacin	Ciprofloxacin ± amikacin
	Cefepim + amikacin	Imipenem
Meropenem	Ceftazidim
Ciprofloxacin	Cefoperazon
	Kotrimoxazol
Stenotrophomonas maltophilia	Kotrimoxazol	Tikarcillin/klavulanat
Candida spp.	Flukonazol	Vorikonazol
	Caspofungin	Amfotericin B

Anaeroba mikroorganismer är inte kliniskt signifikanta vid alla former av sepsis, utan främst när det primära fokuset är lokaliserat i bukhålan (vanligtvis Bacteroides spp.) eller mjukvävnader (Clostridium spp, etc.). I dessa fall är det lämpligt att förskriva antibakteriella behandlingsregimer med antianaerob aktivitet. Skyddade ß-laktamer och karbapenemer uppvisar hög aktivitet mot anaeroba mikroorganismer och kan användas i monoterapi. Cefalosporiner, aminoglykosider och fluorokinoloner (förutom moxifloxacin) har inte kliniskt signifikant aktivitet mot anaerober, så de bör kombineras med metronidazol.

Svampsepsis anses vara den allvarligaste formen av sjukdomen med en dödlighet som överstiger 50 %. Inom intensivvårdspraktiken avser svampsepsis oftast candidemi och akut disseminerad candidiasis. Candidemi är en enstaka isolering av Candida spp. under blododling, tagen under en period av kroppstemperaturökning över 38 °C eller i närvaro av andra tecken på SIRS. Akut disseminerad candidiasis förstås som en kombination av candidemi med mykologiska eller histologiska tecken på djup vävnadsskada eller isolering av Candida spp från två eller flera normalt sterila loci i kroppen.

Tyvärr är behandlingsalternativen för svampsepsis för närvarande begränsade till fyra läkemedel: amfotericin B, caspofungin, flukonazol och vorikonazol. När man väljer ett svampdödande läkemedel är det viktigt att känna till släktet Candida, eftersom vissa av dem (C. glabrata, C. krusei, C. parAPSilosis) oftast är resistenta mot azoler, men förblir känsliga för amfotericin B och caspofungin, vilket är mycket mindre giftigt för makroorganismen. Dessutom bör man komma ihåg att den omotiverat frekventa användningen av flukonazol för att förebygga svampsuperinfektion leder till att man väljer C albicans-stammar som också är resistenta mot azoler, men vanligtvis är känsliga för caspofungin.

Man bör komma ihåg att användning av antibakteriell behandling inte innebär behov av samtidig administrering av svampdödande läkemedel för att förhindra svampinfektion. Användning av svampdödande läkemedel för primärprevention av invasiv candidiasis rekommenderas endast för patienter med hög risk att utveckla denna komplikation (prematuritet, immunsuppression, upprepad tarmperforation).

Vid val av antibakteriell behandling bör även lever- och njurfunktion beaktas. Vid akut njursvikt är aminoglykosider och vankomycin kontraindicerade, dosjustering av flukonazol är nödvändig, och vid akut njursvikt och hyperbilirubinemi hos nyfödda används inte ceftriaxon, metronidazol och amfotericin B.

Kriterier för lämplighet av antibakteriell behandling vid sepsis:

• Positiv dynamik hos de viktigaste organsymtomen på infektion.
• Inga tecken på SIRS.
• Normalisering av mag-tarmfunktionen.
• Normalisering av antalet leukocyter i blodet och leukocytformeln.
• Negativ blododling.

Om endast ett tecken på bakteriell infektion kvarstår (feber eller leukocytos) anses det inte vara en absolut indikation för fortsatt antibakteriell behandling. Isolerad subfebril feber (maximal dagtemperatur inom 37,9 °C) utan frossa och förändringar i blodprovet är det vanligtvis inte en indikation för fortsatt antibiotikabehandling, liksom om måttlig leukocytos (9–12x109 ^/ l) kvarstår utan vänsterförskjutning och andra tecken på bakteriell infektion.

I avsaknad av ett stabilt kliniskt och laboratoriemässigt svar på adekvat antibakteriell behandling inom 5-7 dagar är ytterligare undersökning (ultraljud, datortomografi, magnetresonanstomografi, etc.) nödvändig för att söka efter komplikationer eller ett infektiöst fokus på en annan lokalisering. Dessutom bör man komma ihåg att vid sepsis mot bakgrund av osteomyelit, endokardit, purulent hjärnhinneinflammation är en längre antibakteriell behandlingstid nödvändig på grund av svårigheten att uppnå effektiva koncentrationer av läkemedel i ovanstående organ. För infektioner orsakade av S. aureus rekommenderas vanligtvis längre antibiotikabehandlingskurer (2-3 veckor).

[ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Infusions-transfusionsbehandling av sepsis

Intensiv infusionsbehandling anses vara den initiala behandlingen för sepsis. Dess mål är att återställa underskottet av cirkulerande blodvolym och återställa tillräcklig vävnadsperfusion, minska plasmakoncentrationen av toxiska metaboliter och proinflammatoriska cytokiner samt normalisera homeostatiska störningar.

Vid systemisk hypotoni är det nödvändigt att administrera intravenös vätska i en volym av 40 ml/kg under 2 timmar. Därefter bör barnet få den maximala dagliga mängden vätska som är tillåten för barnets ålder, om nödvändigt - mot bakgrund av diuretisk behandling.

Det finns för närvarande inga tydliga rekommendationer om val av typ av infusionsmedium för sepsis hos barn. Både kristalloider (balanserade saltlösningar, isoton natriumkloridlösning, 5% glukoslösning) och kolloider (albumin, hydroxietylstärkelselösningar) kan användas. Kristalloidlösningar påverkar inte hemostasen negativt, orsakar inte anafylaktoida reaktioner, medan kolloider cirkulerar i kärlbädden längre mot bakgrund av cirkulärt läckagesyndrom och ökar CCP i större utsträckning. I allmänhet är erfarenheten av att använda syntetiska kolloider hos barn (särskilt nyfödda) betydligt mindre än hos vuxna patienter. I detta avseende anses kristalloider i kombination med albuminlösningar (10-20 ml/kg) vara de läkemedel som valts hos nyfödda och barn under det första levnadsåret med hypovolemi. Hos äldre barn skiljer sig inte sammansättningen av infusionsbehandlingsprogrammet från den hos vuxna och beror på graden av hypovolemi, förekomsten och fasen av DIC, förekomsten av perifert ödem och koncentrationen av blodalbumin. Soda- eller trometamol (trisamin)-lösningar bör inte administreras vid pH-värden > 7,25.

Man bör komma ihåg att vid svår ARDS penetrerar intravenöst administrerat albumin det pulmonella interstitiet och kan försämra gasutbytet. Av denna anledning är det vid svår ARF nödvändigt att administrera en testdos på 5 ml/kg albumin och avbryta infusionen för att bedöma gasutbytet. Om det inte sker någon försämring av syresättningen inom 30 minuter kan den återstående mängden albumin administreras. Transfusion av FFP och kryoprecipitat är endast indicerat vid kliniska tecken på DIC. När det gäller transfusion av erytrocyter finns det inga entydiga rekommendationer för deras användning vid pediatrisk sepsis. De flesta experter rekommenderar att hemoglobinnivån bibehålls vid 100 g/l vid sepsis. Ett obligatoriskt villkor för transfusion av FFP och donatorerytrocyter är användning av leukocytfilter, eftersom donatorleukocyter spelar en ledande roll i att försämra manifestationerna av SIRS och ARDS.

Inotropisk och vasoaktiv behandling av sepsis

Om blodtrycket förblir under åldersnormen efter intravenös administrering av 40 ml/kg vätska i 2 timmar eller uppnående av ett centralt ventryck på 10-12 mm Hg, är det nödvändigt att påbörja en infusion av katekolaminer (dopamin, dobutamin, adrenalin, noradrenalin). På grund av omöjligheten att använda en Swan-Ganz-kateter och termodilutionsmetoden för att mäta CO hos barn, är det nödvändigt att vägledas av ekokardiografidata vid val av katekolamin. Om det sker en minskning av LVEF till 40 % eller mindre är det nödvändigt att påbörja en infusion av dopamin eller dobutamin i en dos av 5-10 mcg/(kg × min). En kombination av dopamin- och dobutamininfusion är möjlig om monoterapi med en av dem i en dos av 10 mcg/(kg × min) inte leder till hemodynamisk stabilisering. Om systemisk hypotoni observeras mot bakgrund av normal LVEF (mer än 40 %) är de läkemedel som valts noradrenalin eller adrenalin (i en dos på 0,02 mcg/kg per minut och högre - tills ett acceptabelt blodtrycksvärde uppnås). Adrenalininfusion är också indicerat när LVEF minskar, om administrering av en kombination av dopamin och dobutamin [i en dos på minst 10 mcg/(kg × min) vardera] är otillräcklig för att upprätthålla stabil blodcirkulation.

Det är viktigt att komma ihåg att Frank-Starlings lag inte fungerar hos små barn, och det enda sättet att kompensera för minskad hjärtminutvolym är en hög hjärtfrekvens. I detta avseende är det omöjligt att bekämpa takykardi hos ett barn, och alla antiarytmiska läkemedel är kontraindicerade vid låg hjärtminutvolym.

Näringsstöd

Utvecklingen av multipel skleros vid sepsis åtföljs vanligtvis av hypermetabolism. Autokannibalism (att täcka energibehovet på bekostnad av materialet i ens egna celler) leder till förvärring av manifestationerna av multipel skleros. I detta avseende spelar adekvat näringsstöd samma viktiga roll vid sepsis som antibiotikabehandling. Valet av metod för näringsstöd beror på graden av näringsbrist och gastrointestinal dysfunktion - oral enteral nutrition, sondnäring, parenteral nutrition, blandad nutrition.

Enteral nutrition bör påbörjas så tidigt som möjligt, om möjligt – inom de första 24–36 timmarna efter att barnet läggs in på intensivvårdsavdelningen. Som startblandning för enteral nutrition är det nödvändigt att använda semi-elementära enterala barnmjölksersättningar, följt av (mot bakgrund av normalisering av mag-tarmkanalens funktion) en övergång till standardanpassade mjölkersättningar. Startvolymen för en engångsmatning är 3–4 ml/kg, följt av en stegvis ökning till åldersnormen inom 2–3 dagar.

Parenteral nutrition vid sepsis är indicerad när det är omöjligt att genomföra fullständig enteral nutrition, det skiljer sig inte från det vid andra tillstånd. Det enda man bör komma ihåg är att det i den akuta fasen är nödvändigt att introducera den minsta mängd energi som är lämplig för en given ålder, och i fasen med stabil hypermetabolism introduceras den maximala mängden energi. Det finns bevis för att berikning av både enteral och parenteral nutrition med glutamin (dipeptiven) vid sepsis bidrar till att minska sjukhusmortalitet och sjuklighet.

Kontraindikationer för allt näringsstöd:

• Refraktär chock (hypotension på grund av infusion av adrenalin eller noradrenalin i en dos på mer än 0,1 mcg/kg per minut).
• Okontrollerad arteriell hypoxemi.
• Dekompenserad metabolisk acidos.
• Okorrigerad hypovolemi.

Aktiverat protein C

Tillkomsten av aktiverat protein C (Zigris), baserat på data erhållna i multicenterstudier (PROWESS, ENHANCE), har blivit ett betydande genombrott i behandlingen av svår sepsis hos vuxna. Samtidigt är studien om effektiviteten av aktiverat protein C hos barn (RESOLVE) inte avslutad vid tidpunkten för skrivandet av denna riktlinje. Trots detta tillåter de erhållna preliminära uppgifterna oss att rekommendera dess administrering vid svår sepsis med MOF och hos barn.

Indikationer för användning av aktiverat protein C hos barn inkluderar förekomst av akut andningssvikt eller akut andningssvikt mot bakgrund av sepsis. Kardiovaskulär dysfunktion, tillämpad på administrering av aktiverat protein C, förstås som behovet av en infusion av >5 mcg/kg per minut av dopamin eller dobutamin, eller adrenalin/norepinefrin/fenylefrin i vilken dos som helst, trots administrering av 40 ml/kg vätska under 2 timmar. Andningssvikt förstås som behovet av invasiv mekanisk ventilation mot bakgrund av sepsis. Ett särskilt drag vid användningen av aktiverat protein C är dess administrering under de första 24 timmarna från debut av ovanstående indikationer. Enligt ENHANCE-studien var dödligheten i den patientgrupp som påbörjade infusion av aktiverat protein C under de första 24 timmarna efter debut av organdysfunktion lägre än i den grupp med senare infusionsstart. Läkemedlet administreras intravenöst via dropp under 24 timmar med en dos av 24 mcg/kg per timme.

Under diagnostiska och terapeutiska invasiva interventioner krävs ett avbrott i läkemedelsinfusionen. Övervakning av koagulationsparametrar kan hjälpa till att identifiera patienter med högre blödningsrisk, men dess resultat fungerar inte som grund för justering av läkemedelsdosen. OPN och HD anses inte vara en kontraindikation för behandling med aktiverat protein C, medan dosjustering mot bakgrund av extrakorporeala avgiftningsmetoder under systemisk heparinisering inte är indicerad.

Avbrott i infusion av aktivt protein C under invasiva ingrepp rekommenderade åtgärder

"Små" procedurer
Kateterisering av radial- eller femoralartären	Avbryt infusionen 2 timmar före ingreppet och återuppta omedelbart efter ingreppet om det inte finns någon blödning.
Femoralvenskateterisering
Byte av intubation eller trakeostomirör (om det inte är akut)
Mer invasiva ingrepp
Insättning av en central venkateter eller Swan-Ganz-kateter (i vena subclavia eller jugularis)	Avbryt infusionen 2 timmar före ingreppet och återuppta infusionen 2 timmar efter ingreppet om det inte finns någon blödning.
Lumbalpunktion
Thoraxdränage eller toracentes Paracentes Perkutan dränage Nefrostomi Gastroskopi (biopsi är möjlig) Kirurgisk behandling av såret (dekubitalt sår, infekterat sår, byte av förband på öppen bukhåla etc.)
"Stora" procedurer
Operation (laparotomi, torakotomi, utökad kirurgisk behandling av såret, etc.)	Avbryt infusionen 2 timmar före ingreppet och återuppta den 12 timmar efter att den är avslutad.
Epiduralkateter	Använd inte drotrecogin alfa (aktiverat) under epiduralkateterisering och påbörja inte infusionen av läkemedlet 12 timmar efter att katetern tagits bort.

Kontraindikationer och försiktighetsåtgärder vid användning av aRS

Kontraindikationer

Försiktighetsåtgärder

Aktiv inre blödning Nyligen (inom 3 månader) hemorragisk stroke Nyligen (inom 2 månader) genomgått hjärn- eller ryggmärgskirurgi eller allvarlig huvudskada som kräver sjukhusvistelse Trauma med ökad risk för livshotande blödning (t.ex. leverskada, mjältskada eller komplicerad bäckenfraktur) Patienter med epiduralkateter Patienter med intrakraniell tumör eller hjärnskada bekräftad med hjärnbråck

Heparin i en dos på >15 U/kg per timme Internationellt normaliserat förhållande (INR) >3 Trombocytantal <30 000/ mm3 även om antalet ökar efter trombocyttransfusioner (USA). Detta är en kontraindikation enligt kriterierna från Europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA). Nyligen inträffad gastrointestinal blödning (inom 6 veckor) Nyligen administrerad (inom 3 dagar) trombolytisk behandling Nyligen administrerad (<7 dagar) oral antikoagulantia eller glykoprotein IIb/IIIa-hämmare Nyligen (<7 dagar) användning av aspirin >650 mg/dag eller andra trombocythämmare Nyligen (<3 månader) ischemisk stroke Intrakraniell arteriovenös missbildning Historik av hemorragisk diates Kronisk svår leversvikt Andra tillstånd där blödning utgör en betydande risk eller blödning som skulle vara särskilt svår att behandla på grund av sin lokalisering

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Glukokortikoider

Nuvarande data tyder på att användning av höga doser glukokortikoider (i synnerhet metylprednisolon, betametason) vid septisk chock inte minskar dödligheten, men åtföljs av en ökning av incidensen av purulent-septiska komplikationer. Den enda glukokortikoiden som idag rekommenderas för inkludering i den komplexa behandlingen av sepsis är hydrokortison i en dos av 3 mg/kg per dag (i 3-4 injektioner). Indikationerna för det är ganska snäva:

• katekolaminrefraktär septisk chock,
• svår sepsis på grund av binjurebarksvikt (plasmakortisolkoncentration mindre än 55 nmol/l hos nyfödda och mindre än 83 nmol/l hos äldre barn).

Immunglobuliner

Användning av intravenösa immunglobuliner i samband med immunersättningsterapi för svår sepsis är den enda beprövade metoden för immunkorrigering för närvarande. De bästa resultaten har uppnåtts med introduktionen av en kombination av och (pentaglobin). Läkemedlet administreras med 5 ml/kg i 3 dagar. Vid septisk chock är det tillåtet att administrera 10 ml/kg den första dagen och 5 ml/kg följande dag.

Antikoagulantia

För att förebygga tromboemboliska komplikationer hos patienter med sepsis är det nödvändigt att administrera natriumheparin (200 U/kg per dag). Vid trombocytopeni bör lågmolekylära hepariner prioriteras. Förebyggande av bildandet av stressår i mag-tarmkanalen.

Precis som hos vuxna patienter är det hos äldre barn (över 1 år) nödvändigt att förhindra bildandet av stressår i den gastroduodenala zonen. Det läkemedel som föredras är protonpumpshämmaren omeprazol. Vid svår sepsis eller septisk chock administreras det intravenöst i en dos av 1 mg/kg (högst 40 mg) en gång per dag.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ]

Glykemisk kontroll

Data från en kohort av vuxna patienter, som visar att dödligheten i sepsis minskar genom glykemisk kontroll med insulin (bibehållande av plasmaglukoskoncentrationen på en nivå av 4,4–6,1 mmol/l), kan inte extrapoleras till små barn (och därmed även de med låg kroppsvikt). Anledningen till detta är de tekniska svårigheterna med att noggrant dosera och administrera insulin hos barn som väger mindre än 10 kg. Hos dessa patienter är risken för att hyperglykemi övergår i hypoglykemi extremt hög.

Baserat på ovanstående bör glykemisk kontroll (upprätthållande av plasmaglukoskoncentrationer med insulin inom 4,5–6,1 mmol/L) förmodligen utföras hos barn som väger 15 kg eller mer.

[ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ], [ 45 ]