Orsaker till och patogenes vid medfödd binjurebarksdysfunktion

Medfött adrenogenitalt syndrom är genetiskt betingat och uttrycks i brist på enzymsystem som säkerställer syntesen av glukokortikoider; det orsakar ökad utsöndring av ACTH från adenohypofysen, vilket stimulerar binjurebarken, som vid denna sjukdom huvudsakligen utsöndrar androgener.

Vid kongenitalt adrenogenitalt syndrom påverkas ett av enzymerna som ett resultat av en recessiv gen. På grund av sjukdomens ärftliga natur börjar störningen av kortikosteroidbiosyntesprocessen under prenatalperioden, och den kliniska bilden bildas beroende på enzymsystemets genetiska defekt.

Vid en defekt i enzymet 20,22-desmolas störs syntesen av steroidhormoner från kolesterol till aktiva steroider ( aldosteron, kortisol och androgener bildas inte). Detta leder till saltförtviningssyndrom, glukokortikoidbrist och otillräcklig sexuell maskuliniserande utveckling hos manliga foster. Medan kvinnliga patienter har normala inre och yttre könsorgan, föds pojkar med feminina yttre könsorgan och pseudohermafroditism observeras. Den så kallade kongenitala lipoidhyperplasin i binjurebarken utvecklas. Patienterna dör i tidig barndom.

Denna form av sjukdomen är identisk med Prader-Gartner syndrom, eller "feminiserande hyperplasi av binjurebarken", som beskrevs av E. Hartemann och IB Gotton som en speciell form av medfödd hyperplasi av binjurebarken, i vars kliniska bild hos män symtom på ofullständig maskulinisering rådde.

Brist på 3β-ol-dehydrogenas leder till störningar i kortisol- och aldosteronsyntesen i tidiga stadier av deras bildning. Patienter utvecklar en klinisk bild av salt-wasting syndrome. På grund av partiell bildning av DHEA är viriliseringen av kroppen hos flickor svagt uttryckt. Hos pojkar observeras ofullständig maskulinisering av de yttre könsorganen på grund av störningar i syntesen av aktiva androgener (drag av yttre hermafroditism). Oftast har nyfödda pojkar hypospadi och kryptorkism, vilket indikerar en störning av enzymer inte bara i binjurarna utan även i testiklarna. Nivån av 17-KS i urin är förhöjd främst på grund av DHEA. Sjukdomen är allvarlig. En hög andel patienter dör i tidig barndom.

Brist på 17a-hydroxylas orsakar störningar i syntesen av könshormoner (androgener och östrogener) och kortisol, vilket leder till sexuell underutveckling, hypertoni och hypokalemisk alkalos. Vid denna patologi utsöndras en stor mängd kortikosteron och 11-deoxikortikosteron, vilket orsakar hypertoni och hypokalemisk alkalos.

Måttlig brist på enzymet 21-hydroxylas manifesteras kliniskt av viriliseringssyndrom, den så kallade viriliseringsformen (eller okomplicerade formen) av sjukdomen. Eftersom den hyperplastiska binjurebarken kan syntetisera tillräckliga mängder aldosteron och kortisol förhindras saltförlust och binjurekriser utvecklas inte. Ökad produktion av androgener från den retikulära hyperplastiska zonen i binjurebarken leder till utveckling av maskulinisering hos kvinnor och makrogenitosomi hos män, oavsett om den saltförlorande formen av sjukdomen förekommer eller inte. Viriliseringen hos kvinnliga patienter kan vara mycket uttalad.

Med en fullständig blockering av 21-hydroxylasenzymet, tillsammans med virilisering av patientens kropp, utvecklas salt-wasting syndrome: en kraftig förlust av natrium och klorider med urin. Kaliumnivåerna ökar vanligtvis i blodserumet. Salt-wasting syndrome manifesterar sig oftast under de första månaderna av ett barns liv och får en ledande roll i den kliniska bilden av sjukdomen. I svåra fall utvecklas akut binjureinsufficiens. Kräkningar och diarré leder till exsickos. Utan behandling dör sådana barn vanligtvis i tidig barndom.

Defekten i 11b-hydroxylasenzymet leder till en ökning av mängden 11-deoxikortikosteron, som har hög mineralokortikoidaktivitet, vilket orsakar natrium- och kloridretention. Således observeras högt blodtryck tillsammans med virilisering. Vid denna form av sjukdomen ökar utsöndringen av 11-deoxikortisol (Reichsteins "S"-förening) i urinen avsevärt. Saltretentionen är densamma som vid 17a-hydroxyleringsstörning och orsakas av DOC-syntes.

Vid en defekt i enzymet 18-oxidas, vilket endast är nödvändigt för syntesen av aldosteron, utvecklas salt-wasting syndrome. Eftersom kortisolsyntesen inte försämras, finns det ingen stimulans för ökad progesteronproduktion och därmed DOC-syntes. Samtidigt finns det ingen hyperplasi av binjurebarkens retikulära zon och följaktligen ingen ökning av produktionen av binjureandrogener. Således kan avsaknaden av enzymet 18-oxidas endast leda till aldosteronbrist. Kliniskt manifesteras detta av allvarligt salt-wasting syndrome, där patienter dör i tidig barndom.

Flera andra former har beskrivits som är mycket sällsynta: en form med attacker av hypoglykemi och en form med periodiska etiokolanolfeber.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Patologisk anatomi

Majoriteten av patienter med kongenitalt adrenogenitalt syndrom har hypertrofi av binjurebarken, vars grad beror på patientens kön, svårighetsgraden av den medfödda enzymbristen och den ålder då den manifesterade sig.

Den genomsnittliga binjuremassan hos barn med den klassiska varianten av kongenitalt adrenogenitalt syndrom från födseln till puberteten är 5-10 gånger större än normen och når mer än 60 g. Till utseendet liknar dessa binjurar hjärnbarken; när de skärs är deras substans brun. Mikroskopiskt bildas hela cortexens tjocklek, upp till den glomerulära zonen, av kompakta celler med eosinofil cytoplasma med några få lipiddroppar. Vissa celler innehåller lipofuscin. Ibland är de kompakta cellerna separerade från den glomerulära zonen av ett tunt lager av lipirika spongiocyter. De bildar den yttre delen av den fascikulära zonen. Graden av dess uttryck beror på nivån av cirkulerande ACTH: ju högre dess koncentration är, desto mindre uttrycks den yttre delen av den fascikulära zonen. Zona glomerulosa i cortex bevaras i den virila formen av kongenitalt adrenogenitalt syndrom (med mild enzymbrist) och hyperplastisk vid allvarliga defekter, särskilt skarpt (tillsammans med zona fasciculata) i den saltförtvinande formen av kongenitalt adrenogenitalt syndrom. Vid medfödd dysfunktion i binjurebarken orsakad av 21-hydroxylasbrist finns det således hyperplasi i binjurebarkens retikulära och glomerulära zoner, medan zona fasciculata mestadels är hypoplastisk. I vissa fall bildas adenom och noder i binjurarna.

Liknande förändringar observeras hos patienter med den hypertensiva formen av kongenitalt adrenogenitalt syndrom orsakat av brist på 11b-hydroxylas. Defekten i enzymsystemet 3b-oxysteroiddehydrogenas är ganska sällsynt, men ofta dödlig. Den drabbar både binjurarna och gonaderna. Isolerad brist på A-isomeras i binjurarna är också möjlig. Binjurarna hos dessa patienter kännetecknas också av uttalad hyperplasi av dess element med förlust av spongiocyter.

Förändringar i binjurarna med en defekt av 20,22-desmolas reduceras till hyperplasi och överfyllning av celler i alla zoner med lipider, främst kolesterol och dess estrar. Detta är den så kallade kongenitala "lipoida" hyperplasin av binjurebarken, eller Praders syndrom. Testiklarna är också involverade i den patologiska processen. Redan från den intrauterina utvecklingsperioden störs testosteronsyntesen, vilket leder till att maskuliniseringen av de yttre könsorganen störs.

För närvarande finns det en uppfattning att viriliserande och feminiserande tumörer i binjurebarken är en manifestation av kongenitalt adrenogenitalt syndrom.

Vid den hypertensiva formen av sjukdomen observeras förändringar i de inre organen som är karakteristiska för hypertoni: hypertrofi av hjärtats vänstra kammare, förändringar i arteriolerna i näthinnan, njurarna och hjärnan. Det finns ett känt fall av utveckling av en ACTH-utsöndrande hypofystumör hos en patient med kongenitalt adrenogenitalt syndrom på grund av 21-hydroxylasbrist. Vid den saltutsöndrande formen av kongenital dysfunktion i binjurebarken sker specifika förändringar i njurarna: den juxtaglomerulära apparaten hypertrofierar på grund av hyperplasi och hypertrofi av de celler som bildar den, där antalet reningranuler ökar. Parallellt med detta sker en expansion av mesangiet på grund av en ökning av antalet celler och ansamling av granulärt material i cytoplasman. Dessutom ökar granuleringen av de interstitiella cellerna, som är platsen för prostaglandinsyntesen. Hos pojkar med den saltutsöndrande formen av kongenitalt adrenogenitalt syndrom bildas tumörer i testiklarna som väger från några gram till några hundra gram (hos vuxna män).

Vid sjukdomen är även äggstockarna involverade i den patologiska processen. De genomgår vanligtvis samma typ av strukturella förändringar, oavsett om patienterna hade spontan menstruation eller inte. Förtjockning och skleros av proteinmembranet och uttunning av deras cortex är karakteristiska. Förändringar i äggstockarna är sekundära, de är förknippade med överskott av androgener i kroppen och med en kränkning av hypofysens gonadotropa funktion.