Lambert-Eaton myasteniskt syndrom: orsaker, symtom, diagnos, behandling

Lambert-Eatons myasteniska syndrom kännetecknas av muskelsvaghet och uttröttbarhet vid ansträngning, vilka är mest uttalade i de proximala nedre extremiteterna och bålen och ibland åtföljs av muskelvärk. Engagemang av övre extremiteter och extraokulära muskler vid Lambert-Eatons myasteniska syndrom är mindre vanligt än vid myasthenia gravis.

Patienter med Lambert-Eatons myasteniska syndrom kan ha särskilda svårigheter att resa sig från sittande eller liggande position. Kortvarig, maximal viljestyrd muskelspänning förbättrar dock tillfälligt muskelfunktionen. Även om allvarlig svaghet i andningsmusklerna är sällsynt vid Lambert-Eatons myasteniska syndrom, kan det vara livräddande att känna igen denna komplikation, som ibland är syndromets huvudsakliga manifestation. De flesta patienter med Lambert-Eatons myasteniska syndrom utvecklar autonom dysfunktion, vilket manifesteras av minskad salivproduktion, svettningar, förlust av pupillljusreaktioner, ortostatisk hypotoni och impotens. De flesta patienter upplever försvagade eller frånvarande djupa senreflexer, men de kan återgå till det normala kortvarigt efter en kortvarig maximal muskelspänning, vars sena träffas när reflexen framkallas.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Vad orsakar Lambert-Eatons myasteniska syndrom?

Lambert-Eatons myasteniska syndrom förekommer oftare hos män än hos kvinnor. Hos ungefär två tredjedelar av patienterna, särskilt hos män över 40 år, uppstår Lambert-Eatons myasteniska syndrom mot bakgrund av en malign tumör. Cirka 80 % av dem har småcellig lungcancer, vars manifestationer kan vara uppenbara vid tidpunkten för diagnosen Lambert-Eatons myasteniska syndrom, men ibland blir märkbara först efter flera år. Mer sällan uppstår Lambert-Eatons myasteniska syndrom utan samband med maligna tumörer.

Patogenes av Lambert-Eatons myasteniska syndrom

Experimentella data indikerar att störningar i neuromuskulär transmission och muskelsvaghet vid Lambert-Eatons myasteniska syndrom är associerade med en minskning av frisättningen av acetylkolin från motorfiberändarna. Det antas att den patologiska processen utlöses av autoimmuna mekanismer, främst antikroppar mot potentialberoende kalciumkanaler eller associerade proteiner som förändrar membranets morfologi, antalet kalciumkanaler eller kalciumflödet genom dessa kanaler.

Immunmekanismernas roll i patogenesen av Lambert-Eatons myasteniska syndrom föreslogs initialt genom kliniska observationer. Detta indikerades av den frekventa kombinationen av Lambert-Eatons myasteniska syndrom med autoimmuna sjukdomar (hos patienter utan maligna neoplasmer) eller vikten av immunmekanismer i patogenesen av paraneoplastiska syndrom (hos patienter med maligna neoplasmer). Det första direkta beviset på immunmekanismernas betydelse erhölls genom passiv överföring av det fysiologiska underskottet som är karakteristiskt för Lambert-Eatons myasteniska syndrom med hjälp av IgG. Efter injektion av IgG från en patient med Lambert-Eatons myasteniska syndrom till möss observerades en minskning av frisättningen av acetylkolin från nervändar, liknande vad som avslöjades i studien av interkostal muskelbiopsi hos patienter med Lambert-Eatons myasteniska syndrom. Den patofysiologiska effekten av passiv överföring observerades också när acetylkolinfrisättning inducerades genom elektrisk stimulering och kaliuminducerad depolarisering. Eftersom inga postsynaptiska förändringar observerades, tillskrevs effekten en störning i funktionen hos presynaptiska motorterminaler.

Efter passiv överföring av LEMS med IgG kan förändringar i extracellulär kalciumkoncentration öka acetylkolinfrisättningen från motorfiberterminaler till normala nivåer. Detta tyder på att IgG stör kalciumflödet genom specifika spänningsstyrda kalciumkanaler i det presynaptiska membranet. Eftersom dessa kanaler är en del av partiklarna i den aktiva zonen är det inte förvånande att frysfrakturelektronmikroskopi avslöjar förändringar i morfologin hos partiklarna i den aktiva zonen i nervfiberterminaler från LEMS-patienter och från möss som passivt överförts med IgG. Detta kan ge bevis för att spänningsstyrda kalciumkanaler är målet för immunattacker vid LEMS. Ytterligare studier har bekräftat att LEMS IgG nedreglerar antalet partiklar i den aktiva zonen genom antigenmodulering. Lambert-Eatons myasteniska syndromspecifika IgG kan också störa frisättningen av sympatiska eller parasympatiska mediatorer genom att påverka funktionen hos en eller flera spänningsstyrda kalciumkanalsubtyper.

In vitro visades antikroppar specifika för Lambert-Eatons myasteniska syndrom försämra kalciumkanalfunktionen i småcelliga lungcancerceller, vilket bekräftar ett samband mellan förekomsten av kalciumkanalantikroppar och småcelligt lungcancerinducerat Lambert-Eatons myasteniska syndrom. De spänningsberoende kalciumkanaler som påverkar acetylkolinfrisättning från däggdjurs presynaptiska terminaler är huvudsakligen av P- och Q-typerna. Även om IgG för Lambert-Eatons myasteniska syndrom kan reagera med olika typer av kalciumkanaler i småcelliga lungcancerceller, förklaras den försämrade kalciumfrisättningen från presynaptiska motorterminaler vid Lambert-Eatons myasteniska syndrom troligtvis av deras interaktion med P-typkanaler.

Med hjälp av immunoprecipitationsmetoden med humant cerebellärt extrakt och en ligand av P- och Q-typkanaler märkta med isotopen 1125 (omega-konotoxin MVIIC) detekterades antikroppar mot spänningsstyrda kalciumkanaler i 66 av 72 serumprover erhållna från patienter med Lambert-Eatons myasteniska syndrom, medan antikroppar mot N-typkanaler detekterades i endast 24 av 72 fall (33%). Således detekteras antikroppar mot spänningsstyrda kalciumkanaler av P- och Q-typer hos den betydande majoriteten av patienter med Lambert-Eatons myasteniska syndrom och medierar tydligen störningen av den neuromuskulära transmissionen. Resultaten som erhålls genom immunoprecipitation med märkta extrakt kan dock också tolkas på ett sådant sätt att målet för den autoimmuna reaktionen vid Lambert-Eatons myasteniska syndrom är de tätt sammanlänkade proteinerna snarare än själva kalciumkanalerna. För att förkasta detta antagande skulle det vara nödvändigt att demonstrera antikropparnas förmåga att reagera med specifika proteinkomponenter i kalciumkanaler, vilket gjordes. Antikroppar mot en eller båda syntetiska peptiderna i alfa2-subenheten av P- och Q-typ kalciumkanaler detekterades hos 13 av 30 patienter med Lambert-Eatons myasteniska syndrom. I en studie av 30 serumprover reagerade 9 med en epitop, 6 med den andra och 2 med båda epitoperna. Således ackumuleras bevis för att spänningsberoende P- och Q-typ kalciumkanaler är det huvudsakliga målet för immunattacken. Ytterligare studier behövs dock för att identifiera antikroppar och epitop som är associerade med patofysiologiska förändringar i LEMS.

Liksom vid andra autoimmuna sjukdomar kan antikroppar vid Lambert-Eatons myasteniska syndrom vara riktade mot flera proteiner. Således har man hos patienter med Lambert-Eatons myasteniska syndrom även identifierat antikroppar mot synaptotagmin, vars immunisering kan inducera en modell av Lambert-Eatons myasteniska syndrom hos råttor. Antikroppar mot synaptotagmin har dock endast identifierats hos en liten andel patienter med Lambert-Eatons myasteniska syndrom. Ytterligare studier behövs för att avgöra om antikroppar mot synaptotagmin spelar någon roll i patogenesen av Lambert-Eatons myasteniska syndrom, åtminstone hos denna lilla andel patienter, eller om detta är en manifestation av "antigenöverlappning" med produktionen av antikroppar mot proteiner som är nära associerade med spänningsberoende kalciumkanaler, vilka inte har någon patogenetisk betydelse.

Symtom på Lambert-Eatons myasteniska syndrom

Den idiopatiska varianten av Lambert-Eatons myasteniska syndrom kan förekomma i alla åldrar, oftare hos kvinnor, och kombineras med andra autoimmuna sjukdomar, inklusive sköldkörtelpatologi, juvenil diabetes mellitus och myasteni. Lambert-Eatons myasteniska syndrom är vanligtvis lätt att skilja från myasteni genom fördelningen av muskelsvaghet. Samtidigt kan symtomen på Lambert-Eatons myasteniska syndrom imitera motorisk polyneuropati och till och med motorneuronsjukdom . Ytterligare forskningsmetoder är ofta nödvändiga för att bekräfta diagnosen och utesluta andra neuromuskulära sjukdomar.

Diagnos av Lambert-Eatons myasteniska syndrom

EMG är särskilt användbart vid diagnos av Lambert-Eatons myasteniska syndrom. En kortvarig ökning av muskelstyrkan efter maximal belastning på EMG motsvarar en ökning av M-responsen under maximal frivillig ansträngning. Amplituden för M-responsen under nervstimulering med enstaka supramaximala stimuli är vanligtvis reducerad, vilket motsvarar en minskad frisättning av acetylkolin, otillräcklig för att generera aktionspotentialer i många neuromuskulära synapser. Efter maximal frivillig muskelspänning ökar dock amplituden för M-responsen under en period av 10-20 s, vilket återspeglar en ökning av frisättningen av acetylkolin. Vid stimulering vid en frekvens som överstiger 10 Hz under 5-10 s sker en tillfällig ökning av amplituden för M-responsen. Stimulering vid en frekvens på 2–3 Hz kan orsaka en minskning med en minskning av M-responsens amplitud, medan återhämtning och en ökning av M-responsens amplitud med 10–300 % sker efter belastningen. Nål-EMG registrerar kortsiktiga motoriska enhetspotentialer med låg amplitud och variabelt ökade polyfasiska potentialer. Vid individuell fiber-EMG kan det genomsnittliga interpotentialintervallet öka även i kliniskt intakta muskler, vilket återspeglar försämrad neuromuskulär transmission. EMG-förändringar efter maximal belastning och stimulering hjälper till att differentiera Lambert-Eatons myasteniska syndrom från motorisk polyneuropati, motorneuronsjukdom och myasteni.

Muskelbiopsiundersökning vid Lambert-Eatons myasteniska syndrom är vanligtvis normal, men ospecifika förändringar såsom typ 2-fiberatrofi förekommer ibland. Även om tillgängliga data pekar på en viktig roll för störningar i den neuromuskulära transmissionen, särskilt på presynaptisk nivå, avslöjar konventionell elektronmikroskopi vanligtvis inte förändringar. Endast en avancerad frysfrakturelektronmikroskopiteknik avslöjar specifika förändringar, men denna teknik används inte rutinmässigt i kliniska laboratorier.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Behandling av Lambert-Eatons myasteniska syndrom

Vid Lambert-Eatons myasteniska syndrom, som uppstår mot bakgrund av en malign tumör, bör behandlingen främst inriktas på att bekämpa tumören. Framgångsrik tumörbehandling kan leda till regression av symtom och hjärtinfarkt. Vid Lambert-Eatons myasteniska syndrom som inte är associerat med maligna tumörer bör behandlingen inriktas på immunprocesser och ökat kalciumintag. Det senare kan uppnås genom att blockera frisättningen av kalium från cellen vid den presynaptiska terminalen. 3,4-diaminopyridin kan användas för att uppnå denna fysiologiska effekt. Denna förening har visat sig kunna minska svårighetsgraden av motoriska och vegetativa manifestationer av Lambert-Eatons myasteniska syndrom. Den effektiva dosen av 3,4-diaminopyridin varierar från 15 till 45 mg/dag. Att ta läkemedlet i en dos som överstiger 60 mg/dag är förknippat med risken för att utveckla epileptiska anfall. Vid lägre doser är biverkningar som parestesi, ökad bronkial sekretion, diarré och hjärtklappning möjliga. Läkemedlet används för närvarande inte i utbredd klinisk praxis.

Symtomatisk förbättring vid Lambert-Eatons myasteniska syndrom kan också uppnås med guanidin, men detta läkemedel är mycket toxiskt. Samtidigt har det rapporterats att en kombination av låga doser guanidin (under 1000 mg/dag) med pyridostigmin är säker och kan ge en långsiktig symtomatisk effekt vid Lambert-Eatons myasteniska syndrom.

På lång sikt bör behandling av Lambert-Eatons myasteniska syndrom inriktas på att eliminera den underliggande orsaken till begränsningen av kalciuminträdet i cellen, dvs. immunprocesser och antikroppsproduktion mot spänningsberoende kalciumkanaler i presynaptiska terminaler. Vid Lambert-Eatons myasteniska syndrom har kortikosteroider, plasmaferes och intravenöst immunglobulin visat sig vara effektiva. Erfarenheten av dessa medel är dock begränsad, och det finns inga relevanta vetenskapliga data som kan vägleda ett rationellt val av behandling för en given patient. I en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad, crossover-studie på 8 veckor med 9 patienter resulterade intravenöst immunglobulin (2 g/kg i 2 dagar) i förbättring inom 2–4 veckor, men vid slutet av 8 veckor avtog den terapeutiska effekten gradvis. Intressant nog inträffade kortsiktig förbättring mot bakgrund av en minskning av titern av antikroppar mot kalciumkanaler. Minskningen observerades dock under en så kort tidsperiod att den troligen berodde på direkt eller indirekt neutralisering av kalciumkanalantikroppar av immunglobulin, vilket kan ha varit orsaken till den kliniska förbättringen. En fördröjd verkan av anti-idiotypiska antikroppar eller någon annan mekanism kan dock inte uteslutas. I en rapport resulterade månatlig administrering av intravenöst immunglobulin (2 g/kg i 5 dagar) i en ihållande förbättring hos en patient med Lambert-Eatons myasteniska syndrom som utvecklades i frånvaro av en öppen onkologisk process. Som redan nämnts är biverkningarna av intravenöst immunglobulin relativt få. Användningen av immunglobulin och plasmaferes begränsas huvudsakligen av den höga kostnaden och den relativt korta effektens varaktighet, vilket kräver regelbundna upprepade procedurer. Det är dock möjligt att tillägg av oralt administrerade kortikosteroider till intravenöst immunglobulin förstärker dess verkan och gör att den kliniska effekten kan bibehållas utan att man behöver tillgripa frekventa upprepade administreringar.