Multipelt endokrint neoplastiskt syndrom typ I

Multipelt endokrin neoplastiskt syndrom, eller MEN typ I (multipel endokrin adenomatos typ I, Wermers syndrom), är en ärftlig sjukdom som kännetecknas av tumörer i bisköldkörtlarna, bukspottkörteln och hypofysen. Kliniska manifestationer uttrycks av hyperparasitism och asymptomatisk hyperkalcemi. För att fastställa bärare av sjukdomen är det nödvändigt att studera patientens genom.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Orsaker av MEN-syndrom typ I

MEN I orsakas troligtvis av mutationer i en tumörsuppressorgen. Denna gen kodar för proteinet menin, som reglerar cellproliferation.

Cirka 40 % av fallen med MEN I involverar tumörer i tre körtlar – bisköldkörteln, bukspottkörteln och hypofysen. Nästan alla kombinationer av tumörer och symtom som beskrivs nedan är möjliga. En patient med en MEN I-genmutation och en patient med en MEN I-tumör riskerar att utveckla en tumör i framtiden. Sjukdomens debutålder varierar från 4 till 81 år, men toppen är hos kvinnor i 20-årsåldern och män i 30-årsåldern. Kvinnor drabbas dubbelt så ofta som män.

[ 7 ], [ 8 ]

Symtom av MEN-syndrom typ I

Den kliniska bilden av sjukdomen beror på de drabbade körtelelementen.

Formulär

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Bisköldkörteln

Hyperparatyreoidism förekommer i 90 % av fallen. Den vanligaste manifestationen är asymptomatisk hyperkalcemi: cirka 25 % av patienterna lider av nefrolitiasis eller tubulomedullär litiasis. Till skillnad från sporadiska fall av hyperparatyreoidism är diffus hyperplasi eller multipla adenom vanligare än solitära adenom.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Pankreas

Tumörer i pankreasöarna observeras i 30–74 % av fallen med detta syndrom. Tumörerna är vanligtvis multicentriska, diffus hyperplasi eller multipla adenom är vanliga. I 30 % av fallen är tumörerna i pankreasöarna maligna med en tendens att metastasera. Maligna tumörer i pankreasöarna orsakade av MEN typ I är oftare godartade än tillfälliga maligna tumörer i pankreasöarna.

Cirka 40 % av tumörerna i pankreasöarna härstammar från P-celler och är insulinutsöndrande tumörer som kännetecknas av ihållande hypoglykemi. Cellulära tumörer är vanligare hos patienter under 40 år. De återstående 60 % är extracellulära element och förekommer hos personer över 40 år. Extracellulära tumörer är mer benägna att vara maligna.

De flesta tumörer i pankreasöarna utsöndrar pankreatisk polypeptid, vars kliniska betydelse är okänd. Gastrin utsöndras extracellulärt av tumörer (ökad gastrinsekretion vid MEN I härrör från tolvfingertarmen). Ökad gastrinsekretion ökar magsyran, vilket kan inaktivera pankreaslipas, vilket orsakar diarré och steatorré. Ökad gastrinsekretion leder också till magsår hos mer än 50 % av patienterna med MEN I-syndrom. Sår är vanligtvis multipla och atypiska i lokaliseringen, med betydande blödning och sårperforation som är vanligt. Magsår kan vara obotligt och komplicerat. Bland patienter med Zollinger-Ellisons syndrom har 20–60 % MEN I-syndrom.

Allvarlig sekretorisk diarré kan utvecklas och orsaka vätske- och elektrolytbrist i extracellulära tumörer. Detta komplex, kallat vattnig avföring, hypokalemi och aklorhydrisyndrom (vattnig avföring, hypokalemi och aklorhydrisyndrom; pankreatisk kolera), har tillskrivits vasoaktiv intestinal polypeptid, även om andra hormoner eller sekretagoger (inklusive prostaglandiner) kan vara involverade. Ökad utsöndring av glukagon, somatostatin, kromogranin eller kalcitonin, ektopisk utsöndring av ACTH (vilket orsakar Cushings syndrom) och hypersekretion av tillväxthormonfrisättande hormon (vilket orsakar akromegali) ses ibland i extracellulära tumörer.

Hypofys

Hypofystumörer förekommer hos 15 % till 42 % av patienter med MEN I-syndrom. Tjugofem till 90 % är prolaktinom. Cirka 25 % av hypofystumörerna utsöndrar tillväxthormon eller tillväxthormon och prolaktin. Patienterna har akromegali, vars kliniska bild inte kan skiljas från sporadisk akromegali. Cirka 3 % av tumörerna utsöndrar ACTH, vilket orsakar Cushings syndrom. Resten är icke-funktionella. Lokal tumörutbredning kan leda till synstörningar, huvudvärk och hypofysnedsättning.

Andra symtom

Adenom och adenomatös hyperplasi i sköldkörteln och binjurarna ses ibland hos patienter med MEN I-syndrom. Som ett resultat är hormonsekretionen sällan nedsatt, och betydelsen av sådana avvikelser är osäker. Karcinoida tumörer, särskilt de som uppstår i den embryologiska framtarmen, är sällsynta. Multipla subkutana och viscerala lipom kan också förekomma.

Diagnostik av MEN-syndrom typ I

För att diagnostisera sjukdomen används blodprov för hormoner och olika typer av undersökningar.

Patienter med tumörer i bisköldkörteln, bukspottkörteln och hypofysen, särskilt de med endokrinopati i familjen, bör genomgå klinisk utvärdering för andra MEN I-tumörer. Sådan utvärdering inkluderar frågor om symtom på magsår, diarré, nefrolitiasis, hypoglykemi och hypopituitarism; kontroll av defekter, galaktorré hos kvinnor och tecken på akromegali och subkutana lipom; samt mätning av serumkalcium, okomplicerat bisköldkörtelhormon (PTH), gastrin och prolaktin.

Ytterligare laboratorie- eller radiologiska studier bör utföras om resultaten av screeningtest tyder på endokrina avvikelser associerade med MEN I-syndrom. Insulinsekretion från pankreastumörceller diagnostiseras genom att detektera fastande hypoglykemi med förhöjda plasmainsulinnivåer.

Extracellulära gastrinutsöndrande tumörer i bukspottkörteln och tolvfingertarmen diagnostiseras genom förhöjda basala plasmagastrinnivåer, förhöjda gastrinnivåer som svar på Ca-infusion och paradoxala ökningar av gastrinnivåer efter sekretinfusion. Förhöjda basala pankreatiska polypeptid- eller gastrinnivåer eller ett överdrivet svar av dessa hormoner på standardmåltider kan vara ett tidigt tecken på pankreatisk engagemang. CT eller MRI kan vara till hjälp för att lokalisera tumören. Eftersom dessa tumörer ofta är små och svåra att lokalisera, bör andra bilddiagnostiska undersökningar (t.ex. somatostatinscintigrafi, endoskopiskt ultraljud, intraoperativt ultraljud) användas.

Akromegali diagnostiseras av förhöjda nivåer av tillväxthormon som inte hämmas av glukosadministrering och förhöjda nivåer av insulinliknande tillväxtfaktor 1 i plasma.

Hos patienter med två eller fler endokrina sjukdomar associerade med MEN I-syndrom som inte är släkt (indexfall) identifierar direkt DNA-sekvensering av MEN I-syndromgenen den karakteristiska mutationen i 80–90 % av fallen. Om indexfallet upptäcks rekommenderas att förstagradssläktingar genomgår genetisk eller klinisk testning. Årlig klinisk testning är nödvändig för förstagradssläktingar som har positiva kliniska testresultat. Individer med minimala symtom som inte har genomgått genetisk testning eller hos vilka indexfallstestning inte avslöjar den karakteristiska mutationen bör genomgå årlig testning.

[ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Behandling av MEN-syndrom typ I

Behandling av lesioner i bisköldkörteln och hypofysen är primärt kirurgisk. Tumörer i pankreasöarna är svårare att behandla eftersom lesionerna ofta är små och svåra att lokalisera, och lesionen har ofta många foci. Om en enda tumör inte kan hittas kan total pankreatektomi vara nödvändig för att adekvat kontrollera insulinchock. Diazoxid kan vara ett användbart komplement vid behandling av hypoglykemi; streptozocin och andra cytotoxiska läkemedel kan förbättra tumörsymtom genom att minska tumörbördan.

Behandling av gastrinutsöndrande extracellulära tumörer är komplex. Försök måste göras för att lokalisera och avlägsna tumören. Om lokalisering inte är möjlig lindrar en protonpumpshämmare ofta sårets förlopp. Med tillgången till dessa läkemedel är behovet av gastrektomi extremt sällsynt.

Oktreotid, en somatostatinanalog, kan blockera hormonsekretion från icke-gastrinsekreterande pankreastumörer och tolereras väl, särskilt när det ges som ett långtidsverkande preparat var fjärde vecka. Palliativ behandling av metastatiska pankreastumörer inkluderar leverartärembolisering och interferon a (i kombination med oktreotid).