Mitokondriella sjukdomar på grund av försämrad oxidation av beta-fettsyror

Studien av mitokondriella sjukdomar orsakade av nedsatt beta-oxidation av fettsyror med olika kolkedjelängder påbörjades 1976, då forskare först beskrev patienter med brist på acyl-CoA-dehydrogenas av medellånga fettsyror och glutarsyraemi typ II. För närvarande omfattar denna grupp av sjukdomar minst 12 oberoende nosologiska former, vars ursprung är associerat med genetiskt betingade störningar i transmembrantransport av fettsyror (systemisk karnitinbrist, brist på karnitinpalmitoyltransferaser I och II, acylkarnitin-karnitin-translokas) och deras efterföljande mitokondriella beta-oxidation (brist på acyl-CoA och 3-hydroxi-acyl-CoA-dehydrogenaser av fettsyror med olika kolkedjelängder, glutarsyraemi typ II). Incidensen av acyl-CoA-dehydrogenasbrist av medellånga fettsyror är 1:8900 nyfödda; incidensen av andra former av patologin har ännu inte fastställts.

Genetiska data och patogenes. Sjukdomarna har en autosomalt recessiv nedärvningstyp.

Patogenesen för sjukdomar i fettsyrametabolismen är förknippad med utarmning av kolhydratreserver under metabolisk stress (interkurrenta infektionssjukdomar, fysisk eller emotionell överbelastning, svält, kirurgi). I en sådan situation blir lipider en nödvändig källa för att fylla på kroppens energibehov. Felaktiga processer för transport och beta-oxidation av fettsyror aktiveras. På grund av mobiliseringen av omega-oxidation ackumuleras dikarboxylsyror, deras toxiska derivat och karnitinkonjugat i biologiska vätskor - som ett resultat utvecklas sekundär karnitinbrist.

Symtom. De kliniska manifestationerna av alla sjukdomar i fettsyrametabolismen är mycket lika. Sjukdomarna kännetecknas vanligtvis av ett attackliknande förlopp. Det finns svåra (tidiga, generaliserade) och milda (sena, muskulära) former, som kännetecknas av olika grader av enzymbrist eller dess vävnadslokalisering.

Den svåra formen manifesterar sig i tidig barndom, inklusive nyföddhetsperioden. De viktigaste symtomen är kräkningar, generaliserade tonisk-kloniska anfall eller infantila spasmer, progressiv letargi, dåsighet, allmän muskelhypotoni, nedsatt medvetandegrad upp till koma, hjärtdysfunktion (rytmrubbning eller kardiomyopati), leverförstoring (Reyes syndrom). Sjukdomen åtföljs av dödlighet (upp till 20 %) och risk för plötslig spädbarnsdöd.

Den milda formen uppträder vanligtvis först i skolåldern och hos ungdomar. Muskelsmärta, svaghet, trötthet, motorisk klumpighet och mörk urin (myoglobinuri) utvecklas.

Karakteristiska ytterligare kliniska tecken på brist på 3-hydroxiacyl-CoA-dehydrogenas av fettsyror med lång kolkedja är perifer neuropati och retinit pigmentosa. Hos blivande mödrar vars barn sannolikt har denna enzymdefekt är graviditetsförloppet ofta komplicerat - fettinfiltration i levern, trombocytopeni och ökad transaminasaktivitet utvecklas.

Laboratoriefynd. Biokemiska avvikelser inkluderar: hypoketotisk hypoglykemi, metabolisk acidos, förhöjda nivåer av mjölksyra och ammoniak i blodet, ökad transaminas- och kreatinfosfokinasaktivitet, låga totala karnitinnivåer med förhöjda nivåer av dess förestrade former. Urin visar vanligtvis hög utsöndring av dikarboxylsyror med motsvarande kolkedjelängd, deras hydroxylerade derivat och acylkarnitiner.

Differentialdiagnostik måste utföras vid mitokondriella encefalomyopatier, organiska acidemier, kardiomyopatier av annat ursprung, olika typer av epilepsi och acetonemisk kräkning.

Behandling. Den huvudsakliga metoden för behandling av sjukdomar som rör transport och oxidation av fettsyror är dietbehandling. Den bygger på två principer: eliminering av fasta (förkortning av intervallen mellan måltiderna) och berikande av kosten med kolhydrater samtidigt som lipidintaget kraftigt begränsas. Dessutom, för behandling av former av patologi i samband med en defekt i transporten eller oxidationen av fettsyror med lång kolkedja, rekommenderas det att använda speciella blandningar av triglycerider med medellånga kedjor (kontraindicerat vid en defekt i acyl-CoA-dehydrogenaser av fettsyror med medellånga och korta kolkedja).

För läkemedelskorrigering används levokarnitin (50–100 mg/kg kroppsvikt per dag beroende på ålder och svårighetsgrad av patientens tillstånd), glycin (100–300 mg/dag) och riboflavin (20–100 mg/dag). Under en metabolisk kris indikeras intravenös administrering av en 10-procentig glukoslösning med en hastighet av 7–10 mg/kg per minut, samtidigt som dess nivå i blodet övervakas. Administrering av glukos kompletterar inte bara vävnadsbrist, utan hämmar även lipolys och minskar produktionen av toxiska derivat av fettsyror.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]