Leflutab

Leflutab är ett läkemedel med immunsuppressiv terapeutisk aktivitet. Det tillhör gruppen av basala antireumatiska substanser.

Läkemedlet förhindrar cellproliferationsprocesser, reglerar immunfunktionen och undertrycker dessutom immunreaktioner och har en antiinflammatorisk effekt. [ 1 ]

Komponenten leflunomid är effektiv vid artrit och andra autoimmuna patologier, samt vid organtransplantationer – främst när den används under sensibiliseringsstadiet. [ 2 ]

Indikationer Leflutab

Det används som ett grundläggande element (för att minska intensiteten i sjukdomens manifestationer och fördröja processerna för skador på ledernas struktur) vid behandling av den aktiva fasen av reumatoid eller psoriasisartrit.

Släpp formulär

Den terapeutiska substansen frisätts i tablettform - 30 eller 90 stycken (volym 10 mg) i en behållare eller 15, 30 eller 90 stycken (volym 20 mg) i en behållare.

Farmakodynamik

Leflunomid har en mer effektiv effekt vid autoimmuna sjukdomar när det används i ett tidigt skede av lesionen. In vivo metaboliseras komponenten nästan fullständigt och snabbt för att bilda A771726, som har en in vitro-effekt och utövar terapeutisk aktivitet.

Elementet A771726, som är den aktiva metaboliska komponenten i leflunomid, hämmar effekten av enzymet dehydroorotatdehydrogenas och har antiproliferativa egenskaper. [ 3 ]

Farmakokinetik

Leflunomid omvandlas snabbt till den aktiva nedbrytningsprodukten A771726 under presystemiska metabolismprocesser (ringöppning) i levern och tarmväggen.

Utsöndringsdata erhållna från tester med 14C-märkt leflunomid visade att mindre än 82–95 % av läkemedlet absorberas. Den tid som behövs för att uppnå plasma-Cmax för A771726 varierar; dessa värden kan observeras i intervallet 1–24 timmar från tidpunkten för administrering av den första dosen av läkemedlet.

Leflunomid kan tas med mat, eftersom absorptionshastigheten inte skiljer sig från den vid intag på fastande mage. På grund av den långa halveringstiden för A771726 (cirka 14 dagar) användes i kliniska tester en mättnadsdos på 0,1 g i 3 dagar för att snabbt uppnå en platåfas för A771726. Det visade sig att platåfasens varaktighet vid plasmavärden av läkemedel utan användning av en mättnadsdos kan vara cirka 2 månader.

I studier med upprepad dosering på personer med reumatoid artrit var farmakokinetiken för A771726 linjär över dosintervallet 5–25 mg. I dessa studier var den kliniska effekten nära relaterad till plasmanivåerna av A771726 och den dagliga dosen av leflunomid. Efter en daglig dos på 20 mg var den genomsnittliga plasmaplatån för A771726 35 μg/ml. Vid platån var de ackumulerade plasmanivåerna cirka 33–35 gånger högre än de efter en engångsdos.

I humant blodplasma genomgår A771726 omfattande proteinsyntes (med albumin). Den osyntetiserade fraktionen av A771726-elementet är cirka 0,62 %. Syntesen av A771726 är linjär vid alla terapeutiska doser. Något reducerad och mer variabel syntes av A771726 observerades i plasma hos individer med reumatoid artrit eller kronisk njursvikt.

Omfattande proteinsyntes av A771726 kan orsaka undanträngning av andra läkemedel med hög proteinbindningsgrad. In vitro-interaktionstester av proteinsyntes med warfarin vid kliniskt relevanta parametrar visade ingen interaktion. Detta visade att diklofenak med ibuprofen inte kan ersätta A771726, även om den fria fraktionen av A771726-komponenten ökar tvåfaldigt/trefaldigt vid användning av tolbutamid. Elementet A771726 ersatte diklofenak med ibuprofen och tolbutamid, men värdena för de fria fraktionerna av dessa läkemedel ökade endast med 10–50 %. Det finns ingen information om att en sådan effekt är av klinisk betydelse. På grund av den uttalade proteinsyntesen av A771726 är värdena för dess skenbara distributionsvolym ganska låga (cirka 11 L). Ingen signifikant absorption av läkemedlet av röda blodkroppar noterades.

Leflunomid genomgår metabolism med bildandet av primära (A771726) och många sekundära, inklusive TFMA, metaboliska element. Omvandlingen av läkemedlet till A771726 och de efterföljande processerna för A771726-metabolism sker inte med hjälp av ett enda enzym, utan genomförs i cellernas cytosoliska och mikrosomala fraktioner.

Interaktionsstudier med cimetidin (som ospecifikt hämmar effekten av hemoprotein P450) och rifampicin (som ospecifikt inducerar hemoprotein P450) visade att CYP-enzymer inte är signifikant involverade i metabolismen av leflunomid in vivo.

A771726 utsöndras med låg hastighet med en synbar clearancehastighet på cirka 31 ml/timme. Halveringstiden är cirka 14 dagar.

Vid användning av en märkt dos leflunomid skedde utsöndring av den radioaktiva märkningen i lika delar via urin och avföring (troligen med utsöndring via galla). I avföring och urin bestämdes A771726 36 dagar efter en engångsanvändning av läkemedlet. I urin var de viktigaste metaboliska elementen glukuronider, leflunomidderivat (främst i prover från de första 24 timmarna) och oxanilsyra (derivat A771726). I avföring noterades huvudsakligen A771726.

När aktivt kol eller kolestyraminsuspension användes oralt ökade utsöndringshastigheten och hastigheten för A771726 signifikant, och dess plasmavärden minskade. Man tror att en sådan effekt utvecklas på grund av dialys i mag-tarmkanalen eller avbrott i användningen i levern och tunntarmen.

Dosering och administrering

Terapi måste utföras under överinseende av en läkare.

Behandlingen börjar med oral administrering av en chockdos på 0,1 g. Den tas en gång dagligen i 3 dagar. Underhållsdosen vid reumatoid artrit är 10–20 mg (en gång dagligen), och vid psoriasisartrit – 20 mg (en gång dagligen).

Utvecklingen av terapeutisk effekt noteras ofta efter 1-1,5 månader, och dess ökning fortsätter i upp till 4-6 månader.

• Ansökan för barn

Leflutab används inte till personer under 18 år – det finns ingen information om läkemedlets säkerhet och terapeutiska effekt vid juvenil reumatoid artrit.

Använd Leflutab under graviditet

Användning av läkemedlet under amning eller graviditet är förbjudet. Möjligheten till graviditet bör uteslutas innan behandlingen påbörjas.

Män som använder läkemedlet bör varnas för läkemedlets fostertoxiska effekt och behovet av att använda preventivmedel.

Kontra

Bland kontraindikationerna:

• allvarlig överkänslighet mot leflunomid eller ytterligare komponenter i läkemedlet;
• allvarliga typer av immunbrist (till exempel AIDS);
• leverdysfunktion;
• betydande störningar i hematopoetiska processer i benmärgen, svår leukopeni eller trombocytopeni och anemi i samband med andra faktorer (exklusive reumatoid artrit);
• allvarlig angrepp som inte kan kontrolleras;
• allvarligt stadium av hypoproteinemi (till exempel under nefrotiskt syndrom);
• måttlig till svår njurfunktionsnedsättning (på grund av begränsad klinisk erfarenhet av användning vid sådana sjukdomar);
• kvinnor i reproduktiv ålder som inte använder preventivmedel.

Bieffekter Leflutab

Huvudsakliga biverkningar:

• mag-tarmproblem: illamående, sjukdomar som påverkar munslemhinnan (sår på läpparna, aftös stomatit), lös avföring, smärta i bukhinnan och aptitlöshet, samt hepatit, kolestas med gulsot, pankreatit och svåra leversjukdomar (nekrosinsufficiens eller aktiv fas);
• problem med hematopoetiska processer: leukopeni eller trombocytopeni, agranulocytos, anemi och eosinofili;
• CVS-dysfunktion: allvarlig eller måttlig ökning av blodtryck och vaskulit;
• förändringar i metaboliska processer: hypokalemi, asteni och viktminskning;
• problem med andningsaktivitet: interstitiella processer (inklusive lunginflammation);
• neurologiska störningar: yrsel, smakstörningar, parestesi, asteni, polyneuropati, ångest och huvudvärk;
• epidermala lesioner: svår alopeci, torrhet i huden, eksem, allergi och erythema multiforme;
• störningar i samband med muskuloskeletala systemets funktion: inflammation eller bristning av senor;
• infektioner: svåra former av infektioner (även opportunistiska) och sepsis.

Överdos

Vid förgiftning utvecklas smärta i buken, leukopeni, diarré, anemi och en ökning av intrahepatiska tester.

Läkemedlet avbryts och sorbenter med kolestyramin används.

Interaktioner med andra droger

Svårighetsgraden av biverkningar kan förstärkas av nyligen genomförd eller samtidig användning av hematotoxiska eller hepatotoxiska substanser, och även vid administrering av läkemedel efter administrering av leflunomid, när den tid som krävs för dess fullständiga eliminering inte beaktas. Av denna anledning bör leverenzymer och hematologiska värden övervakas noggrant i det inledande skedet efter övergången.

Vaccinationsprocesser.

Vaccination med levande vacciner bör inte utföras. Om en sådan procedur planeras efter avslutad läkemedelsbehandling bör leflunomids långa halveringstid beaktas.

Warfarin och andra indirekta koagulantia.

Det finns information om en ökning av PT-värdena när läkemedlet används i kombination med warfarin. Interaktionen mellan farmakokinetiska parametrar och warfarin noterades i kliniska tester med A771726. På grund av detta är det nödvändigt att noggrant övervaka MHB-värdena vid användning i kombination med warfarin eller annan kumarinantikoagulant.

GCS eller NSAID-preparat.

I de fall där patienten redan använder GCS eller NSAID kan deras användning förlängas efter att behandling med Leflutab påbörjats.

Interaktioner med andra läkemedel som innehåller leflunomid.

Aktivt kolsuspension eller kolestyramin.

Personer som använder leflunomid bör inte ta ovanstående substanser eftersom de orsakar en signifikant och mycket snabb minskning av plasmanivåerna av A771726. Denna effekt tros uppstå på grund av avbrott i processerna för användning av elementet i levern och tunntarmen eller dialys av A771726 i mag-tarmkanalen.

Medel som inducerar eller hämmar aktiviteten hos hemoprotein P450.

Separata in vitro-tester med intrahepatiska mikrosomer har visat att hemoprotein P450 (CYP) 1A2, såväl som 2C19 och 3A4, är involverade i leflunomids metaboliska processer.

När en engångsdos av läkemedlet administrerades till individer som fick flera doser rifampicin (vilket ospecifikt inducerar effekten av hemoprotein P450) ökade Cmax-värdena för A771726 med cirka 40 %, medan AUC-värdet förblev nästan oförändrat. Mekanismen för denna reaktion har ännu inte fastställts.

Effekter av leflunomid på andra läkemedel.

Effekter i förhållande till repaglinid (ett CYP2C8-substrat).

Medelvärdena för Cmax och AUC för substansen ökade med 1,7 respektive 2,4 gånger vid upprepade doser av A771726. Detta tyder på att elementet A771726 hämmar CYP2C8-enzymet vid in vivo-verkan. Det är nödvändigt att övervaka tillståndet hos individer som använder läkemedel vars metaboliska processer realiseras med deltagande av CYP2C8 (bland dem, förutom repaglinid, även pioglitazon med paklitaxel eller rosiglitazon), eftersom de kan ha en mer intensiv effekt.

Effekten som utövas på koffein (är ett substrat för CYP1A2-elementet).

Vid användning av upprepade doser av A771726 minskade medelvärdet av Cmax och AUC för substansen med 18 % respektive 55 %. Av detta kan man dra slutsatsen att A771726 svagt kan inducera effekten av CYP1A2 under in vivo-förhållanden. Därför bör substanser vars metabolism är associerad med CYP1A2-elementet (bland annat alosetron med duloxetin, tizanidin och teofyllin) användas med stor försiktighet - eftersom deras effektivitet kan försvagas.

Effekter på OATP-element 3-substrat.

En ökning av medelvärdena för cefaklor - Cmax (med 1,43 gånger) och AUC (med 1,54) observerades vid administrering av upprepade doser av A771726. Detta tyder på att elementet A771726 hämmar aktiviteten av OATP 3 in vivo. På grund av detta är det nödvändigt att använda Leflutab med extrem försiktighet i kombination med substrat för substansen OATP 3 (förutom cefaklor inkluderar dessa ciprofloxacin, metotrexat med bensylpenicillin, zidovudin med indometacin, cimetidin och ketoprofen, samt furosemid).

Effekter som utvecklas i relation till substrat för bröstcancerresistensproteinet BCRP eller OATP-komponenterna P1B1/B3.

En ökning av medelvärdena för Cmax, såväl som AUC för rosuvastatin (med 2,65 och 2,51 gånger) observerades vid upprepad administrering av portioner av A771726. En sådan ökning orsakade dock inte någon signifikant effekt på aktiviteten av HMG-CoA-reduktas. Vid samtidig administrering med läkemedlet bör den dagliga dosen av rosuvastatin vara maximalt 10 mg.

Försiktighet krävs också vid användning av andra BCRP-läkemedel (inklusive sulfasalazin, doxorubicin med metotrexat, daunorubicin och topotekan) och OATP-substrat, särskilt de som hämmar HMG-CoA-reduktas (inklusive pravastatin med rifampicin, simvastatin och repaglinid med atorvastatin samt nateglinid). Patienter bör övervakas noggrant för att upptäcka tecken på överdriven exponering för ovan nämnda läkemedel och minska dosen vid behov.

Effekter på orala preventivmedel (etinylestradiol 0,03 mg och levonorgestrel 0,15 mg).

En ökning av medelvärdena för Cmax, såväl som AUC, observeras för etinylestradiol (med 1,58 och 1,54 gånger) och levonorgestrel (med 1,33 och 1,41 gånger) vid upprepad användning av preventivmedel A771726. Även om ingen negativ inverkan på preventiveffekten observerades, bör typen av p-piller som används beaktas.

Effekt i förhållande till warfarin.

En 25 % minskning av maximala INR-värden observerades när A771726 användes i kombination med warfarin (jämfört med enbart warfarin). Därför krävs noggrann övervakning av INR-nivåerna med dessa kombinationer.

Förvaringsförhållanden

Leflutab ska förvaras utom räckhåll för små barn i en väl tillsluten behållare för att förhindra att fukt tränger in.

Hållbarhetstid

Leflutab kan användas inom en 30-månadersperiod från tillverkningsdatumet för den terapeutiska produkten.

Analoger

Läkemedlets analog är läkemedlet Arava.