Irinotekan

Irinotekan har cytostatiska och antitumörmedicinska effekter. Läkemedlet hämmar specifikt aktiviteten av topoisomeras I och verkar huvudsakligen under S-stadiet av cellcykeln.

Läkemedlet är en prekursor till den lipofila nedbrytningsprodukten SN-38 (vattenlöslig typ). Elementet SN-38 är ungefär 1000 gånger mer potent än irinotekan, det hämmar aktiviteten hos topoisomeras I som utsöndras av tumörcellinjer hos gnagare eller människor. [ 1 ]

Indikationer Irinotekan

Det används vid behandling av metastaserande eller lokalt avancerade former av ändtarm- och tjocktarmscancer: i kombination med kalciumfolinat och fluorouracil hos individer som inte tidigare har genomgått kemoterapi.

Det ordineras som monoterapi för personer med progression av patologi efter standardbehandlingar mot tumörer.

Släpp formulär

Läkemedlet frisätts i form av ett koncentrat för infusionsvätska (0,04, 0,1 och 0,3 g) - i en 2 ml flaska. Det finns 1 sådan flaska i förpackningen.

Farmakodynamik

Läkemedlet är involverat i metaboliska processer genom bildandet av den aktiva metaboliska produkten SN-38, som är kraftfullare än irinotekan. Dessa komponenter normaliserar kopplingen mellan DNA och topoisomeras I, vilket förhindrar replikation. Irinotekan har en antikolinesteraseffekt.

In vitro-cytotoxicitetstester har visat att SN-38 är mer aktivt än irinotekan (2–2000 gånger). AUC-värdet för SN-38-metaboliten ligger inom 2–8 % av irinotekans; proteinsyntesen (främst med albumin) är 95 % för SN-38, jämfört med 30–68 % för irinotekan. På grund av detta är det omöjligt att fastställa det exakta bidraget från SN-38-elementet till systemisk läkemedelsexponering. [ 2 ]

Båda komponenterna har en aktiv laktonform och existerar även i en inaktiv hydroxisyraanjonform. Båda dessa former existerar i en surhetsberoende jämvikt (ökande pH främjar bildandet av lakton, medan en alkalisk miljö blir en faktor i bildandet av hydroxisyraanjon). [ 3 ]

Farmakokinetik

Vid intravenös administrering är plasmaelimineringshastigheten för irinotekan multiexponentiell; den terminala halveringstiden är 6–12 timmar. För SN-38 är den terminala halveringstiden 10–20 timmar.

Vid doser på 0,05–0,35 g/m2 ökar irinotekans AUC linjärt; AUC för SN-38 ökar inte proportionellt med ökande dos. Plasmanivån av Cmax för SN-38-komponenten observeras ofta inom en timme efter avslutad 1,5 timmars infusion av läkemedlet.

Läkemedlets metabolism sker huvudsakligen i levern under inverkan av enzymet karboxylesteras med bildandet av SN-38. Denna metabolit är sedan involverad i konjugering med bildandet av en glukuronid, som inte är lika aktiv. Aktivitetsnivån för glukuroniden av SN-38-elementet var 1/50–1/100 av SN-38-värdena under in vitro-cytotoxicitetstestning med 2 cellinjer.

Renal utsöndring är 11–20 % för oförändrad irinotekan, mindre än 1 % för SN-38 och 3 % för SN-38 glukuronid. Systemisk gall- och renal utsöndring av läkemedlet under en 48-timmarsperiod efter administrering hos 2 patienter var cirka 25 % (0,1 g/m2) respektive 50 % (0,3 g/m2).

Vd-värdet vid det slutliga utsöndringsstadiet av irinotekan är 110 l/m². De totala clearancevärdena för irinotekan är 13,3 l/h/m².

Dosering och administrering

Läkemedlet ska administreras via intravenös infusion, vilket varar inom 0,5–1,5 timmar. För att välja en personlig behandling och dosering är det nödvändigt att använda speciallitteratur.

För monoterapi är dosen av Irinotecan 0,125 g/m2 varje vecka under den första månaden som en 1,5-timmars intravenös infusion med 2 veckors intervall. En dos på 0,35 g/m2 kan också användas med 3 veckors intervall, som en 60-minuters intravenös infusion.

Vid kombinationskemoterapi med kalciumfolinat och fluorouracil är dosen av läkemedlet för veckovis användning 0,125 g/m2. Vid långvarig infusion en gång med 2 veckors intervall är dosen 0,18 g/m2.

• Ansökan för barn

Används inte inom pediatrik (det finns ingen information om läkemedlets terapeutiska effekt och säkerhet i denna kategori).

Använd Irinotekan under graviditet

Det är förbjudet att förskriva Irinotecan under amning och graviditet.

Kontra

Bland kontraindikationerna:

• svår intolerans mot irinotekan;
• inflammation i tarmområdet, som är kronisk till sin natur, eller tarmobstruktion;
• stark hämning av hematopoetiska processer i benmärgen;
• serumbilirubinnivå som är mer än tre gånger ULN;
• patientens hälsostatus, enligt ECOG-skalan, är >2;
• Använd i samband med amaryllosvaccin.

Bieffekter Irinotekan

Huvudsakliga biverkningar:

• problem med hematopoetisk funktion: leukopeni, neutro- eller trombocytopeni och anemi förekommer ofta. Dessutom finns det rapporter om tromboemboliska komplikationer i vener och artärer (inklusive hjärtinfarkt, trombos (även arteriell), angina pectoris, myokardischemi, tromboflebit (även DVT i benen) och stroke; cirkulationsstörningar i hjärnan eller perifera kärl, lungemboli eller tromboembolism i benkärlen, plötslig död, hjärtstillestånd och kärlsjukdomar är också möjliga);
• Mag-tarmbesvär: diarré, anorexi, illamående, hicka, buksmärtor, mukosit, kräkningar, förstoppning och candidiasis i mag-tarmkanalen. Tarmobstruktion, tarmperforation, pseudomembranös kolit, intragastrointestinal blödning, ökad lipas- eller amylasaktivitet observerades i sällsynta fall. Diarré som utvecklas mer än 24 timmar efter användning av läkemedlet (fördröjd) är dess dosbegränsande toxiska symptom;
• störningar i nervsystemet: ofrivilliga muskelkramper eller ryckningar, asteni, cefalgi, parestesi, förvirring och gångstörningar;
• lesioner i andningssystemet: infiltrationer inuti lungorna, dyspné och rinnande näsa;
• tecken på allergi: epidermala symtom, utslag, anafylaktoida manifestationer och anafylaxi uppträder ibland;
• Övrigt: feber, lokala symtom, håravfall, övergående talstörningar och uttorkning. Dessutom kan övergående ökningar av alkaliskt fosfatas, transaminas och GGT-nivåer, kreatinin, bilirubin och serumureakväve, smärta, sepsis, hyponatremi, β-volemi, β-kalemi eller β-magnesemi, kardiovaskulär dysfunktion, viktminskning och synkope förekomma. Bröstsmärta, urogenitala infektioner och tumörlyssyndrom kan också förekomma. I sällsynta fall kan akut njursvikt och njurdysfunktion, dåligt blodflöde eller hypotoni förekomma hos personer som har upplevt uttorkning på grund av kräkningar eller diarré, eller hos personer med sepsis.

Överdos

Vid överdosering kan diarré och neutropeni uppstå.

Sjukhusinläggning, symtomatiska åtgärder och noggrann övervakning av vitala kroppssystem krävs. Läkemedlet har ingen motgift.

Interaktioner med andra droger

Eftersom läkemedlet har en antikolinesteraseffekt kan den neuromuskulära blockaden förlängas vid användning tillsammans med suxametoniumsalter; vid användning i kombination med icke-depolariserande muskelavslappnande medel kan en antagonistisk effekt i förhållande till den neuromuskulära blockaden utvecklas.

Användning i kombination med strålbehandling och myelosuppressiva medel ökar den toxiska effekten på benmärgen (trombocytopeni, leukopeni).

Kombination av läkemedlet med GCS (till exempel dexametason) ökar sannolikheten för hyperglykemi (särskilt hos diabetiker eller personer med låg glukostolerans) och lymfopeni.

Administrering tillsammans med diuretika ökar uttorkning på grund av kräkningar och diarré. Användning av laxermedel i kombination med irinotekan kan öka svårighetsgraden och frekvensen av diarré.

Användning i kombination med proklorperazin ökar risken för att utveckla akatisi-symtom.

Kombination av läkemedlet med växtbaserade substanser som innehåller Hypericum perforatum, samt med antikonvulsiva medel som inducerar CYP3A-isoenzymet (såsom fenobarbital, karbamazepin eller fenytoin), orsakar en minskning av plasmanivån av den aktiva nedbrytningsprodukten SN-38.

Läkemedlet och dess aktiva metabolit SN-38 deltar i metaboliska processer med hjälp av isoenzymet CYP3A4 och UDP-GT1A1. Administrering av läkemedel med substanser som saktar ner effekten av isoenzymet CYP3A4 eller UDP-GT1A1 kan orsaka en ökning av den totala exponeringen av den aktiva substansen och nedbrytningsprodukten SN-38. Denna punkt bör beaktas vid användning av en kombination av sådana läkemedel.

Samtidig administrering med atazanavir, ketokonazol och även med läkemedel som hämmar CYP3A- och UGT1A1-isoenzymer kan leda till en ökning av plasmanivån av SN-38-nedbrytningsprodukten.

Läkemedlet får inte blandas med andra läkemedel i samma flaska.

Användning av ett försvagat eller levande vaccin hos personer som behandlas med läkemedel mot cancer (inklusive irinotekan) kan orsaka allvarliga eller dödliga infektioner. Levande vacciner bör undvikas hos personer som tar irinotekan. Inaktiverade eller dödade vacciner kan administreras, men responsen på dem kan försvagas.

Kombinationen av läkemedlet med bevacizumab kan leda till en ömsesidig ökning av toxiska effekter.

Förvaringsförhållanden

Irinotecan bör förvaras vid temperaturer högst 25 °C. Vid en temperatur på 15–25 °C kan läkemedlet förvaras i högst 24 timmar, och vid utspädning med 5 % dextros – vid en temperatur på 2–8 °C, i 48 timmar.

Hållbarhetstid

Irinotekan kan användas i 24 månader från försäljningsdatumet för den terapeutiska substansen.