Hypokalcemi

Hypokalcemi är en total plasmakalciumkoncentration på mindre än 8,8 mg/dl (<2,20 mmol/l) med normala plasmaproteinkoncentrationer, eller en joniserad kalciumkoncentration på mindre än 4,7 mg/dl (<1,17 mmol/l). Möjliga orsaker inkluderar hypoparatyreoidism, D-vitaminbrist och njursjukdom.

Manifestationer inkluderar parestesi, tetani och i svåra fall - epileptiska anfall, encefalopati, hjärtsvikt. Diagnosen baseras på att bestämma kalciumnivån i plasma. Behandling av hypokalcemi inkluderar administrering av kalcium, ibland i kombination med vitamin D.

[ 1 ], [ 2 ]

Orsaker hypokalcemi

Hypokalcemi har ett antal orsaker, av vilka några listas nedan.

Hypoparatyreoidism

Hypoparatyreoidism kännetecknas av hypokalcemi och hyperfosfatemi, vilket ofta orsakar kronisk tetani. Hypoparatyreoidism uppstår när bisköldkörtelhormon (PTH) är bristfälligt, ofta på grund av borttagning eller skada på bisköldkörtlarna under tyreoidektomi. Övergående hypoparatyreoidism uppstår efter subtotal tyreoidektomi. Permanent hypoparatyreoidism förekommer i mindre än 3 % av tyreoidektomierna som utförs av erfarna kirurger. Symtom på hypokalcemi utvecklas vanligtvis inom 24 till 48 timmar efter operationen, men kan inte bli uppenbara på månader eller år. PTH-brist är vanligare efter radikal tyreoidektomi för cancer eller som ett resultat av operation på själva bisköldkörtlarna (subtotal eller total paratyreoidektomi). Riskfaktorer för allvarlig hypokalcemi efter subtotal paratyreoidektomi inkluderar allvarlig preoperativ hyperkalcemi, borttagning av ett stort adenom och förhöjt alkaliskt fosfatas.

Idiopatisk hypoparatyreoidism är ett sällsynt sporadiskt eller ärftligt tillstånd där bisköldkörtlarna saknas eller är förtvinade. Det uppträder i barndomen. Bisköldkörtlarna saknas ibland vid tymisk aplasi och vid avvikelser i artärerna som utgår från bronkialgrenarna ( DiGeorge syndrom ). Andra ärftliga former inkluderar X-länkad genetisk hypoparatyreoidism, Addisons sjukdom och mukokutan candidiasis.

[ 3 ]

Pseudohypoparatyreoidism

Pseudohypoparatyreoidism omfattar en grupp sjukdomar som inte kännetecknas av hormonbrist utan av målorganets resistens mot PTH. Komplex genetisk överföring av dessa sjukdomar observeras.

Patienter med pseudohypoparatyreoidism typ Ia (Albright ärftlig osteodystrofi) har en mutation i det Gsa1-stimulerande proteinet i adenylatcyklaskomplexet. Detta resulterar i en misslyckad normal njurfosfaturinrespons eller en ökning av urinärt cAMP till PTH. Patienter utvecklar vanligtvis hypokalcemi som ett resultat av hyperfosfatemi. Sekundär hyperparatyreoidism och bensjukdom kan utvecklas. Associerade avvikelser inkluderar kortväxthet, runda ansikten, mental retardation med förkalkning av basala ganglierna, förkortade metatarsal- och metakarpalben, mild hypotyreoidism och andra mindre endokrina avvikelser. Eftersom endast den muterade genens maternella allel uttrycks i njuren, kommer patienter med den onormala genen hos fadern inte att utveckla hypokalcemi, hyperfosfatemi eller sekundär hyperparatyreoidism trots att de har somatiska drag av sjukdomen. Detta tillstånd beskrivs ibland som pseudohypoparatyreoidism.

Mindre information finns tillgänglig om pseudohypoparatyreoidism typ lb. Dessa patienter har hypokalcemi, hyperfosfatemi och sekundär hyperparatyreoidism men inga andra associerade avvikelser.

Pseudohypoparatyreoidism typ II är ännu mindre vanligt än typ I. Hos dessa patienter ökar exogent PTH urinärt cAMP men har ingen effekt på ökningen av plasmakalcium eller urinärt fosfat. Intracellulär resistens mot cAMP föreslås.

D-vitaminbrist

D-vitaminbrist kan utvecklas till följd av otillräckligt intag via kosten eller minskat absorption på grund av lever- och gallvägssjukdomar eller tarmmalabsorption. Det kan också utvecklas till följd av förändrad D-vitaminmetabolism, vilket observeras vid intag av vissa läkemedel (t.ex. fenytoin, fenobarbital, rifampicin) eller som ett resultat av otillräcklig solexponering. Det senare är en vanlig orsak till förvärvad D-vitaminbrist hos äldre personer på institution och hos personer som bor i nordliga klimat och som bär skyddskläder (t.ex. muslimska kvinnor i England). Vid typ I-vitamin D-beroende rakit (pseudovitamin D-bristrakit), som är en autosomalt recessiv sjukdom, sker en mutation i genen som kodar för enzymet 1-hydroxylas. Normalt sett är detta enzym i njurarna involverat i omvandlingen av den inaktiva formen av 25-hydroxikolekalciferol till den aktiva formen 1,25-dihydroxikolekalciferol (kalcitriol). Vid typ II-vitamin D-beroende rakit är målorganen resistenta mot enzymets aktiva form. D-vitaminbrist, hypokalcemi och svår hypofosfatemi observeras. Muskelsvaghet, smärta och typiska bendeformiteter utvecklas.

Njursjukdomar

Sjukdomar i njurtubuli, inklusive proximal tubulär acidos på grund av nefrotoxiner (t.ex. tungmetaller) och distal tubulär acidos, kan orsaka allvarlig hypokalcemi på grund av onormal kalciumförlust i njuren och minskad bildning av kalcitriol i njuren. Kadmium orsakar i synnerhet hypokalcemi genom att skada proximala tubulära celler och försämra omvandlingen av vitamin D.

Njursvikt kan leda till hypokalcemi genom att minska kalcitriolbildningen på grund av direkt njurcellsskada och genom att undertrycka 1-hydroxylas vid hyperfosfatemi.

Andra orsaker till hypokalcemi

Minskade magnesiumnivåer, vilket uppstår vid tarmmalabsorption eller otillräckligt intag från kosten, kan orsaka hypokalcemi. Det finns en relativ brist på PTH och organresistens mot PTH:s verkan, vilket resulterar i plasmamagnesiumkoncentrationer på mindre än 1,0 mg/dl (< 0,5 mmol/l); ersättning av bristen förbättrar PTH-nivåerna och renal kalciumretention.

Akut pankreatit orsakar hypokalcemi eftersom lipolytiska ämnen som frisätts av den inflammerade bukspottkörteln kelerar kalcium.

Hypoproteinemi kan minska den proteinbundna andelen plasmakalcium. Hypokalcemi på grund av minskad proteinbindning är asymptomatisk. Eftersom nivån av joniserat kalcium förblir oförändrad kallas detta tillstånd för faktituell hypokalcemi.

Ökad benbildning med nedsatt kalciumupptag observeras efter kirurgisk korrigering av hyperparatyreoidism hos patienter med generaliserad fibrös osteodystrofi. Detta tillstånd kallas hungrigt bensyndrom.

Septisk chock kan orsaka hypokalcemi genom att undertrycka frisättningen av PTH och minska omvandlingen av den inaktiva formen av vitaminet till kalcitriol.

Hyperfosfatemi orsakar hypokalcemi genom mekanismer som inte är helt klarlagda. Patienter med njursvikt och efterföljande fosfatretention ligger vanligtvis i ryggläge.

Läkemedel som orsakar hypokalcemi inkluderar främst de som används för att behandla hyperkalcemi: antikonvulsiva medel (fenytoin, fenobarbital) och rifampicin; transfusion av mer än 10 enheter citratblod; radiokontrastmedel innehållande det tvåvärda kelatbildaren etylendiamintetraacetat.

Även om överskott av kalcitoninsekretion teoretiskt sett borde orsaka hypokalcemi, har patienter med stora mängder kalcitonin som cirkulerar i blodet på grund av medullär sköldkörtelcancer sällan låga plasmakalciumnivåer.

Symtom hypokalcemi

Hypokalcemi är ofta asymptomatisk. Hypoparatyreoidism misstänks ofta baserat på kliniska manifestationer (t.ex. katarakt, förkalkningar av basala ganglierna, kronisk candidiasis vid idiopatisk hypoparatyreoidism).

Symtom på hypokalcemi beror på störningar i membranpotentialen, vilket leder till neuromuskulär irritabilitet. Muskelkramper i rygg och ben observeras oftast. Gradvis utvecklande hypokalcemi kan orsaka mild diffus encefalopati, det bör misstänkas hos patienter med oförklarlig demens, depression eller psykos. Ibland förekommer svullnad av synnerven, vid långvarig hypokalcemi kan katarakt utvecklas. Allvarlig hypokalcemi med plasmakalciumnivåer lägre än 7 mg/dl (< 1,75 mmol/l) kan orsaka tetani, laryngospasm, generaliserade kramper.

Tetani utvecklas vid svår hypokalcemi, men kan utvecklas som ett resultat av en minskning av den joniserade fraktionen av plasmakalcium utan signifikant hypokalcemi, vilket observeras vid svår alkalos. Tetani kännetecknas av sensoriska symtom, inklusive parestesier i läppar, tunga, fingrar, fötter; karpopedal spasm, som kan vara långvarig och smärtsam; generaliserad muskelsmärta, spasm i ansiktsmusklerna. Tetani kan vara uppenbar med spontana symtom eller latent, vilket kräver provokativa tester för att upptäcka. Latent tetani observeras oftare vid plasmakalciumnivåer på 7-8 mg/dl (1,75-2,20 mmol/l).

Chvostek- och Trousseau-tecknen utförs enkelt vid sängkanten för att upptäcka latent tetani. Chvostek-tecknet är en ofrivillig sammandragning av ansiktsmusklerna som svar på en lätt knackning med en klubba i området kring ansiktsnerven framför den yttre hörselgången. Det är positivt hos < 10 % av friska individer och hos de flesta patienter med akut hypokalcemi, men är ofta negativt vid kronisk hypokalcemi. Trousseau-tecknet är ett fynd av karpopedal spasm när blodflödet till armen minskas med en tourniquet eller sfygmomanometermanschett placerad på underarmen i 3 minuter med luft uppblåst till 20 mmHg över blodtrycket. Trousseau-tecknet ses också vid alkalos, hypomagnesemi, hypokalemi, hyperkalemi och hos cirka 6 % av personer utan elektrolytobalans.

Patienter med svår hypokalcemi upplever ibland arytmier eller hjärtblock. Vid hypokalcemi visar EKG vanligtvis förlängning av QT- och ST-intervallen. Det finns också repolarisationsförändringar i form av en toppad T-våg.

Kronisk hypokalcemi kan orsaka många andra problem, såsom torr, flagnande hud, sköra naglar och grovt hår. Candidiasis ses ibland vid hypokalcemi, men oftare hos patienter med idiopatisk hypoparatyreoidism. Långvarig hypokalcemi leder till utveckling av grå starr.

[ 4 ]

Diagnostik hypokalcemi

Hypokalcemi - diagnosen baseras på en total plasmakalciumnivå < 8,8 mg/dl (< 2,20 mmol/l). Med tanke på att låga plasmaproteinnivåer kan minska totalt men inte joniserat kalcium, bör joniserat kalcium uppskattas med hjälp av albumin (Box 1561). Om lågt joniserat kalcium misstänks bör det mätas direkt trots normalt totalt plasmakalcium. Hos patienter med hypokalcemi bör njurfunktionen (t.ex. blodurea, kreatinin), serumfosfat, magnesium och alkaliskt fosfatas bedömas.

Om orsaken till hypokalcemi inte är uppenbar (t.ex. alkalos, njursvikt, massiv transfusion) är ytterligare utredning nödvändig. Eftersom hypokalcemi är den huvudsakliga stimulansen för PTH-sekretion, bör PTH-nivåerna vara förhöjda vid hypokalcemi. Låga eller normala PTH-nivåer tyder på hypoparatyreoidism. Hypoparatyreoidism kännetecknas av lågt plasmakalcium, högt plasmafosfat och normalt alkaliskt fosfatas. Hypokalcemi med högt plasmafosfat tyder på njursvikt.

Pseudohypoparatyreoidism typ I kan särskiljas genom förekomst av hypokalcemi trots normala eller förhöjda cirkulerande PTH-nivåer. Trots förekomsten av höga cirkulerande PTH-nivåer saknas cAMP och fosfat i urinen. Provokativ testning med injektioner av bisköldkörtelextrakt eller rekombinant humant PTH orsakar inte ökningar av cAMP i plasma eller urin. Patienter med pseudohypoparatyreoidism typ Ia har också ofta skelettavvikelser, inklusive kortväxthet och förkortning av första, fjärde och femte metakarpalbenet. Patienter med typ Ib har njurmanifestationer utan skelettavvikelser.

Vid pseudohypoparatyreoidism typ II ökar exogent PTH cAMP-nivåerna i urinen men orsakar inte fosfaturi eller ökar plasmakalciumkoncentrationerna. D-vitaminbrist måste uteslutas innan pseudohypoparatyreoidism typ II diagnostiseras.

Vid osteomalaci eller rakit ses typiska skelettförändringar på röntgenbilder. Plasmafosfatnivåerna är ofta milt sänkta och alkaliska fosfatasnivåer är förhöjda, vilket återspeglar ökad mobilisering av kalcium från ben. Plasmanivåer av aktivt och inaktivt vitamin D kan bidra till att skilja vitamin D-brist från vitamin D-beroende tillstånd. Familjär hypofosfatemisk rakit känns igen på den associerade renala fosfatförlusten.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Behandling hypokalcemi

Tetani behandlas med 10 ml 10 % kalciumglukonatlösning intravenöst. Svaret kan vara fullständigt, men varar bara några timmar. Upprepade infusioner av 20–30 ml 10 % kalciumglukonatlösning i 1 liter 5 % dextroslösning eller tillsats av kontinuerlig infusion kan krävas under de kommande 12–24 timmarna. Kalciuminfusioner är farliga för patienter som får digoxin och bör ges långsamt med konstant EKG-övervakning. Om tetani är associerad med hypomagnesemi kan ett övergående svar på kalcium eller kalium inträffa, men fullständig återhämtning kan endast ske genom att magnesiumbristen ersätts.

Vid övergående hypoparatyreoidism efter tyreoidektomi och partiell paratyreoidektomi kan oralt kalcium vara tillräckligt. Hypokalcemi kan dock vara särskilt allvarlig och långvarig efter subtotal paratyreoidektomi hos patienter med kronisk njursvikt eller njursjukdom i slutstadiet. Efter operation kan långvarig parenteral kalciumadministrering krävas; 1 g kalcium dagligen kan behövas i 5 till 10 dagar. En ökning av alkaliskt fosfatas i plasma under dessa omständigheter kan indikera snabbt upptag av kalcium i skelettet. Behovet av stora mängder parenteralt kalcium fortsätter vanligtvis tills nivån av alkaliskt fosfatas har minskat.

Vid kronisk hypokalcemi är oralt kalcium och ibland vitamin D vanligtvis tillräckligt. Kalcium kan ges som kalciumglukonat (90 g elementärt kalcium/1 g) eller kalciumkarbonat (400 mg elementärt kalcium/1 g) för att ge ett till två gram elementärt kalcium per dag. Även om alla former av vitamin D kan användas, är de mest effektiva analoger av den aktiva formen av vitaminet: 1-hydroxylerade föreningar, såväl som syntetiskt kalcitriol [1,25(OH)2D] och pseudohydroxylerade analoger (dihydrotakysterol). Dessa preparat är mer aktiva och elimineras från kroppen snabbare. Kalcitriol är särskilt användbart vid njursvikt eftersom det inte kräver metaboliska förändringar. Patienter med hypoparatyreoidism svarar vanligtvis på doser på 0,5-2 mcg/dag oralt. Vid pseudohypoparatyreoidism kan oralt kalcium ibland användas. Effekten av kalcitriol uppnås genom att ta 1-3 mcg/dag.

Tillskott av vitamin D är ineffektivt utan tillräckligt intag av kalcium (1–2 g elementärt kalcium/dag) och fosfat. Vitamin D-toxicitet med svår symtomatisk hyperkalcemi kan vara en allvarlig komplikation vid behandling med vitamin D-analoger. När kalciumnivåerna har stabiliserats bör plasmakalciumnivåerna övervakas dagligen under den första månaden och sedan med 1–3 månaders intervall. Underhållsdosen av kalcitriol eller dihydrotakysterol minskas vanligtvis över tid.

Rakitis på grund av D-vitaminbrist behandlas vanligtvis med 400 IE/dag vitamin D (som vitamin D2 eller D3). Om osteomalaci föreligger ges 5000 IE/dag vitamin D i 6 till 12 veckor och sedan trappas dosen ner till 400 IE/dag. Ytterligare 2 g kalcium/dag rekommenderas i början av behandlingen. Hos patienter med rakitis eller osteomalaci på grund av otillräcklig solexponering kan solexponering eller användning av ultravioletta lampor vara tillräckligt.

Vid vitamin D-beroende rakit typ I är 0,25–1,0 mcg kalcitriol per dag effektivt. Hos patienter med vitamin D-beroende rakit typ II är vitamin D inte effektivt för behandling [en mer förståelig term är ärftlig resistens mot 1,25(OH)2D].

Hypokalcemi behandlas beroende på hur allvarlig benskadan är. I svåra fall är upp till 6 mcg/kg kroppsvikt eller 30–60 mcg/dag kalcitriol med tillsats av upp till 3 g elementärt kalcium per dag nödvändigt. Vid behandling med D-vitamin måste plasmakalciumnivåerna övervakas; hyperkalcemi, som ibland utvecklas, svarar vanligtvis snabbt på förändringar i D-vitamindosen.