Leverencefalopati - Patogenes

Patogenesen för hepatisk encefalopati är inte helt klarlagd. Studier har visat dysfunktion i flera neurotransmittorsystem. Hepatisk encefalopati involverar en komplex uppsättning sjukdomar, varav ingen ger en fullständig förklaring. Som ett resultat av nedsatt leverclearance eller perifer metabolism har patienter med levercirros förhöjda nivåer av ammoniak, neurotransmittorer och deras prekursorer, vilket påverkar hjärnan.

Hepatisk encefalopati kan observeras vid ett antal syndrom. Vid fulminant leversvikt (FLF) kombineras således encefalopati med tecken på faktisk hepatektomi. Encefalopati vid levercirros beror delvis på portosystemisk shuntning, hepatocellulär (parenkymatös) insufficiens och olika provokerande faktorer spelar en viktig roll. Kroniska neuropsykiatriska störningar observeras hos patienter med portosystemisk shuntning, och irreversibla förändringar i hjärnan kan utvecklas. I sådana fall uttrycks hepatocellulär insufficiens relativt lite.

De olika symtomen på hepatisk encefalopati återspeglar sannolikt mängden och typen av "toxiska" metaboliter och transmittorer som produceras. Koma vid akut leversvikt åtföljs ofta av psykomotorisk agitation och hjärnödem; den letargi och dåsighet som är karakteristisk för kronisk encefalopati kan åtföljas av skador på astrocyter.

Vid utveckling av hepatisk encefalopati och hepatisk koma hos patienter med akuta leversjukdomar och lesioner spelar parenkymatös (hepatocellulär) insufficiens (endogen hepatisk encefalopati och hepatisk koma) huvudrollen. Hos patienter med levercirros kan portokaval shuntning spela en avgörande roll; shuntar kan vara spontana, dvs. utvecklas under sjukdomens förlopp eller skapas som ett resultat av kirurgisk behandling ( portosystemisk encefalopati och koma). I vissa fall är en kombination av nekros i leverparenkym och portokavala anastomoser viktig (blandad hepatisk encefalopati och koma).

De viktigaste patogenetiska faktorerna för hepatisk encefalopati och koma:

• Förlust av leveravgiftningsfunktion och exponering av hjärnan för giftiga ämnen

Nedsatt leverns avgiftande funktion är av yttersta vikt vid utveckling av hepatisk encefalopati och leverkoma. De huvudsakliga toxinerna är ammoniak och merkaptaner.

Normalt bildas cirka 4 g ammoniak i tarmen per dag, 3,5 g absorberas och kommer in i levern med blodet. I levern neutraliseras cirka 80 % av ammoniaken och omvandlas till urea, varav huvuddelen utsöndras i urinen, och en liten mängd utsöndras i tarmen. Den återstående ammoniaken, som inte omvandlas till urea, omvandlas i levern till glutaminsyra och sedan till glutamin. Den senare transporteras med blodet till levern och njurarna, där den hydrolyseras till ammoniak, som omvandlas till urea eller utsöndras i urinen.

Vid hepatocellulär insufficiens (akut och subakut massiv levernekros) störs ammoniakmetabolismen, dess mängd i blodet ökar kraftigt och dess cerebrotoxiska effekt manifesteras. Vid levercirros kommer ammoniak in i blodomloppet genom portokavala anastomoser och utesluts därmed från levermetabolismen och neutraliseras inte, och portosystemisk hepatisk encefalopati utvecklas.

Mekanismen för ammoniaks cerebrotoxiska effekter är följande:

• hjärncellernas bildning och användning av ATP minskar;
• halten av γ-aminosmörsyra, hjärnans huvudsakliga neurotransmittor, minskar;
• koncentrationen av y-aminobutyrat, som har neurohämmande egenskaper, i hjärnan ökar;
• ammoniak har en direkt toxisk effekt på hjärnceller.

Ammoniakförgiftning är mest signifikant vid portokaval hepatisk encefalopati och koma.

Vid utveckling av hepatisk encefalopati och leverkoma är ansamlingen av andra cerebrotoxiska ämnen i blodet också av stor betydelse: svavelhaltiga aminosyror (taurinsyra, metionin, cystein); metioninoxidationsprodukter (metioninsulfon och metioninsulfoxid); tryptofanmetabolismprodukter (indol, indolyl), bildade i tjocktarmen; kortkedjiga fettsyror (smörsyra, valerianasyra, kapronsyra), derivat av pyrodruvsyra.

Det finns en uppfattning att cerebrotoxiska ämnen också kan bildas i processen för hepatocytautolys (vid endogen leverkoma). Naturen hos autolytiska levercerebrotoxiner har ännu inte fastställts.

• Förekomsten av falska neurotransmittorer i blodet

Vid leversvikt sker ökad proteinkatabolism och ökad användning av grenade aminosyror – valin, leucin, isoleucin – som energikälla. Dessa processer åtföljs av att betydande mängder aromatiska aminosyror – fenylalanin, tyrosin, tryptofan, vars metabolism normalt sker i levern – tillförs blodet.

Förhållandet valin + leucin + isoleucin / fenylalanin + tyrosin + tryptofan är normalt 3-3,5, och vid hepatisk encefalopati minskar det i blodet och cerebrospinalvätskan till 1,5 eller mindre.

Aromatiska aminosyror är prekursorer till falska neurotransmittorer - oktoplasmin, beta-fenyletylamin, tyramin. Falska neurotransmittorer konkurrerar med normala hjärnmediatorer - noradrenalin, dopamin, adrenalin och leder till depression av nervsystemet och utveckling av encefalopati. En liknande effekt produceras också av produkten av tryptofanmetabolism - serotonin.

• Syra-bas obalans

Vid endogen leverkoma utvecklas metabolisk acidos på grund av ansamling av pyrodruvsyra och mjölksyra i blodet. Under acidosförhållanden ökar penetrationen av giftiga ämnen i hjärncellerna. Metabolisk acidos leder till hyperventilation, och respiratorisk alkalos kan utvecklas senare, vilket främjar penetrationen av ammoniak i hjärnan.

• Elektrolytstörningar

Elektrolytstörningar vid hepatisk encefalopati och leverkoma manifesteras oftast av hypokalemi. Extracellulär kaliumbrist leder till att kalium lämnar cellen och utveckling av extracellulär alkalos, natrium- och vätejoner kommer in i cellen - intracellulär acidos utvecklas. Under metabolisk extracellulär alkalos tränger ammoniak lätt in i hjärncellerna och har en toxisk effekt. Ansamling av ammoniak leder till hyperventilation på grund av dess stimulerande effekt på andningscentret.

• Hypoxemi och hypoxi i organ och vävnader

Störningar i alla typer av metabolism och energiproduktion leder till utveckling av hypoxemi och hypoxi i organ och vävnader, främst centrala nervsystemet, och bidrar till utvecklingen av hepatisk encefalopati och koma.

• Hypoglykemi

Vid massiv levernekros störs glukosbildningen i levern, och en stor mängd insulin cirkulerar i blodet (dess nedbrytning i levern störs). I detta sammanhang utvecklas hypoglykemi, vilket bidrar till utvecklingen och därefter förvärringen av hepatisk encefalopati och koma. Vid levercirros åtföljd av leversvikt observeras hyperglykemi oftare på grund av hyperproduktion av glukagon och perifer insulinresistens. Ackumulering av pyruvinsyra, mjölksyra, citronsyra och α-ketoglutarsyra i blodet och cerebrospinalvätskan noteras också.

• Disseminerat intravaskulärt koagulationssyndrom

De utlösande faktorerna för utvecklingen av DIC-syndrom vid leversjukdomar är: frisättning av tromboplastin från den skadade levern, intestinal endotoxemi, brist på antitrombin III på grund av en minskning av dess bildning i levern; hyperergisk skada på blodkärl och mikrocirkulationsstörningar.

DIC-syndrom bidrar till ytterligare försämring av leverns och det centrala nervsystemets funktionella kapacitet.

• Nedsatt njurfunktion

I utvecklingen av hepatisk encefalopati och utvecklingen av leverkoma spelar nedsatt njurfunktion orsakad av berusning, DIC-syndrom och minskad perfusion i njurbarken en viss roll.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]