Navirel

Det medicinska preparatet i den farmakologiska gruppen av antineoplastiska och immunmodulerande läkemedel Navirel produceras av det tyska läkemedelsföretaget Medak GmbH. Navirel är en organisk förening av vegetabiliskt ursprung och en direkt alkaloid av strandsnäcka. Det internationella namnet är Vinorelbin.

Indikationer Navirel

Läkemedlet utvecklades av läkare och farmaceuter för ett strikt riktat syfte, därför är indikationerna för användning av Navirel begränsade till:

• Användning av läkemedlet som enda behandling för det sista stadium IV av malign tumör i bröstkörteln, komplicerad av metastaser.
• Som ett andra steg i behandlingen av cancerceller, efter misslyckad kemoterapi baserad på läkemedel som taxan eller antracyklin. Och även om en sådan metod av någon anledning inte passar patienten.
• Icke-småcellig lungcancer, svår form (stadium III, IV av sjukdomen).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Släpp formulär

Den huvudsakliga och enda formen av frisättning hittills är en koncentrerad substans som används vid behov för att bereda en infusionslösning. Den huvudsakliga aktiva ingrediensen i det farmakologiska läkemedlet är vinorelbin, som ingår i dess sammansättning i form av vinorelbintartrat. Den kvantitativa koncentrationen av den aktiva substansen är 10 mg i en milliliter koncentrat. En hjälpkemisk förening kan kallas renat destillerat vatten som används för injektioner.

Farmakodynamik

Vinorelbin är ett immunmodulerande och antineoplastiskt farmakologiskt läkemedel, därav Navirels farmakodynamik. Läkemedlet är en substans med antitumöraktivitet från familjen strandnäcksalkaloider, men till skillnad från andra läkemedel som är alkaloider från denna växt genomgår den kvarvarande katarantinen i vinorelbin en strukturell modifiering. Den aktiva substansen Navirel påverkar på molekylär-cellulär nivå den ömtåliga dynamiska balansen av tubulin i systemet av cellulära mikrotubuli.

Navirel stör inte processen för bildandet av högmolekylära substanser (polymerer) genom upprepad addition av molekyler av lågmolekylära kemiska föreningar (monomerer), nämligen tubulin. Läkemedlet binder huvudsakligen selektivt till mitotiska mikrotubuli, endast med en stor kvantitativ komponent börjar det påverka axonala mikrotubuli. Tubulinspiralisering sker i mindre utsträckning än vid användning av vinkristin i behandlingsprotokollet. Navirel i G2-M-fasen blockerar framgångsrikt enkel delning av patologiskt förändrade celler, vilket leder till deras död. Detta sker antingen under cellens "viloperiod" (interfas) eller under nästa reproduktionscykel (mitos).

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Farmakokinetik

Efter intravenös bolusinjektion eller infusion kännetecknas plasmakoncentrationerna av vinorelbin av en treexponentiell eliminationskurva. Den terminala eliminationsfasen resulterar i en ganska lång halveringstid på över fyrtio timmar. Navirels farmakokinetik möjliggör hög total clearance: från 0,97 till 1,26 l/h/kg. Den aktiva substansen distribueras i stor utsträckning i kroppen med en distributionsvolym på 25,4–40,1 l/kg. Penetrationen av vinorelbin till lungvävnad är signifikant, med ett vävnads-till-plasma-koncentrationsförhållande i en kirurgisk biopsistudie på över 300. Plasmaproteinbindningen är ganska måttlig, endast cirka 13,5 %, medan trombocytbindningen är 78 %. Linjär farmakologisk kinetik observerades vid intravenös administrering av Navirel i doser upp till 45 mg/ ^m2.

Vinorelbin metaboliseras huvudsakligen av cytokrom P450 CYP3A4. Alla metaboliter har identifierats och alla är inaktiva, med undantag för 4-O-deacetylvinorelbin, som är den huvudsakliga metaboliten i blodet.

Renal utsöndring är mycket låg, mindre än 20 % av den administrerade mängden. Låga koncentrationer av deacetylvinorelbin har upptäckts hos personer med nedsatt njurfunktion, men Navirel återfinns huvudsakligen i urinen som oförändrad förening. Utsöndring av den aktiva substansen sker huvudsakligen via gallgången och består av metaboliter, huvudsakligen oförändrat vinorelbin.

Effekten av nedsatt njurfunktion på distributionen av den aktiva substansen har inte studerats, men på grund av den låga graden av renal utsöndring finns det ingen anledning att minska mängden administrerad läkemedel. Hos patienter med levermetastaser observerades förändringar i genomsnittlig clearance av vinorelbin endast när mer än 75 % av levern var påverkad.

Studier av läkemedlet på äldre patienter (över 70 år) med icke-småcellig lungcancer utfördes av tillverkaren av det innovativa läkemedlet. De visade att ålder inte påverkar Navirels farmakokinetik. Eftersom kroppen hos en "åldrad" patient är kraftigt försvagad av samtidig patologi, bör dock ökning av vinorelbindosen göras med försiktighet.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Dosering och administrering

Antitumörläkemedlet Navirel används uteslutande under överinseende av en onkolog med erfarenhet av kemoterapeutisk behandling. Administreringssätt och dosering anger att vinorelbin administreras intravenöst och endast i form av infusioner. Intratekal användning av läkemedlet är strikt kontraindicerad.

Vid icke-småcellig lungcancer. Vid användning som en behandlingskur baserad enbart på Navirel, ordineras dosen för vuxna patienter från 25 till 20 mg per kvadratmeter. Läkemedlet administreras till patienten en gång i veckan.

Om komplex terapi används, tillsammans med andra cytostatika, bestäms den exakta mängden vinorelbin som administreras i enlighet med behandlingsprotokollet. Navirel förskrivs huvudsakligen i samma doser som vid monoterapi (25-30 mg/m2 kroppsyta). Intervallet mellan läkemedelsadministreringar justeras och kan väljas till den första och femte dagen av behandlingskuren, såväl som den första och åttonde. Detta kriterium bestäms av den behandlande läkaren. Kemoterapins varaktighet är vanligtvis tre veckor.

Vid maligna tumörer i bröstkörteln, komplicerade av metastaser och utbredd prevalens, administreras vinorelbin huvudsakligen i en mängd av 25 till 30 mg/m2 av patientens kroppsyta en gång i veckan.

Den maximala tillåtna engångsdosen av Navirel är 35,4 mg/m2.

Antitumörmedlet måste administreras till patienten mycket försiktigt, genom bolusinfusion (under fem till tio minuter), omedelbart efter utspädning i 50 mg/ml 5 % glukoslösning eller 0,9 % natriumkloridlösning i en mängd av 20–50 ml. Samt genom kort intravenös penetration (tjugo till trettio minuter) efter utspädning i 125 ml 0,9 % natriumkloridlösning eller 5 % glukoslösning 50 mg/ml. Efter avslutad administrering av cytostatika är det absolut nödvändigt att spola venen med 0,9 % natriumkloridlösning.

Hos patienter med bröstcancer som har en historia av måttlig patologisk leverskada (metastaser upptar mindre än 75 % av levervolymen) förändras inte clearance av vinorelbin. Det vill säga, det finns ingen farmakokinetisk motivering för att minska dosen av Navirel för sådana patienter.

Vid omfattande metastaser i patientens lever (dvs. mer än 75 % av organvolymen är ersatt av en malign tumör) har den verkliga effekten av en minskad volym läkemedelseliminering från levern inte studerats. Därför föreslogs i denna situation en empirisk minskning av mängden administrerad Navirel med en tredjedel. I detta fall är det nödvändigt att noggrant övervaka hematologisk toxicitet.

Om patientens njurar är patologiskt påverkade finns det ingen farmakokinetisk motivering för att minska mängden vinorelbin som tas.

Neutropeni kan begränsa eller minska den administrerade dosen av läkemedlet på grund av antitumörmedlets toxicitet. På den 8:e till 12:e dagen efter användning av Navirel observeras en minskning av nivån av neutrofiler, men den är kortvarig och visar ingen tendens att ackumuleras i kroppen.

Om antalet neutrofiler är lägre än 2 tusen/mm3 ^och /eller antalet trombocyter är lägre än 75 tusen/mm3, ^bör behandlingen skjutas upp tills deras nivåer är återställda. Det förväntas att läkemedelsadministreringen kommer att skjutas upp under den första veckan i cirka 35 % av behandlingsomgångarna. Den maximala engångsdosen av läkemedlet är 60 mg.

Klinisk erfarenhet har inte visat några signifikanta skillnader i resultat och komplikationer hos äldre patienter, även om det inte kan uteslutas att vissa av dem har större känslighet och påverkan av samtidiga åldersrelaterade patologier. Ålder påverkar inte den farmakologiska kinetiken för den aktiva substansen Navirel.

Vid användning av cancerläkemedel måste särskilda säkerhetsåtgärder vidtas.

Om Navirel sprayas under tryck finns det risk för allvarlig irritation och till och med sår på hornhinnan. Det är mycket viktigt att undvika kontakt mellan läkemedlet och ögonen. Om läkemedlet kommer in i ögonen måste de omedelbart och noggrant sköljas med isoton natriumkloridlösning eller med rikligt med vatten. Efter beredning av lösningen måste alla ytor som har kommit i kontakt med läkemedlet torkas av och händer och ansikte tvättas.

Beredning och administrering av vinorelbin utförs endast av erfaren personal som kan arbeta med sådana ämnen. Innan ingreppet är det nödvändigt att ta på sig skyddskläder: engångshandskar, skyddsglasögon och skyddskläder. Om lösningen spills måste den samlas upp noggrant och platsen sköljas noggrant. Oanvänt läkemedel måste förstöras i enlighet med standarderna för avfallshantering av giftiga kemiska föreningar.

1. Antitumörläkemedlet bör administreras intravenöst med stor försiktighet. Innan infusionen av vinorelbin påbörjas är det nödvändigt att kontrollera att kanylen är korrekt placerad i den kubitala venen. Extravasation av läkemedlet under intravenös administrering kan orsaka allvarlig lokal irritation. I en sådan situation avbryts infusionen omedelbart, den drabbade venen tvättas med 0,9 % natriumkloridlösning och det återstående läkemedlet injiceras i den andra armens ven. Vid extravasation kan glukokortikosteroider administreras intravenöst för att minska risken för flebit.
2. Behandling bör inledas genom att bestämma hematologiska parametrar (antal vita blodkroppar, hemoglobinnivå, granulocyter och trombocyter före varje ny injektion). Om antalet neutrofiler är lägre än 2000/mm3 ^och /eller antalet trombocyter är lägre än 75000/mm3 ^, bör behandlingen skjutas upp tills deras nivåer är återställda och patientens tillstånd bör övervakas kontinuerligt.
3. Om en patient uppvisar tecken eller symtom som tyder på infektion, bör en grundlig undersökning göras omedelbart.
4. Vid betydande leverskador bör dosen minskas (men detta bör endast göras av en läkare - onkolog): försiktighet och obligatorisk noggrann övervakning av hematologiska parametrar rekommenderas.
5. Vid nedsatt njurfunktion är ingen dosjustering nödvändig på grund av den låga renala utsöndringshastigheten.
6. Navirel ges inte i kombination med strålbehandling om behandlingsområdet inkluderar levern.
7. Starka CYP3A4-hämmare eller -inducerare bör användas med försiktighet på grund av risken för förändringar i vinorelbinkoncentrationerna.
8. Som regel rekommenderas inte detta läkemedel för användning i kombination med levande försvagade vacciner.
9. Som regel rekommenderas inte detta läkemedel för användning i kombination med itrakonazol och fenytoin.
10. Vinorelbin kan ha genotoxiska effekter. Därför rekommenderas män som behandlas att inte bli gravida under hela behandlingsperioden, samt under de kommande sex månaderna efter avslutad behandling.
11. För att undvika bronkospasm, särskilt vid samtidig användning med mitomycin C, bör lämpliga försiktighetsåtgärder övervägas. Patienter som behandlas polikliniskt bör rådas att kontakta sin läkare om dyspné uppstår.
12. Det rekommenderas att dosen av det administrerade läkemedlet mäts särskilt noggrant om patienten har en historia av ischemisk hjärtsjukdom.
13. Eftersom behandling med cancerläkemedel kan leda till oåterkallelig infertilitet, rekommenderas män som vill uppleva faderskapets glädje i framtiden att spela säkert och tillgripa spermiekryokonservering innan behandlingen påbörjas.
14. När Navirel används i medicinsk behandling finns det en risk för att det påverkar reaktionskvaliteten och uppmärksamheten vid arbete med rörliga mekanismer och vid bilkörning.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Använd Navirel under graviditet

Hittills finns det ingen information om användningen av Navirel under graviditet och resultaten av denna effekt. I djurstudier har det visat sig att vinorelbin har en teratogen effekt på den biologiska organismen, såväl som en embryoletal och fosterletal effekt. Kvinnor rekommenderas starkt att undvika befruktning under behandlingen med vinorelbin. Under denna tid är det värt att skydda sig genom att använda effektiva preventivmedel. Man bör inte vägra dem i ytterligare tre månader från det datum då man slutat ta läkemedlet i fråga. Detta läkemedel bör inte förskrivas till kvinnor under graviditet. De enda undantagen kan vara fall på grund av medicinska indikationer i samband med patientens vitala behov. Om en kvinna blir gravid under behandlingen är det absolut nödvändigt att informera sin läkare och genomgå genetisk testning för risken för patologiska förändringar hos fostret.

Läkemedlet Navirel kan ha en genotoxisk effekt på patientens kropp. Därför rekommenderas det inte för män som behandlas med vinorelbin att bli gravida under hela behandlingen, och även under ytterligare sex månader efter avslutad behandling.

Det finns ingen information om huruvida den aktiva substansen går över i bröstmjölk. Därför måste amning av nyfödda avbrytas innan läkemedlet administreras. Detta läkemedel är inte förskrivet till barn.

Kontra

Varje farmakologiskt läkemedel är ett komplex av kemiska föreningar som kan påverka människokroppen, både positivt och negativt. Därför är det, innan det introduceras i behandlingsprotokollet, nödvändigt att känna till inte bara orsakerna till användningen, utan även kontraindikationerna för användning av Navirel. I vårt fall är dessa:

• Individuell intolerans hos patientens kropp mot vinorelbin, såväl som mot andra periwinkle-alkaloider.
• Låg nivå av neutrofiler i patientens blod (mindre än 2 tusen per kubikmillimeter).
• En allvarlig pågående eller nyligen uppkommen infektionssjukdom, inom de senaste två veckorna.
• Nivån av blodplättar i plasma är under 75 tusen per kubikmillimeter.
• Det ska inte administreras i kombination med andra levande försvagade vacciner.
• En allvarlig form av patologiska förändringar i levern, inte associerad med utvecklingen av onkologiska neoplasmer.
• Navirel är kontraindicerat för användning i kombination med gula febernvaccinet.
• Läkemedlet rekommenderas inte att inkluderas i behandlingsprotokollet för patienter i reproduktiv ålder om de inte använder effektivt preventivmedel.
• Samtidig användning med itrakonazol och fenytoin är inte tillåten.

Det är strängt förbjudet att administrera läkemedlet intratekalt (administrering av läkemedlet i ryggmärgens och hjärnans subaraknoidala utrymme eller i hjärnans ventriklar).

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Bieffekter Navirel

Det farmakologiska medlet klassificeras som en giftig kemikalie. Därför är biverkningarna av Navirel ganska omfattande vid monoterapi och påverkar oftast mag-tarmkanalen och benmärgen. Det är också nödvändigt att förstå att användningen av den aktiva substansen i kombinationskemoterapi tillsammans med andra antitumörläkemedel oftare orsakar de biverkningar som anges nedan än vid monoterapi. Samtidigt är intensiteten i deras manifestation mycket starkare. Specifika biverkningar och tandemläkemedel i behandlingskuren bör inte bortses från.

• Sekundär infektion med progressiv superinfektion - svamp-, virus- eller bakterieinfektion i olika lokaliseringar.
• Anemi.
• Mindre vanligt kan svår sepsis med inre organsvikt observeras.
• I enstaka fall diagnostiseras komplicerad sepsis.
• Paralytisk ileus. Nedsatt benmärgsfunktion, vilket i de flesta fall leder till neutropeni (tredje eller fjärde graden – med monoterapi).
• Akuta manifestationer av trombocytopeni.
• En allergi som manifesterar sig som en hudreaktion - rodnad, klåda och utslag, samt problem med andningssystemet.
• Det finns isolerade fall av Quinckes ödem och anafylaktisk chock.
• Hyponatremi är en låg nivå av natriumjoner i blodet.
• Förstoppning.
• Minskad respons på djupa senreflexer.
• Neurologiska störningar.
• Parestesi i mag-tarmkanalen med sensoriska och motoriska symtom.
• Försvagning av muskelaktiviteten i nedre extremiteterna.
• I sällsynta fall kan negativa symtom från hjärt-kärlsystemet observeras: ischemisk hjärtsjukdom, takykardi, hjärtinfarkt, hjärtrytmrubbningar.
• Arteriell hypotoni.
• Nedsatt känslighet i extremiteterna.
• Brist på termoreglering av extremiteterna.
• Dyspné.
• Spasmer i bronkialvävnaden. En sådan reaktion kan manifestera sig både omedelbart efter att läkemedlet kommer in i kroppen och efter flera timmar.
• Interstitiell lungsjukdom.
• Det finns enstaka fall av andningssvikt.
• Leverdysfunktion (ökade nivåer av alkaliskt fosfatas, aspartataminotransferas, alaninaminotransferas och totalt bilirubin).
• Nässelfeber.
• Erytematös lesion av huden lokaliserad på handflator och fotsulor.
• Myalgi är ett smärtsamt symptom i muskelvävnad.
• Artralgi är uppkomsten av smärta i lederna.
• Mindre vanligt är smärta i käkområdet.
• Ökade kreatininnivåer.
• Minskad total kroppstonus, snabb trötthet.
• Feber.
• Rodnad, smärta och flebit vid injektionsstället. Mindre vanligt - cellulit och vävnadsnekros runt injektionsstället.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Överdos

Med alla antitumörläkemedel är det nödvändigt att vara extremt försiktig. Detta gäller även för Navirel. När en ökad dos av läkemedlet administreras inträffar en överdos och patientens kropp kan reagera med patologiska symtom. Detta kan vara:

• Benmärgshypoplasi är underutveckling av vävnad.
• Kan åtföljas av en sekundär infektion – superinfektion.
• Feber.
• Paralytisk tarmobstruktion.

Sådana överdossymtom behandlas med stödjande symtomatisk behandling, såsom blodtransfusioner eller bredspektrumantibiotika. Ingen enskild motgift är för närvarande känd.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Interaktioner med andra droger

Läkemedlet i fråga beter sig på många sätt likt alla cytotoxiska läkemedel. Eftersom det används vid kemoterapi av onkologiska sjukdomar är det nödvändigt att studera Navirels interaktioner med andra läkemedel med särskild uppmärksamhet.

Användning av vinorelbin i kombination med cisplatin (en ganska vanlig kombination) påverkar inte de farmakokinetiska egenskaperna hos båda läkemedlen. Sannolikheten för att utveckla granulocytopeni vid användning av en kombination av Navirel och cisplatin är dock högre än vid monoterapi med läkemedlet i fråga.

L-asparaginas kan minska clearance av vinorelbin i levern, vilket ökar dess toxicitet. För att minska manifestationerna av denna interaktion bör Navirel administreras 12–24 timmar före användning av L-asparaginas.

Vid förskrivning av takrolimus eller ciklosporin måste risken för att utveckla kraftig immunsuppression med lymfoproliferation beaktas.
Samtidig användning med vinkaalkaloider och mitomycin C ökar risken för att utveckla bronkospasm och dyspné. I enstaka fall, särskilt vid användning i kombination med mitomycin, har fall av interstitiell pneumoni observerats.

Eftersom CYP3A4 primärt är involverat i metabolismen av vinorelbin, kan kombination med inducerare (t.ex. rifampicin, fenytoin, karbamazepin, fenobarbital) eller hämmare av detta enzym (t.ex. ketokonazol, ritonavir, itrakonazol, erytromycin och klaritromycin) resultera i förändringar i vinorelbins farmakologiska kinetik.

Itrakonazol bör inte administreras samtidigt med Navirel på grund av risken för progressiv neurotoxicitet.

Vinorelbin är ett substrat för P-glykoprotein, därför kan samtidig administrering med hämmare (till exempel kinidin, ciklosporin, verapamil) eller inducerare av detta transportprotein påverka koncentrationen av den aktiva substansen i läkemedlet i fråga.

Om patienten får antikoagulantiabehandling är det nödvändigt att öka frekvensen av övervakning av koagulationsindex (INR), på grund av den höga individuella variationen i koagulationsnivån under sjukdomsförloppet och möjligheten till interaktioner mellan orala antikoagulantia och kemoterapi mot cancer.

Navirel tros öka bindningen av metotrexat till celler när läkemedlen används samtidigt. I denna situation är det nödvändigt att minska mängden administrerad metotrexat för att uppnå en terapeutisk effekt. Under behandling med Navirel bör gula febervacciner inte användas på grund av en ganska hög sannolikhet för att utveckla en patologi som kan leda till patientens död. Andra levande försvagade vacciner bör inte användas parallellt (särskilt inte hos patienter med lågt immunförsvar på grund av en befintlig sjukdom) på grund av den potentiella risken för att utveckla en systemisk, eventuellt dödlig sjukdom. Inaktiverade vacciner bör användas om sådana finns (till exempel mot polio).

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ]

Förvaringsförhållanden

Förvaringsförhållandena för cancerläkemedlet Navirel kräver ett rum som uppfyller vissa krav.

• Rumstemperaturen är mellan två och åtta grader över noll (kylskåp).
• Läkemedlet ska inte frysas.
• Skydd mot ljus och direkt solljus.
• Platsen ska vara oåtkomlig för barn.

[ 32 ], [ 33 ]

Hållbarhetstid

Läkemedlet i fråga har en hållbarhet på tre år. Produktionsdatum och utgångsdatum måste anges på förpackningen, och det är nödvändigt att noggrant följa utgångsdatumet. Om läkemedlet inte har använts inom den rekommenderade perioden är dess fortsatta användning strängt förbjuden.

Efter att lösningen har beretts, observeras Navirels fysikaliska och kemiska stabilitet i ytterligare en dag (24 timmar), om lagringstemperaturen varierar mellan två och åtta grader över noll. Ur mikrobiologisk synvinkel måste produkten användas omedelbart efter utspädning. Ansvaret för relevanta indikatorer ligger hos en specialiserad medicinsk personal.

[ 34 ], [ 35 ]