Ångestsyndrom

För närvarande är den allmänt accepterade uppfattningen att ångeststörningar är en grupp av nära, men samtidigt olika psykopatologiska förhållanden. Det återspeglas i de relativt små förändringar i den grundläggande kategoriseringen av ångest, som infördes i den fjärde översynen av "Riktlinjer för diagnos och mentala hälsostatistik» (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders - DSM) ingen jämförelse med den tredje översynen av DSM. Enligt DSM-W är de primära "ångeststörningarna" nio tillstånd: panikstörning med agorafobi och utan agorafobi. Agorafobi utan panikstörning specifika fobier; social fobi tvångssyndrom posttraumatisk stressstörning akut stressstörning och generaliserad ångestsyndrom.

[1], [2], [3]

Orsaker ångeststörningar

Orsakerna till utvecklingen av ångeststörningar är helt okända, såväl psykiska som somatiska faktorer. Många människor utvecklar ångeststörningar utan tydliga utlösare. Ångest kan vara ett svar på externa stressorer, till exempel att sluta viktiga relationer eller ha en livshotande fara. Vissa medicinska sjukdomar är själva orsaken till larmet, såsom hypertyreos, feokromocytom, hyperadrenokorticism, hjärtsvikt, arytmi, astma och kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL). Andra fysiska skäl inkluderar användningen av droger; effekter av glukokortikoider, kokain, amfetamin och till och med koffein kan efterlikna ångestsjukdomar. Avskaffandet av alkohol, lugnande medel och vissa förbud mot psykoaktiva ämnen kan också vara oroande.

[4], [5]

Patogenes

Varje person upplever periodiskt rädsla och ångest. Rädsla är ett känslomässigt, somatiskt och beteendemässigt svar på ett direkt igenkännligt yttre hot (till exempel en attack eller risken för en bilolycka). Ångest är ett obehagligt känslomässigt tillstånd av nervositet och ångest; Dess orsaker är inte så uppenbara som i rädsla.

Ångest är mindre tidsrelaterad med ett hot, det kan förutse ett hot, eller fortsätta, efter att faran försvinner, eller manifesterar sig i avsaknad av ett visst hot. Ångest följs ofta av somatiska förändringar och beteende som liknar rädsla.

En viss grad av ångest är adaptiv, så att du kan förbereda och förbättra kroppens funktion, vilket gör det möjligt för en person att vara försiktig i potentiellt farliga situationer. Överstiger en viss nivå, ångest orsakar funktionsfel och märkbar nöd. I denna situation är ångest disadaptiv och ses som en störning.

Ångest uppstår med olika psykiska och fysiska sjukdomar, men med några av dem är det dominerande symtomet. Ångestsjukdomar är vanligare än andra typer av psykisk patologi. Ibland är de emellertid inte erkända och, som en konsekvens, behandlas inte. Den kroniska oåtkomliga ångest som förblir obehandlad kan förvärra eller hindra behandlingen av ett antal somatiska sjukdomar.

I medicinsk litteratur menas ordet "ångest" som rädsla eller rädsla som är överdriven i förhållande till en specifik livssituation. Således är den extrema graden av rädsla eller oro definieras som "patologisk ångest" om de är otillräckliga nivåer av mänsklig utveckling - till exempel rädsla för att lämna huset i ledande eller personliga livssituation - till exempel rädsla för att förlora sina jobb hos en person klara av det. Kliniska studier under de senaste 30 åren har åtföljts av en konstant förbättring av begreppet nosologiska strukturen hos ångeststörningar. I början av XX-talet förståelse för ångest det var ganska vaga, men till slut platsen för ångestsyndrom i en mängd andra psykiska störningar har tydligare, delvis under inflytande av farmakologiska studier.

[6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14]

Symtom ångeststörningar

Ångest kan uppstå plötsligt, som en panik, eller växa gradvis över minuter, timmar och jämna dagar. Ångest kan vara från några sekunder till flera år, längre varaktighet är mer typisk för ångestsjukdomar. Ångest varierar från subtil ångest till panik.

Ångestsjukdomar kan åtföljas av depression och existera samtidigt, eller depression kan utvecklas först och symtom på ångestsyndrom kan förekomma senare.

Beslutet om huruvida ångestet är så dominerande och uttalat, vilket utgör en störning, bestäms av ett antal faktorer. Läkaren bedömer i vilken utsträckning de bestämmer diagnosen. Först och främst måste doktorn på grundval av anamnesis ta reda på fysisk undersökning och lämpliga laboratorietester, oavsett om ångest är resultatet av en fysisk sjukdom eller användningen av psykoaktiva ämnen. Det är också nödvändigt att avgöra om ångest är ett symptom på en annan psykisk störning. Om det inte finns några andra orsaker till ångest, om ångestet orsakar betydande nöd och stör funktion, går inte spontant om några dagar, så är det sannolikt att det är en ångestsyndrom som kräver behandling.

[15], [16], [17]

Diagnostik ångeststörningar

Att hitta specifik fobi grundar sig på de karakteristiska symtom och tecken. Förekomsten av familjehistoria av ångestsyndrom (med undantag för akut och posttraumatiskt stressyndrom) hjälper vid diagnos, eftersom vissa patienter har en genetisk predisposition för ångest densamma som i familjen, liksom den allmänna anlag för ångestsyndrom. Dock kan vissa patienter tycks samma sjukdom som för deras familjer, genom mekanismen för att lära av beteendemönster.

[18], [19],

Behandling ångeststörningar

Det bör särskilt betonas vikten av diagnos av comorbida förhållanden. Till exempel upplever patienter med ångestsyndrom ofta depression, bara när det är känt och korrigerat, kommer behandlingen att bli framgångsrik. Dessutom är ångeststörningar ofta komplicerade av bildandet av beroende av psykotropa läkemedel, vilket kräver ett speciellt tillvägagångssätt för behandling. Ett annat exempel: i okomplicerad generaliserat ångestsyndrom droger kan vara en bensodiazepin, men de är inte effektiva om generaliserat ångestsyndrom i kombination med depression, och är inte tillrådligt hos patienter som missbrukar psykotropa ämnen.

Urval av behandling av ångestsjukdomar kräver också att patientens somatiska status beaktas. Alla patienter med nyligen ångest bör genomgå en grundlig fysisk undersökning för att identifiera tecken på somatiska eller neurologiska sjukdomar som kan orsaka symptom på ångestsjukdomar. Viktigt är att valet av terapi också är noga insamlad historia av de läkemedel som patienten för närvarande tar och som han har tagit i det förflutna. Om du misstänker missbruk av psykotropa läkemedel behöver du ett laboratorietest. Vanligtvis är det inte nödvändigt att konsultera en neurolog, men neurologisk undersökning kräver en grundlig neurologisk undersökning när man identifierar symtom.

Selektiva serotoninåterupptagningsinhibitorer

Selektiva serotoninåterupptagshämmare är en unik klass av läkemedel. Före deras skapande på 1980-talet sökdes nya läkemedel för behandling av ångest, liksom de flesta andra psykiska störningar, empiriskt baserat på slumpmässiga kliniska observationer. Psykotropa läkemedel utvecklades före SSRIs som drivs på många neurotransmittorsystem. Tvärtom skapades SSRIs på ett sådant sätt att de selektivt fungerade endast i området för presynaptisk återupptag av serotonin i slutet av serotonerga neuroner. Detta val var förutbestämt av observationer som visade att den gemensamma egenskapen hos droger som är effektiva i ångest och depression är förmågan att hämma återupptaget av serotonin i hjärnan.

Effektiviteten av SSRI i behandling av ångest och depression indikerade serotonins viktiga roll vid patogenesen av dessa tillstånd. Detta ledde till skapandet av nya modeller av mentala störningar hos laboratoriedjur och gav en ny riktning till genetisk forskning hos människor. Effektiviteten av SSRI i ett brett spektrum av psykiska störningar stimulerade också sökandet efter likheter och skillnader i den neurokemiska grunden för ångest och depressiva störningar. I klinisk praxis har SSRI: er fått stor popularitet, eftersom de kombinerar hög effektivitet med olika mentala störningar med god tolerans och säkerhet.

För närvarande finns det fem droger som är relaterade till SSRI: fluoxetin, sertralin, paroxetin, fluvoxamin, citalopram. Sjätte läkemedlet, zymelidin, drogs tillbaka, eftersom flera fall av Guillain-Barre-syndrom noterades mot bakgrunden. Detta kapitel ger en generell beskrivning av alla fem droger som en enskild grupp. Individuella skillnader i droger betonas endast när de är av klinisk betydelse.

Flera stora, randomiserade, kontrollerade kliniska prövningar har visat effektiviteten hos SSRI i behandling av akuta episoder av olika typer av ångeststörningar. Om vi inte betraktar tvångssyndrom, ackumuleras den största erfarenheten av användning av SSRI i panikstörning. I detta tillstånd noterades effektiviteten av fluvoxamin, paroxetin, sertralin, citalopram. Även om det finns nästan inga data om den jämförande effekten av olika SSRI, kan det antas att de alla är lika effektiva i panikstörning. Skillnaderna mellan preparaten beror huvudsakligen på halva eliminationsperioden och förmågan att interagera med andra droger. Den senare egenskapen är huvudsakligen beroende av skillnader i effekten på leverenzym som metaboliserar droger.

Det finns bara några publikationer om effektiviteten av SSRI i andra ångestsjukdomar (förutom panikstörning). Två av tre små studier har visat effekten av fluvoxamin och sertralin i social fobi, medan paroxetin har givit mindre definitiva resultat. En studie visade effektiviteten av fluoxetin i PTSD, och det visade sig vara effektivt i följd av skador på civilbefolkningen, men inte i krigsveteraner. Det finns inga publikationer om effektiviteten av SSRI i isolerad generaliserad ångestsyndrom. Även om data om effektiviteten hos de flesta SSRI-preparat har ackumulerats i panikstörning, är denna indikation endast godkänd av FDA för paroxetin.

SSRI har visat sig vara effektiva vid behandling av större depression och dystymi, som ofta kombineras med panikstörning. Dessutom har kontrollerade kliniska prövningar av SSRI i ångestsjukdomar inte alltid uteslutit patienter med comorbida affektiva symtom. Därför är det fortfarande oklart vilken av de grupper av ängsliga SSRI-preparat som är effektivare: hos patienter med eller utan comorbid depression. Det är känt att SSRI-preparat kan förhindra återfall av större depression, men endast i några studier har denna egenskap studerats i bilagan till ångestsjukdomar. Ändå utsetts SSRI för att förhindra återfall av ångestsjukdomar i månader och år när de har visat sig vara effektiva vid behandling av akuta episoder.

Det har förekommit några direkta jämförande studier av effekten av SSRI och andra läkemedel som är effektiva vid ångestsjukdomar. Läkare föredrar ofta SSRI tricykliska antidepressiva, MAO-hämmare, och bensodiazepiner, eftersom de har en mer gynnsam biverkningsprofil, de praktiskt taget inte orsakar drogberoende, inte skapa en allvarlig risk för en överdos.

SSRI: er inhiberar återupptaget av serotonin vid presynaptisk slutning. Många vetenskapliga studier bekräftar att denna mekanism är förknippad med deras antidepressiva effekt. I synnerhet har det visat sig att läkemedel som hämmar återupptaget av serotonin är effektiva på modeller av depression i djur. Resultaten av studier på djurangstmodeller var mer variabla, men detta kan hänföras till otillräckligheten hos modellen själv. Till exempel är det oklart huruvida experimentet med skapandet av konfliktsituationen "approach-avoidance" kan fungera som en modell av panikstörning.

Det är allmänt erkänt att blockaden av serotoninåterupptagning ligger i centrum för den terapeutiska effekten av SSRI, men det är fortfarande oklart hur denna neurokemiska mekanism leder till klinisk förbättring. Därför visas den terapeutiska effekten av SSRI, både i försöksdjur och hos människor, först efter många dagar. Tydligen kan det inte förklaras direkt av blockaden av omvänd fångst, som utvecklas omedelbart. Det antas att vid långvarig administration av läkemedlet förbättras effekten av serotonerga neuroner i suturkärnorna på prefrontal cortex och limbiska strukturer. Men hur det här hänför sig till minskningen av ångest och depression hos människor är fortfarande okänt.

Den största fördelen med SSRI-läkemedel mot andra läkemedel är en fördelaktigare profil av biverkningar. Det är särskilt viktigt att SSRI har minimal effekt på hjärt-kärlsystemet. Däremot kan tricykliska antidepressiva medel orsaka abnormalitet i hjärtledning och blodtrycksfall. De vanligaste biverkningarna av SSRI: er inkluderar irritabilitet och ångest, vilket kan störa sömn (speciellt om behandlingen börjar med höga doser) samt huvudvärk. Ofta observerade och gastrointestinala störningar: illamående, förstoppning, diarré, anorexi. En av de mest obehagliga aspekterna av att använda SSRI är att de ofta orsakar sexuell dysfunktion i båda könen, särskilt - en minskning av libido och anorgasmi. Sällsynta biverkningar inkluderar urinretention, svettning, synfel, akatisi, yrsel, trötthet och nedsatt motorisk effekt. Liksom andra antidepressiva medel kan SSRI-preparat provocera mani. Eftersom direkta jämförande studier av risken för utveckling av mani med användning av antidepressiva medel i olika grupper inte har utförts, är det fortfarande oklart om SSRI är säkrare i detta avseende eller inte.

Det finns praktiskt taget inga absoluta kontraindikationer för användningen av SSRI. Ändå bör de kombineras med försiktighet med andra droger. SSRI-preparat hämmar aktiviteten hos olika isoenzymer av cytokrom P450, en familj av hepatiska enzymer som metaboliserar många droger. Som ett resultat kan koncentrationen i blod av vissa läkemedel, om de ordineras tillsammans med SSRI, nå toxiska nivåer. Till exempel, sker detta när kombinationen av tricykliska antidepressiva medel fluoxetin eller sertralin eller teofyllin haloperidol - från fluvoxamin, fenytoin - fluoxetin. Ändå kan SSRI-föreningar kombineras med ett tricykliskt antidepressivt medel, men utsätts för regelbunden övervakning av koncentrationen av det tricykliska läkemedlet i blodet. Samtidigt bör kombinationer av SSRI med MAO-hämmare undvikas på grund av risken för allvarliga biverkningar, såsom serotoninsyndrom. Under alla omständigheter bör man, innan man utser SSRI, konsultera i relevanta publikationer om möjligheten att interagera med andra droger som patienten tar.

SSRI ger inte allvarliga komplikationer, även om dosen är fem eller tio gånger högre än den terapeutiska dosen. Även om vuxna i detta fall kan upphetsas, kräkas, ibland - epileptiska anfall, inte ett enda dödligt utfall med en överdos av endast en SSRI registreras inte. Samtidigt beskrivs två fatala resultat efter administrering av höga doser fluoxetin (inte mindre än 1800 mg) i kombination med andra läkemedel.

Azapirony

Azapirony - klass av läkemedel med hög affinitet för serotonin 5-HT1A receptorer belägna på kroppen och i ändelser av serotonerga neuroner, såväl som i de dendriter av postsynaptiska neuroner vilka kontakt serotonerga ändelser. Denna grupp omfattar tre droger: buspiron, gepiron, ipsapiron. På laboratorier ångest modeller i djur, azapirones fungerar som bensodiazepiner, även om deras effekt är mindre uttalad. Uppenbarligen är denna effekt på grund av det faktum att de är partiella agonister av presynaptiska 5-HT1A-receptorer. Effekten av azapiron visas också i modeller av depression hos djur.

Buspiron är registrerat som läkemedel för behandling av generaliserad ångestsyndrom. Som i fallet med SSRI, manifesteras effekten av buspiron i generaliserad ångestsyndrom endast efter flera dagar med konstant upptagande. Buspiron är inte sämre än bensodiazepiner i denna sjukdom, även om det inte fungerar så snabbt som de gör (Rickels et al., 1988). En randomiserad klinisk studie visade effekten av buspiron även vid svår depression, särskilt om den åtföljdes av svår ångest; Däremot ifrågasattes validiteten av dessa resultat på grund av det stora antalet patienter som lämnade studien. I en randomiserad studie visades också att buspiron minskar ångest av alkoholister som lider av comorbid generaliserad ångestsyndrom efter avgiftning.

Samtidigt var, till skillnad från SSRI, azapironer, enligt flera studier, ineffektiva i panikstörning. Även om det finns data om eventuell effektivitet av azapironon i social fobi, var det inte möjligt att bevisa detta i en kontrollerad studie. Således anger existerande data effekten av azapironer endast med generaliserad ångestsyndrom. I detta fall skiljer sig azapironer sig positivt från bensodiazepiner - det huvudsakliga terapeutiska medlet i denna sjukdom - bristen på tolerans och risken för narkotikamissbruk.

Fastän användningsområdet för azapironer är känt, är det fortfarande oklart hur denna mekanism leder till en terapeutisk effekt. Azapirony kan verka som partiella agonister vid postsynaptiska serotonin 5-HT1A-receptorer och vgippokampe prefrontala cortex, såväl som presinapti-cal autoreceptorer på serotonerga neuronala kroppar. Eftersom effekten av azapironer utvecklas inom några dagar verkar det som om det inte är relaterat till deras direkta verkan på receptorerna. Djurstudier tyder på att ångestdämpande effekten av dessa läkemedel är förknippad med deras effekt på presynaptiska receptorer och antidepressiv effekt - med en verkan på postsynaptiska receptorer.

Azapironer orsakar sällan biverkningar. Viktigast är att de inte resulterar i tolerans, narkotikamissbruk, psykomotoriska och kognitiva biverkningar, vilka är karakteristiska för bensodiazepiner och med tillbakadragande, abstinenssyndrom. Till skillnad från tricykliska antidepressiva läkemedel påverkar azapiron inte det kardiovaskulära systemet negativt. Men när de tas är gastrointestinala störningar, huvudvärk, ibland ångest, irritabilitet och sömnstörningar möjliga. Dessa biverkningar är sällan så uttalade att de kräver att läkemedlet avbryts. Det finns flera rapporter om utvecklingen av extrapyramidala störningar vid administrering av azapironer, men de är av casuistisk natur.

Azapironer ska kombineras med försiktighet med MAO-hämmare på grund av risken för ökat blodtryck.

[20], [21], [22], [23], [24],

Tricykliska antidepressiva medel

Liksom med de flesta andra läkemedel som har använts under lång tid har den terapeutiska effekten av tricykliska antidepressiva medel i samband med depression och ångestsjukdomar upptäckts av en slump. Förmågan hos dessa läkemedel för att minska depression har setts i kliniska prövningar med psykos och deras positiva effekter i ångestsyndrom - vilket resulterar empiriska försöker olika läkemedel i ett försök att hjälpa dessa patienter (Carlsson, 1987).

Termen "tricykliska antidepressiva medel" indikerar läkemedlets allmänna kemiska struktur. Alla består av två bensenringar, kopplade med en se-mute ring. Beroende på den kemiska strukturen är tricykliska antidepressiva ämnen uppdelade i flera grupper. Således, en av grupperna innefattar tertiära aminer (imipramin, amitriptylin, doxepin, och klomipramin) och den andra - de sekundära aminerna (desipramin, nortriptylin, protriptylin iamoksapin). Två sekundära aminer (desipramin och nortriptylin) är demetylerade derivat av tertiära aminer (respektive imipramin och amitriptylin). Eftersom tertiära aminer metaboliseras delvis genom demetylering, cirkulerar både tertiära och sekundära aminer hos patienter som tar amitriptylin och imipramin i blodet. Tricykliska antidepressiva läkemedel tidigare betraktades som ett läkemedel av valfrihet för en mängd olika ångestsjukdomar, men för närvarande används de mindre ofta. Nedgången i deras popularitet beror inte på att de är mindre effektiva än nya droger, utan snarare för att de överträffar dem i säkerhet. Tricykliska antidepressiva läkemedel betraktas fortfarande som en mycket effektiv behandling för olika ångestsjukdomar.

I panikstörning används tricykliska antidepressiva läkemedel speciellt ofta. Historien för deras tillämpning började med klinisk observation - hos patienter som tagit tricykliska föreningar noterades regression av panikattacker. Därefter noterade ett antal forskare effektiviteten av dessa läkemedel i panikstörning med och utan agorafobi. Initialt, för behandling av panikattacker används huvudsakligen imipramin, men efterföljande kontrollerade studier har också visat effektiviteten av klomipramin, nortriptylin och andra droger i denna grupp. Studie av effektiviteten av selektiva serotoninåterupptagshämmare antyder att en terapeutisk effekt beror på effekten på det serotonerga systemet som - av tricykliska antidepressiva medel - speciellt uttalad i klomipramin. Detta är dock förmodligen ett förenklat antagande. SSRI kan indirekt påverka det noradrenerala systemet. Indeed, det faktum att desipramin, vilket främst påverkar noradrenerga transmissionen är effektiv för panikångest, bekräftar att den terapeutiska effekten i detta tillstånd kan erhållas genom att verka på både serotonerga och noradrenerga systemen.

I initiala studier Klein betonade farmakologiska skillnader mellan panikångest reagerar för tricykliska antidepressiva, men inte på bensodiazepiner, och generaliserat ångestsyndrom, i vilken en bensodiazepin effektiv, men inte tricykliska antidepressiva. Nyligen dock giltigheten av denna slutsats har ifrågasatts, eftersom det i en kontrollerad studie effekten av tricykliska antidepressiva och generaliserat ångestsyndrom har visats. Således kan tricykliska antidepressiva medel också användas vid behandling av generaliserat ångestsyndrom, särskilt om du har frågor om möjligheten att drogberoende bensodiazepiner.

Även om relativt få kontrollerade studier på läkemedelseffektivitet i PTSD har genomförts har minst fyra studier publicerats som utvärderade effektiviteten av tricykliska antidepressiva medel i PTSD, men deras resultat är varierbara. En studie noterade en viss effektivitet amitriptylin, imipramin annan befanns vara ineffektivt, i det tredje konstaterades att imipramin lika effektivt som fenelzin. På grund av bristen på övertygande kliniska studier är det nu omöjligt att slutligen bestämma rollen av tricykliska antidepressiva medel vid behandling av PTSD. Eftersom SSRI är säkrare och bättre tolereras och dessutom finns det vissa tecken på deras effektivitet i PTSD är tricykliska antidepressiva rekommenderas att förskriva dessa patienter först efter misslyckandet av SSRI. Dessutom är tricykliska antidepressiva inte betraktas som läkemedel i val vid behandling av social fobi, både specifika och generaliserade former det, eftersom det finns starka bevis för effekten av MAO-hämmare och SSRI i denna sjukdom.

Verkningsmekanismen för tricykliska antidepressiva medel är inte klart fram till slutet. De flesta droger har en direkt effekt på flera neurotransmittorsystem, inklusive katekolaminerge, indolaminerge och kolinerga. I prekliniska studier har deras effekt på återupptaget av serotonin och noradrenalin i hjärnan etablerats. Förberedelser av denna grupp i en annan grad blockerar bärarna, som utför en omvänd infångning av olika neurotransmittorer. Till exempel har desipramin en relativt selektiv effekt på norepinefrinåterupptag och klomipramin på serotoninåterupptagning; Övriga representanter har större eller mindre inverkan på båda typerna av vektorer. Som med SSRI kan den direkta effekten av tricykliska antidepressiva medel på återupptaget av signalsubstanser inte helt förklara den terapeutiska effekten av de läkemedel som utvecklas över flera dagar eller veckor. Den fördröjda naturen av den terapeutiska effekten tyder på att den är förknippad med långsamma processer i hjärnan. Det kan antas att den positiva effekten av tricykliska antidepressiva medel på larmet beror på gradvisa förändringar i serotonerga och katekolaminerga överföringen, förändringar i andra budbärare systemet och förändringar i aktiviteten av den genetiska apparaten.

Användningen av tricykliska antidepressiva läkemedel begränsar deras biverkningar. De viktigaste av dem är relaterade till påverkan på intrakardiell ledningsförmåga, som är dosberoende och leder till förändringar i EKG. Vid användning av dessa läkemedel förändras takykardi, en ökning av QT-intervallet, blockering av buntens bunt, i ST-intervallet och T-vågan är möjlig. Enligt vissa data är dessa förändringar vanligare hos barn än hos vuxna. Därför behöver barn vid särskild vård vid tillsättning av tricykliska antidepressiva medel. Tricykliska antidepressiva medel kan också orsaka ortostatisk hypotension genom att blockera postsynaptiska alfa 1-adrenerga receptorer. Dessa biverkningar komplicerar användningen av tricykliska antidepressiva medel och gör dem mycket farligare vid överdosering än SSRI.

Andra biverkningar av tricykliska antidepressiva medel är inte så farliga, men kan vara orsaken till patientens vägran att ta drogen. Dessa inkluderar holinoliticheskie effekter: sömnighet, urinretention, torr mun, förstoppning och andra gastrointestinala störningar, ett brott mot boende, speciellt när de uppstår med användning av tertiära aminer. Dessutom kan det finnas en överträdelse av kognitiva funktioner associerade med blockering av histaminreceptorer, störningar i sexuell funktion (anorgasmi, försenad ejakulation, minskad libido). Liksom SSRI kan tricykliska antidepressiva medel provocera maniska episoder - det är fortfarande okänt om alla droger har den här egenskapen i samma åtgärd. Det finns emellertid bevis på att förmågan att provocera maniska episoder är vanlig för alla droger i denna klass.

De viktigaste kontraindikationerna vid utnämningen av tricykliska antidepressiva medel är hjärtsjukdomar eller en allvarlig risk för överdosering. Glukom med sluten vinkel är mindre frekvent men inte mindre allvarlig kontraindikation. Holinolytisk verkan leder till mydriasis, vilket ökar det intraokulära trycket hos dessa patienter. Även om tricykliska antidepressiva medel kan användas med öppenvinkelglaukom, är det lämpligt att konsultera en patient med en ögonläkare. Med yttersta försiktighet tricykliska antidepressiva bör förskrivas till äldre människor, även om de inte har komorbiditet, - de har en hög risk för att falla på grund av ortostatisk hypotension. Var försiktig med dessa läkemedel och barn, med tanke på den möjliga kardiotoxiska effekten, liksom ungdomar på grund av den relativt höga risken för överdosering i denna åldersgrupp.

Vid användning av tricykliska antidepressiva medel bör möjligheten till läkemedelsinteraktion övervägas. I kombination med läkemedel att hämma aktiviteten av cytokrom P450 (t.ex. SSRI), kan tricykliska antidepressiva medel koncentration når toxiska nivåer, även vid låga doser. Kombination med andra läkemedel med holinolitisk verkan kan orsaka delirium och urinretention. När de kombineras med läkemedel sedativa och hypnotiska effekter (t ex bensodiazepiner eller antihistaminer), möjligtvis inhibering av CNS-funktioner och i kombination med neuroleptika eller betablockerare - kardiotoxiska effekter (även vid användning av låga doser).

Med berusning med tricykliska antidepressiva medel är den största risken förknippad med nedsatt hjärtekonduktion och utveckling av livshotande arytmi. Skillnaden mellan terapeutiska och toxiska doser är ganska liten (ett smalt terapeutiskt fönster), och med användning av 1 g är ett dödligt utfall möjligt. Denna dos är mindre än den mängd läkemedlet som patienten brukar ta i en vecka. Med berusning, ortostatisk hypotoni kan man också uppleva manifestationer av kololinolytisk och antihistaminaktivitet. Risken för toxisk effekt ökar med en kombination av tricykliska antidepressiva medel med droger som sänker blodtrycket, blockerar kolinerg transmission och orsakar sedering.

Monoaminoxidasinhibitorer

Den terapeutiska effekten av monoaminoxidashämmare (MAOI) upptäcktes oavsiktligt 1950 i ett anti-tuberkulosläkemedel Iproniazide. Sedan dess har MAOI framgångsrikt använts vid behandling av depressiva och ångeststörningar. På grund av hög effektivitet, även hos patienter som är resistenta mot andra grupper av läkemedel, är de fast i arsenalen av medel för behandling av ångeststörningar. Ändå är deras användning begränsad, även om det är relativt sällsynta men potentiellt dödliga biverkningar.

Monoaminoxidas är ett av de viktigaste enzymerna som är inblandade i metabolisk försämring av katekolaminer och indolaminer. En av isoformerna, MAO-A, som ingår i mag-tarmkanalen, hjärnan och leveren, överväger huvudsakligen norepinefrin och serotonin. En annan isoform - MAO-B finns i hjärna, lever och blodplättar (men inte i det gastrointestinala området), - med fördel metabolisera dopamin fenilztilamin och bensylamin. Fenselzin och tranylcypromin är icke-selektiva MAO-hämmare som hämmar aktiviteten hos både MAO-A och MAO-B. Man tror att inhibering av MAO-A är viktigt vid behandling av ångest och depressiva störningar, medan bromsning av MAO-B används vid behandling av Parkinsons sjukdom. Selegilin i små doser inhiberar aktiviteten MAO-B selektivt, i stora doser hämmar båda formerna av enzymet. Därför brukar det användas för att behandla Parkinsons sjukdom, snarare än ångest eller depression. Eftersom dessa läkemedel binder irreversibelt till MAO, är restaureringen av enzymaktivitet efter avbrytande av behandlingen endast möjlig genom syntesen av dess nya molekyler - det tar normalt 1-2 månader. Det nya läkemedlet moclobemid är en reversibel selektiv MAO-A-hämmare. Sedan läkemedelsavbrott är det inte nödvändigt att vänta tills nya enzymmolekyler syntetiseras, ger detta läkemedel en större grad av frihet när man väljer behandling i resistenta fall. Även om de flesta studier har fokuserat på att utvärdera effektiviteten med ångest och depression "gamla", icke-selektiva MAO-hämmare, senare arbete fokuserat på att studera de kliniska egenskaperna hos nya, reversibla MAO-hämmare.

MAOI är effektivt vid behandling av panikstörning, social fobi, PTSD. I flera fall är MAOIs särskilt effektiva, till exempel vid vissa typer av depression komplicerat av panikattacker, inklusive atypisk depression. Dessutom är MAOI effektiva i social fobi. Minst fyra stora studier har visat att de är särskilt användbara i den generaliserade formen av denna sjukdom.

Eftersom MAO i hjärnan utför katabolism av biogena aminer, hämmar MAO-hämmare metabolismen av neurotransmittorer-monoaminer, ökar deras biotillgänglighet och förlänger deras verkan. Förhållandet mellan den omedelbara effekten och den terapeutiska effekten i ångeststörningar är oklart. Som i fallet med SSRI eller tricykliska antidepressiva läkemedel uppträder den kliniska effekten av MAOI inom några dagar eller veckor, medan enzymet redan blockeras av den första dosen av läkemedlet. Det finns flera teorier som förklarar terapeutisk effekt av MAOI. Deras huvudsakliga väsen köljer till det faktum att omedelbara förändringar i tillgången på en neurotransmittor leder till adaptiva förändringar i generens uttryck. Detta medför i sin tur en förändring i receptorns antal eller känslighet, tillståndet för postreceptorsignaleringssystem.

Den allvarligaste biverkningen vid användning av MAOI är arteriell hypertension som härrör från konsumtionen av tyraminhaltiga livsmedel eller drycker ("ost" -reaktion). Normalt utför MAO i mag-tarmkanalen metabolisk nedbrytning av tyramin, vilket kan prova en ökning av blodtrycket, vilket främjar frisättningen av endogena katekolaminer. Tyramin förekommer i många livsmedel och drycker, inklusive kött, ost och vin. Intag av tyramin mot bakgrunden av MAO-blockaden orsakar en svår hypertensiv kris med tecken på sympatisk hyperaktivitet: feber, tremor, kraftig svettning och ett eventuellt hot mot livet. Under en kris kan en livshotande störning av hjärtritmen förekomma. Patienter som tar MAOI, när symptom på hypertensiv kris uppträder, ska omedelbart inläggas på intensivvården.

I tillägg till denna sällsynta men farliga biverkningar av MAO-hämmare kan orsaka andra komplikationer som begränsar deras användning, inklusive orto-statisk hypotoni, agitation, sömnighet, viktökning, sänkning av sexuell funktion. Liksom andra antidepressiva läkemedel kan MAOI provocera en manisk episod hos en patient med motsvarande predisposition.

MAOI ska endast ordineras till patienter som strikt följer doktorns rekommendationer för kostbegränsningar, vilket är nyckeln till säker behandling. Dessa läkemedel rekommenderas vanligen inte att ordineras till patienter med uttalad kognitiv defekt och dåligt kontrollerat deras beteende. Provoke hypertensiv kris hos patienter som tar MAOI, kan inte bara tiramininnehållande produkter utan även läkemedel med sympatomimetisk aktivitet. Farliga konsekvenser kan uppstå som ett resultat av läkemedelsinteraktion av MAOI med narkotiska analgetika, orala hypoglykemiska medel, levodopa. Liksom tricykliska antidepressiva läkemedel ska MAOI administreras med försiktighet till äldre patienter på grund av risken för ortostatisk hypotoni.

MAOI är extremt giftiga vid överdosering, och symtomen på förgiftning uppträder inte nödvändigtvis omedelbart. Dessa inkluderar epileptiska anfall, hjärtrytmstörningar, rabdomyolys och koagulopati.

Bensodiazepin

Utseendet av bensodiazepiner på 1960-talet revolutionerade psykofarmakologi. Med sitt namn är denna läkemedelsklass på grund av en gemensam kemisk struktur, inklusive en bensenring, kopplad av en semi-diazepinring. De individuella farmakologiska egenskaperna hos bensodiazepiner beror på substitutionerna i ringarna. Före tillkomsten av bensodiazepiner användes barbiturater mest som sedativa och hypnotika. Men bensodiazepiner ersatte snabbt barbiturater, eftersom sistnämnda kan orsaka svår andningsdepression och efter långvarig användning, ett farligt uttagssyndrom. Eftersom bensodiazepiner är säkrare är barbiturater för närvarande sällan involverade i den dagliga behandlingen av ångest och sömnlöshet.

Physicians ordineras oftast bensodiazepiner för anxiolytisk effekt, som finns vid relativt låga doser, och som en sövande. Genom kraften från anxiolytisk effekt benzodiazegshny ofta uppdelad i hög potential (klonazepam och alprazolam) och den låga-potential (klordiazepoxid, diazepam och de flesta andra läkemedel för oral administrering). Indikatorer tvingar ångestdämpande effekt ska inte förväxlas med utförandet av distributionen av droger eller eliminering halv period. Styrkan av läkemedlet bestäms av den dos som erfordras för att producera en viss effekt; eliminering halv präglar den tid som krävs för metabolismen och elimineringen av ett läkemedel. Poluraspredeleniya period som bestäms av den tid som krävs för distribution i lipidrika vävnader såsom hjärnan, och eliminering halv - den tid som behövs för metabolism. Det bör noteras att många benzodiazegshny bildar kliniskt aktiva metaboliter. Typiskt är den höga potentialen för bensodiazepiner kännetecknas av en relativt kort period poluraspredeleniya och eliminering halv-liv, även om denna funktion är också karakteristiskt för vissa låggradiga bensodiazepiner. Styrkan i förberedelserna är av stor klinisk betydelse. Till exempel, vid behandling av paniksyndrom mest använda hög potential bensodiazepiner. Eliminering halvperiod beror på sannolikheten för utvecklingen av tolerans, beroende och abstinenssyndrom: när du tar läkemedel med en snabbare distribution och eliminering inträffar oftare drogberoende.

Ett antal randomiserade, kontrollerade kliniska prövningar har visat effekten av lågpotentiella bensodiazepiner i generaliserade ångestsjukdomar. Men många av dessa publikationer är svåra att tolka, eftersom de gjordes före införandet av DSM-IV. Eftersom definitionen av en generaliserad ångestsyndrom har genomgått viktiga förändringar är det oklart i vilken utsträckning resultaten från tidigare kliniska studier är tillämpliga på det tillstånd vars gränser skisseras med moderna kriterier. Ändå anses bensodiazepiner vara effektiva vid generell ångestsyndrom, oavsett vilka kriterier det diagnostiseras för. När det gäller behandling av panikstörning är de mest kompletta data tillgängliga om användning av två högpotentiella bensodiazepiner av alprazolam och klonazepam. Tre kontrollerade kliniska prövningar av högpotenta bensodiazepiner i social fobi har genomförts. I en av dem hade clonazepam en fördel jämfört med placebo, i andra var det inte möjligt att bevisa effektivitet, bland annat på grund av metodologiska brister som hindrade en bestämd slutsats. I en kontrollerad studie av alprazolam med PTSD var läkemedlets effektivitet inte bevisad.

Gamma-aminosmörsyra (GABA) är den viktigaste hämmande mediatorn i hjärnan. Det finns minst två klasser av receptorer: GABA och GABAIV. Bensodiazepiner verkar endast på GABA-receptorer. GABA-receptorn är ett makromolekylärt komplex som innehåller en bindningsplats för bensodiazepiner (en bensodiazepinreceptor) och en ligandberoende klorkanal. Kombinationen av GABA med receptorn leder till öppningen av kanalen, och klorjoner tränger in i cellen, vilket leder till dess hyperpolarisering och en ökning av tröskeln för cellulär excitation. Många ämnen, inklusive barbiturater, alkohol, bensodiazepiner, är aktiva genom aktivering av GABA-receptorer. Bensodiazepiner och andra läkemedel verkar på olika ställen i GABA-komplexet. Därför sammanfattas deras effekt tillsammans med samtidig intag av alkohol och bensodiazepiner vilket kan leda till döden. Till skillnad från tetricykliska antidepressiva medel och SSRI ser den terapeutiska effekten av bensodiazepiner upp efter den första dosen. Följaktligen är det interaktionen mellan bensodiazepiner och GABA-receptorer som bestämmer den kliniska effekten. Eftersom bensodiazepinreceptorer är placerade i hela hjärnan kunde inte särskilda neuronala system som ger en anxiolytisk effekt detekteras. Nyare studier visar att utvecklingen av konditionerad reflex rädsla ges av limbiska strukturer, inklusive septo-hypokampala komplexet och amygdala.

Till skillnad från tricykliska antidepressiva och MAO-hämmare, behöver bensodiazepiner inte har någon allvarlig effekt på hjärt-kärlsystemet, vilket gör dem oumbärliga för ett brett spektrum av somatiska sjukdomar som förknippas med ångest. Även om bensodiazepiner i måttliga doser kan orsaka andningsdepression, är denna effekt mindre dramatisk än andra sedativa och hypnotika. De vanligaste biverkningarna av bensodiazepiner är förknippade med en depressiv effekt på centrala nervsystemet. Dessa inkluderar snabb trötthet, dåsighet, nedsatt koncentration, särskilt vid höga doser. Bensodiazepiner förvärrar också kognitiva funktioner (inklusive minne, inlärningsförmåga) och kan orsaka ataxi. Även om bensodiazepiner kan öka depression, kan potentiella medlemmar i denna grupp minska svårighetsgraden av depressiva symtom. Hos barn och patienter med organiska hjärnskador kan bensodiazepiner orsaka disinhibition, kännetecknad av raseri, upphetsning, impulsivitet. Men huvudbegränsningsfaktorn vid användning av bensodiazepiner förefaller vara risken för fysiskt beroende och tillbakadragningssyndrom. Liksom andra läkemedel som deprimerar centrala nervsystemet kan bensodiazepiner orsaka missbruk.

Bensodiazepiner bör undvikas hos patienter som har haft en historia av drogmissbruk eller drogberoende. Om däremot är behovet av dem kvar, då denna kategori av patienter som de bör användas med stor försiktighet. Organisk hjärnskada med kognitiv försämring är också en relativ kontraindikation för utnämningen av bensodiazepiner, eftersom de kan orsaka disinhibited beteende och förvärra kognitiv defekt. Eftersom patienter med nedsatt leverfunktion aktiva metaboliter av bensodiazepiner kan ackumuleras, bör dessa läkemedel användas med försiktighet hos äldre, även om de inte har någon kognitiv svikt. Liknande försiktighet bör iakttas i förhållande till personer som lider av lungsjukdomar, - att ta hänsyn till möjligheten av bensodiazepiner sänka andning. Fara bensodiazepiner i kombination med andra medel, CNS-depressiva medel, såsom barbiturater eller alkohol, - det kan leda till svår andningsdepression dödlig, även om var och en av dessa medel införes i en liten dos.

Jämfört med tricykliska antidepressiva medel och MAO-hämmare är bensodiazepiner relativt säkra vid överdosering (om de tas utan andra droger), men i kombination med andra CNS-depressiva kan livshotande risker uppstå.

[25], [26], [27], [28], [29], [30],

Andra droger

Drogerna som beskrivs ovan är de huvudsakliga behandlingsmetoderna för ångestsjukdomar, men andra medel används ibland under dessa förhållanden.

Betablockerare

Även om beta-adrenoblocker används för olika psykiska störningar, är deras effektivitet under sådana förhållanden inte bevisad. Preparat av denna grupp är ineffektiva både i panik och generaliserade ångestsjukdomar. Av särskilt intresse är data om användning av beta-blockerare i PTSD, men i det här fallet finns inga övertygande bevis för att bekräfta deras effektivitet. Kanske är den enda etablerade indikationen för beta-blockerare prestationsangst, vilket exempelvis sker under en tentamen eller ett offentligt utseende och är en särskild form av social fobi. Den största fördelen med dessa läkemedel över bensodiazepiner är den minsta effekten på kognitiva funktioner. När betablokkarna "angstprestanda" tilldelas en gång, men om det är nödvändigt, är det möjligt att upprepa mottagningen. Den vanligaste propranololen i en dos av 10 till 40 mg - den ska tas en timme före talet. Det bör noteras att dessa läkemedel är ineffektiva i den generaliserade formen av social fobi.

[31], [32], [33], [34], [35], [36], [37], [38]

Alfa-altrenerga receptoragonister

Enligt en teori spelar hyperaktiviteten hos de blå spotneuronerna en viktig roll i patogenesen av panikstörning och relaterade ångestförhållanden. Eftersom alfa 2-adrenoreceptoragonisten klonidin minskar excitabiliteten hos neuronerna i den blå fläcken, kan den vara effektiv i dessa störningar. Detta antagande bekräftades vid studien av abstinenssymptom hos missbrukare, vilket åtföljs av ångest och ökad aktivitet hos blåblodens neuroner. Det visade sig att klonidin i detta tillstånd har en positiv effekt och kan användas som en hjälpmedel. Kontrollerade kliniska prövningar tyder på att klonidin kan ha en måttlig effekt i panikstörningar, men biverkningar begränsar dess användning.

[39], [40], [41], [42], [43], [44], [45], [46]

Antikonvulsiva medel

Det finns ett växande intresse för användningen av antikonvulsiva medel vid olika psykiska sjukdomar. Effekten av karbamazepin och valproinsyra på bipolär sjukdom undersöktes bäst. Användningen av antikonvulsiva medel hos patienter med bipolär störning leddes av experimentella data. Studien av laboratoriemodellen av epilepsi hos djur avslöjade neurobiologiska fenomen som är karakteristiska för bipolär sjukdom. Preliminära data tyder på att valproinsyra kan vara effektiv i panikstörningar, men detta resultat bör bekräftas i randomiserade kliniska prövningar. Det finns också data om framgångsrik användning av valproinsyra i PTSD. För närvarande betraktas valproinsyra som ett tredje linjedrogen vid behandling av ångeststörningar. Det indikeras vid ineffektivitet hos andra läkemedel i närvaro av möjliga tecken på bipolär sjukdom.

Andra antidepressiva medel som påverkar serotonerg noradrenalinöverföring. Trazodon är ett antidepressivt medel som aktiverar det serotonerga systemet, eventuellt genom meta-klorofenylpiperazinmetaboliten. Trots att trazodon inte är ett första läkemedel för de flesta ångeststörningar, visar en randomiserad klinisk prövning sin effektivitet vid generaliserad ångestsyndrom. Trazodon har ingen signifikant effekt på hjärtledningen, men kan orsaka ortostatisk hypotension. Priapism är en sällsynt men signifikant bieffekt av läkemedlet.

För närvarande har ett antal nya droger uppkommit som har vissa egenskaper hos traditionella droger som används vid behandling av ångestsjukdomar. Dessa inkluderar venlafaxin, vilket blockerar upptagningen av både serotonin och noradrenalin. Det kan vara effektivt i panikstörning, men erfarenheten av användningen är liten. Nefazodon, strukturellt nära trazodon och, som den, metaboliseras med bildningen av klorfenylpiperazin, kan också ha en positiv effekt vid vissa ångestsjukdomar. Preliminära data visar att ritanserin, en 5-HT2-receptorantagonist, inte är effektiv i ångeststörningar. Av de andra serotonerga läkemedlen som kan ha en positiv effekt i ångestsjukdomar bör Odansetron, en antagonist av 5-HT3-receptorer, nämnas. Enligt preliminära uppgifter är den effektiv i generaliserad ångestsyndrom.

[47], [48], [49], [50]

Experimentella behandlingsmetoder

Grundläggande studier av panikstörning tillåter oss att leta efter nya sätt att behandla detta tillstånd och andra ångeststörningar. Baserat på hypotesen om en möjlig roll för kalciumberoende mekanismer i systemet av andra medel för psykiska störningar har forskare studerat effekten Inositol för paniksyndrom, tvångssyndrom och depression. Även om en av de små, kontrollerade kliniska prövningarna hade positiva resultat i behandlingen av panikstörning, betraktas denna terapi fortfarande som experimentell. Baserat på data om förhållandet mellan hyperventilering och cerebralt blodflöde i panikstörning gjordes en studie av kalciumantagonister, vilket visade viss positiv effekt. Med tanke på att infusion av kolecystokinin kan framkalla panikattacker hos patienter med anlag för dem, kolecystokinin receptorantagonister utvecklas som potentiella anti-panik och ångestdämpande medel.

[51], [52]