Ångestsyndrom

Det är numera allmänt accepterat att ångestsyndrom är en grupp av närbesläktade, men distinkta, psykopatologiska tillstånd. Detta återspeglas i de relativt små förändringar i den grundläggande kategoriseringen av ångestsyndrom som gjordes i den fjärde revisionen av Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM) jämfört med den tredje revisionen av DSM. Enligt DSM-W klassificeras nio tillstånd som primära "ångestsyndrom": panikångest med och utan agorafobi; agorafobi utan panikångest; specifika fobier; social fobi; tvångssyndrom; posttraumatiskt stressyndrom; akut stressyndrom; och generaliserat ångestsyndrom.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Orsaker ångestsyndrom

Orsakerna till ångeststörningar är inte helt kända, och både psykiska och fysiska faktorer är inblandade. Många människor utvecklar ångeststörningar utan några tydliga utlösare. Ångest kan vara en reaktion på yttre stressfaktorer, såsom slutet på en betydande relation eller förekomsten av en livshotande fara. Vissa fysiska sjukdomar i sig orsakar ångest, såsom hypertyreos, feokromocytom, hyperadrenokorticism, hjärtsvikt, arytmier, astma och kroniskt obstruktiv lungsjukdom (KOL). Andra fysiska orsaker inkluderar läkemedelsanvändning; effekterna av glukokortikoider, kokain, amfetamin och till och med koffein kan härma ångeststörningar. Abstinens från alkohol, lugnande medel och vissa illegala droger kan också orsaka ångest.

[ 4 ], [ 5 ]

Patogenes

Alla upplever rädsla och ångest då och då. Rädsla är en känslomässig, somatisk och beteendemässig reaktion på ett omedelbart igenkännbart yttre hot (såsom en attack eller möjligheten till en bilolycka). Ångest är ett obehagligt känslomässigt tillstånd av nervositet och oro; dess orsaker är inte lika uppenbara som rädslans.

Ångest är mindre tidsmässigt relaterad till hot; den kan förutse hotet, kvarstå efter att faran är över, eller uppstå i frånvaro av ett specifikt hot. Ångest åtföljs ofta av somatiska förändringar och beteenden som liknar rädsla.

En viss nivå av ångest är adaptiv, den gör det möjligt för en att förbereda sig och förbättra kroppens funktionsnivå, vilket gör att en person kan vara mer försiktig i potentiellt farliga situationer. Men när ångesten överstiger en viss nivå orsakar den dysfunktion och allvarlig ångest. I denna situation är ångest maladaptiv och betraktas som en störning.

Ångest förekommer vid olika psykiska och somatiska sjukdomar, men vid vissa av dem är det det dominerande symptomet. Ångestsyndrom är vanligare än andra typer av psykisk patologi. Ibland upptäcks de dock inte och behandlas därför inte. Kronisk maladaptiv ångest som förblir obehandlad kan förvärra eller hindra behandlingen av ett antal somatiska sjukdomar.

I medicinsk litteratur förstås termen "ångest" som rädsla eller oro som är överdriven i förhållande till en specifik livssituation. Således definieras en extrem grad av rädsla eller oro som "patologisk ångest" om den är otillräcklig för den mänskliga utvecklingsnivån - till exempel rädslan för att lämna hemmet hos en gymnasieelev, eller för personliga livsförhållanden - till exempel rädslan för att förlora ett jobb hos en person som framgångsrikt hanterar det. Klinisk forskning under de senaste 30 åren har åtföljts av en ständig förbättring av förståelsen av den nosologiska strukturen hos ångeststörningar. I början av 1900-talet var förståelsen av ångeststörningar ganska vag, men med tiden bestämdes ångeststörningarnas plats i kretsen av andra psykiska störningar tydligare, delvis under inflytande av farmakologisk forskning.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Symtom ångestsyndrom

Ångest kan uppstå plötsligt, som panik, eller byggas upp gradvis under minuter, timmar eller till och med dagar. Ångest kan vara från några sekunder till år, med längre varaktigheter vanligare vid ångeststörningar. Ångest varierar från knappt märkbar oro till panik.

Ångestsyndrom kan åtföljas av depression och existera samtidigt, eller så kan depression utvecklas först och symtom på ångestsyndrom kan uppstå senare.

Beslutet om huruvida ångesten är så utbredd och svår att den utgör en störning avgörs av ett antal faktorer. Läkaren utvärderar i vilken utsträckning dessa faktorer avgör diagnosen. Läkaren behöver först avgöra, baserat på patientens historia, fysisk undersökning och lämpliga laboratorietester, om ångesten är ett resultat av ett medicinskt tillstånd eller substansbruksstörning. Det är också nödvändigt att avgöra om ångesten är ett symptom på en annan psykisk störning. Om ingen annan orsak till ångesten hittas, om ångesten orsakar betydande lidande och stör funktionsförmågan, och om den inte försvinner spontant inom några dagar, är en ångeststörning sannolikt och kräver behandling.

[ 15 ]

Diagnostik ångestsyndrom

Diagnosen av en specifik ångeststörning baseras på karakteristiska symtom och tecken. En familjehistoria av ångeststörningar (exklusive akut och posttraumatiskt stressyndrom) hjälper till att fastställa diagnosen, eftersom vissa patienter har en ärftlig predisposition för samma ångeststörningar som sina släktingar, samt en generell predisposition för att utveckla ångeststörningar. Vissa patienter kan dock uppvisa samma störningar som sina släktingar genom mekanismen för beteendemönsterantagande.

[ 16 ]

Behandling ångestsyndrom

Vikten av att diagnostisera samsjuklighet bör betonas. Till exempel har patienter med ångestsyndrom ofta depression, och endast om det upptäcks och korrigeras kommer behandlingen att vara framgångsrik. Dessutom kompliceras ångestsyndrom ofta av utvecklingen av beroende av psykotropa läkemedel, vilket kräver en särskild behandlingsmetod. Ett annat exempel: vid okomplicerad generaliserad ångestsyndrom kan bensodiazepiner vara det läkemedel man väljer, men de är ineffektiva om generaliserad ångestsyndrom kombineras med egentlig depression, och är olämpliga för patienter som missbrukar psykotropa substanser.

Val av behandling för ångeststörningar kräver också hänsyn till patientens somatiska status. Alla patienter med nyutvecklad ångest bör genomgå en grundlig fysisk undersökning för att upptäcka tecken på somatiska eller neurologiska sjukdomar som kan orsaka symtom på ångeststörningar. En noggrann anamnes på nuvarande och tidigare medicinering är också viktig för val av behandling. Vid misstanke om missbruk av psykotropa läkemedel är laboratorietester nödvändiga. En konsultation med en neurolog är vanligtvis inte nödvändig, men om symtom på en neurologisk sjukdom upptäcks är en grundlig neurologisk undersökning nödvändig.

Selektiva serotoninåterupptagshämmare

Selektiva serotoninåterupptagshämmare är en unik klass av läkemedel. Innan de utvecklades på 1980-talet var sökandet efter nya läkemedel för att behandla ångest, liksom de flesta andra psykiska störningar, empiriskt och baserat på slumpmässiga kliniska observationer. Psykotropa läkemedel som utvecklats före SSRI-preparat verkade på många neurotransmittorsystem. Däremot var SSRI-preparat utformade för att selektivt verka endast på det presynaptiska serotoninåterupptagsstället vid terminalerna av serotonerga neuroner. Detta val förutbestämdes av observationer att läkemedel som var effektiva vid behandling av ångest och depression hade en gemensam egenskap: de hämmade serotoninåterupptaget i hjärnan.

Effektiviteten hos SSRI-preparat vid behandling av ångest och depression har pekat på serotonins viktiga roll i patogenesen av dessa tillstånd. Detta har lett till skapandet av nya modeller av psykiska störningar hos försöksdjur och har gett en ny riktning för genetisk forskning på människor. Effektiviteten hos SSRI-preparat vid ett brett spektrum av psykiska störningar har också stimulerat sökandet efter likheter och skillnader i den neurokemiska grunden för ångest- och depressiva störningar. I klinisk praxis har SSRI-preparat blivit mycket populära eftersom de kombinerar hög effektivitet vid ett antal psykiska störningar med god tolerabilitet och säkerhet.

Det finns för närvarande fem läkemedel som är SSRI: fluoxetin, sertralin, paroxetin, fluvoxamin och citalopram. Ett sjätte läkemedel, zimelidin, har dragits tillbaka eftersom flera fall av Guillain-Barrés syndrom har rapporterats vid dess användning. Detta kapitel ger en allmän beskrivning av alla fem läkemedlen som en enda grupp, och individuella skillnader mellan läkemedlen framhävs endast när de är kliniskt signifikanta.

Flera stora randomiserade kontrollerade kliniska studier har visat effekten av SSRI vid behandling av akuta episoder av olika typer av ångestsyndrom. Förutom tvångssyndrom har den största erfarenheten av SSRI samlats vid panikångest. Fluvoxamin, paroxetin, sertralin och citalopram har visat sig vara effektiva vid detta tillstånd. Även om det i stort sett inte finns några data om den jämförande effekten av olika SSRI, kan man anta att de alla är lika effektiva vid panikångest. Skillnaderna mellan läkemedlen gäller främst halveringstidens längd och förmågan att interagera med andra läkemedel. Den senare egenskapen beror huvudsakligen på skillnader i effekten på leverenzymer som metaboliserar läkemedel.

Det finns endast ett fåtal publikationer om effekten av SSRI-preparat vid andra ångestsyndrom än panikångest. Två av tre mindre studier visade effekten av fluvoxamin och sertralin vid social fobi, medan studien av paroxetin var mindre definitiv. En studie visade effekten av fluoxetin vid PTSD, och det var effektivt vid effekterna av civilt trauma, men inte hos krigsveteraner. Det finns inga publikationer om effekten av SSRI-preparat vid isolerad generaliserad ångestsyndrom. Även om det finns bevis för effekten av de flesta SSRI-preparat vid panikångest, är det endast paroxetin som är FDA-godkänt för denna indikation.

SSRI-preparat har också visat sig vara effektiva vid behandling av egentlig depression och dystymi, vilka ofta är förknippade med panikångest. Dessutom har kontrollerade kliniska prövningar av SSRI-preparat vid ångestsyndrom inte alltid uteslutit patienter med samsjuklighet med affektiva symtom. Därför är det fortfarande oklart hos vilken grupp av ångestfyllda patienter SSRI-preparat är mer effektiva: hos patienter med eller utan samsjuklighet med depression. SSRI-preparat är kända för att kunna förhindra återfall av egentlig depression, men få studier har undersökt denna egenskap i relation till ångestsyndrom. Ändå förskrivs SSRI-preparat för att förhindra återfall av ångestsyndrom i månader eller år i fall där de har varit effektiva vid behandling av akuta episoder.

Det finns få direkta jämförande studier av effektiviteten hos SSRI och andra läkemedel som är effektiva vid ångestsyndrom. Läkare föredrar ofta SSRI framför tricykliska antidepressiva medel, MAO-hämmare och bensodiazepiner eftersom de har en mer gynnsam biverkningsprofil, är mindre benägna att orsaka läkemedelsberoende och inte utgör en allvarlig risk för överdosering.

SSRI-preparat hämmar återupptaget av serotonin i den presynaptiska terminalen. Ett flertal vetenskapliga studier bekräftar att deras antidepressiva effekt är kopplad till denna mekanism. Det har särskilt visats att läkemedel som hämmar återupptaget av serotonin är effektiva i djurmodeller av depression. Resultaten av studier på djurmodeller av ångest har varit mer varierande, men detta kan tillskrivas själva modellens otillräcklighet. Till exempel är det fortfarande oklart om experimentet med tillvägagångssätt-undvikande-konflikt kan fungera som en modell för panikångest.

Det är allmänt accepterat att serotoninåterupptagsblockad ligger till grund för den terapeutiska effekten av SSRI-preparat, men det är fortfarande oklart hur denna neurokemiska mekanism leder till klinisk förbättring. Därför uppträder den terapeutiska effekten av SSRI-preparat, både hos försöksdjur och hos människor, först efter många dagar. Tydligen kan den inte förklaras direkt av återupptagsblockaden, som utvecklas omedelbart. Det antas att vid långvarig användning av läkemedlet ökar inverkan av serotonerga neuroner i raphe-kärnorna på prefrontala cortex och limbiska strukturer. Men hur detta korrelerar med minskningen av ångest och depressiva störningar hos människor är fortfarande okänt.

Den största fördelen med SSRI jämfört med andra läkemedel är en mer gynnsam biverkningsprofil. Det är särskilt viktigt att SSRI har minimal effekt på hjärt-kärlsystemet. Däremot kan tricykliska antidepressiva medel orsaka hjärtledningsstörningar och blodtryckssänkning. De vanligaste biverkningarna av SSRI inkluderar irritabilitet och ångest, vilket kan störa sömnen (särskilt om behandlingen påbörjas med höga doser), samt huvudvärk. Mag-tarmbesvär är också vanliga: illamående, förstoppning, diarré, anorexi. En av de mest obehagliga aspekterna av SSRI-användning är att de ofta orsakar sexuell dysfunktion hos båda könen, i synnerhet minskad libido och anorgasmi. Mer sällsynta biverkningar inkluderar urinretention, svettningar, synstörningar, akatisi, yrsel, ökad trötthet och rörelsestörningar. Liksom andra antidepressiva medel kan SSRI framkalla mani. Eftersom direkta jämförande studier av risken för att utveckla mani vid användning av antidepressiva medel av olika klasser praktiskt taget inte har genomförts, är det fortfarande oklart om SSRI är säkrare i detta avseende eller inte.

Det finns praktiskt taget inga absoluta kontraindikationer för användning av SSRI-preparat. De bör dock kombineras med försiktighet med andra läkemedel. SSRI-preparat hämmar aktiviteten hos olika cytokrom P450-isoenzymer, en familj av leverenzymer som metaboliserar många läkemedel. Som ett resultat kan koncentrationen av vissa läkemedel i blodet, om de förskrivs tillsammans med SSRI-preparat, nå toxiska nivåer. Detta inträffar till exempel när man kombinerar tricykliska antidepressiva medel med fluoxetin eller sertralin, teofyllin eller haloperidol med fluvoxamin, fenytoin med fluoxetin. SSRI-preparat kan dock kombineras med ett tricykliskt antidepressivt medel, men endast under förutsättning att koncentrationen av det tricykliska läkemedlet i blodet regelbundet övervakas. Samtidigt bör kombinationer av SSRI-preparat med MAO-hämmare undvikas på grund av risken för allvarliga biverkningar, såsom serotonergt syndrom. I vilket fall som helst, innan du förskriver SSRI-preparat, bör du kontrollera relevanta publikationer om möjligheten till deras interaktion med andra läkemedel som patienten tar.

SSRI-preparat orsakar inte allvarliga komplikationer, även om deras dos är fem eller tio gånger högre än den terapeutiska dosen. Även om agitation, kräkningar och ibland epileptiska anfall är möjliga hos vuxna, har ingen dödlig utgång registrerats vid en överdos av endast en SSRI. Samtidigt har två dödliga utgångar beskrivits efter användning av höga doser fluoxetin (minst 1800 mg) i kombination med andra läkemedel.

Azapironer

Azapironer är en klass av läkemedel med hög affinitet för serotonin 5-HT1A-receptorer som finns på kroppen och i ändarna av serotonerga neuroner, såväl som i dendriterna i postsynaptiska neuroner som serotonerga ändningar kommer i kontakt med. Denna grupp omfattar tre läkemedel: buspiron, gepiron och ipsapiron. I laboratoriemodeller av ångest hos djur fungerar azapironer som bensodiazepiner, även om deras effekt är mindre uttalad. Tydligen förklaras denna effekt av det faktum att de är partiella agonister av presynaptiska 5-HT1A-receptorer. Effektiviteten hos azapironer har också visats i djurmodeller av depression.

Buspiron är godkänt för behandling av generaliserat ångestsyndrom. Liksom med SSRI-preparat uppträder effekten av buspiron vid generaliserat ångestsyndrom först efter flera dagars kontinuerlig användning. Buspiron är lika effektivt som bensodiazepiner vid denna sjukdom, även om det inte verkar lika snabbt som de gör (Rickels et al., 1988). En randomiserad klinisk studie visade buspirons effektivitet vid egentlig depression, särskilt när den åtföljs av svår ångest; giltigheten av dessa resultat har dock ifrågasatts på grund av det stora antalet avhopp från studien. En randomiserad studie visade också att buspiron minskar ångest hos alkoholister med samsjuklighet hos generaliserat ångestsyndrom efter avgiftning.

Samtidigt, till skillnad från SSRI-preparat, har azapironer visat sig vara ineffektiva vid panikångest enligt flera studier. Även om det finns bevis för att azapironer kan vara effektiva vid social fobi, har detta inte bevisats i en kontrollerad studie. Således indikerar befintliga data att azapironer endast är effektiva vid generaliserat ångestsyndrom. Samtidigt står sig azapironer gynnsamt i jämförelse med bensodiazepiner, det huvudsakliga terapeutiska medlet för denna sjukdom, i avsaknad av tolerans och risk för att utveckla läkemedelsberoende.

Även om azapironer verkningsställe är känt, är det fortfarande oklart hur denna mekanism resulterar i den terapeutiska effekten. Azapironer kan fungera som partiella agonister vid postsynaptiska serotonin 5-HT1A-receptorer i hippocampus och prefrontala cortex, såväl som vid presynaptiska autoreceptorer på cellkropparna hos serotonerga neuroner. Eftersom effekten av azapironer utvecklas under flera dagar verkar den inte bero på en direkt verkan på receptorer. Djurstudier tyder på att den ångestdämpande effekten av dessa läkemedel beror på deras verkan på presynaptiska receptorer, och den antidepressiva effekten beror på deras verkan på postsynaptiska receptorer.

Azapironer orsakar sällan biverkningar. Det som är särskilt viktigt är att deras användning inte orsakar tolerans, läkemedelsberoende, psykomotoriska och kognitiva biverkningar som är typiska för bensodiazepiner, och abstinenssyndrom uppstår inte vid utsättning av användningen. Till skillnad från tricykliska antidepressiva medel har azapironer ingen negativ effekt på hjärt-kärlsystemet. Gastrointestinala störningar, huvudvärk, ibland ångest, irritabilitet och sömnstörningar är dock möjliga vid användning. Dessa biverkningar är sällan så uttalade att de kräver att läkemedlet utsätts. Det finns flera rapporter om extrapyramidala störningar som utvecklats vid användning av azapironer, men de är av kasuistisk natur.

Azapironer bör kombineras med försiktighet med MAO-hämmare på grund av risken för förhöjt blodtryck.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Tricykliska antidepressiva medel

Liksom med de flesta andra läkemedel vid långvarig användning upptäcktes de terapeutiska effekterna av tricykliska antidepressiva medel vid depression och ångeststörningar av en slump. Förmågan hos dessa läkemedel att minska depression noterades i kliniska prövningar av psykos, och deras gynnsamma effekter vid ångeststörningar var resultatet av en empirisk prövning av olika läkemedel i ett försök att hjälpa sådana patienter (Carlsson, 1987).

Termen "tricykliska antidepressiva medel" hänvisar till läkemedlens allmänna kemiska struktur. De består alla av två bensenringar sammankopplade med en sjuledad ring. Beroende på den kemiska strukturen delas tricykliska antidepressiva medel in i flera grupper. Således inkluderar en av grupperna tertiära aminer (imipramin, amitriptylin, klomipramin och doxepin), en annan - sekundära aminer (desipramin, nortriptylin, protriptylin och amoxapin). Två sekundära aminer (desipramin och nortriptylin) är demetylerade derivat av tertiära aminer (imipramin respektive amitriptylin). Eftersom tertiära aminer delvis metaboliseras genom demetylering cirkulerar både tertiära och sekundära aminer i blodet hos patienter som tar amitriptylin och imipramin. Tricykliska antidepressiva medel ansågs en gång vara det föredragna läkemedlet för en mängd olika ångeststörningar, men används nu mer sällan. Deras minskade popularitet beror inte på att de är mindre effektiva än nyare läkemedel, utan snarare på att de nyare läkemedlen är säkrare. Tricykliska antidepressiva medel anses fortfarande vara mycket effektiva vid behandling av en mängd olika ångeststörningar.

Tricykliska antidepressiva medel används särskilt ofta vid panikångest. Deras användningshistorik började med en klinisk observation - patienter som tog tricykliska föreningar uppvisade en regression av panikattacker. Därefter noterade ett antal forskare effektiviteten av dessa läkemedel vid panikångest med och utan agorafobi. Initialt användes imipramin huvudsakligen för att behandla panikattacker, men efterföljande kontrollerade studier visade även effektiviteten av klomipramin, nortriptylin och andra läkemedel i denna grupp. En studie av effektiviteten av serotoninåterupptagshämmare tyder på att den terapeutiska effekten beror på effekten på det serotonerga systemet, vilket - av de tricykliska antidepressiva - är särskilt uttalat i klomipramin. Detta är dock förmodligen ett alltför förenklat antagande. SSRI kan också indirekt påverka det noradrenerga systemet. Det faktum att desipramin, som huvudsakligen påverkar den noradrenerga transmissionen, är effektivt vid panikångest bekräftar att en terapeutisk effekt i detta tillstånd kan erhållas genom att verka på både det serotonerga och det noradrenerga systemet.

I Kleins inledande studier betonade han de farmakologiska skillnaderna mellan panikångest, som svarar på tricykliska antidepressiva medel men inte på bensodiazepiner, och generaliserat ångestsyndrom, som svarar på bensodiazepiner men inte tricykliska antidepressiva medel. Denna slutsats har dock nyligen ifrågasatts eftersom en kontrollerad studie har visat effekten av tricykliska antidepressiva medel även vid generaliserat ångestsyndrom. Således kan tricykliska antidepressiva medel också vara användbara vid behandling av generaliserat ångestsyndrom, särskilt när det finns oro för risken för läkemedelsberoende av bensodiazepiner.

Även om relativt få kontrollerade studier av läkemedelseffektivitet vid PTSD har genomförts, har minst fyra studier utvärderat effekten av tricykliska antidepressiva medel vid PTSD, men resultaten är varierande. En studie fann viss effekt av amitriptylin, en annan fann imipramin ineffektiv och en tredje fann imipramin sämre än fenelzin. I avsaknad av avgörande kliniska prövningar är det för närvarande omöjligt att definitivt fastställa tricykliska antidepressiva medels roll vid behandling av PTSD. Eftersom SSRI-preparat är säkrare och tolereras bättre, och eftersom det finns vissa bevis för deras effekt vid PTSD, rekommenderas tricykliska antidepressiva medel endast för denna patientkategori om SSRI-preparat har misslyckats. Dessutom anses tricykliska antidepressiva medel inte vara det läkemedel som föredras för behandling av social fobi, vare sig specifik eller generaliserad, eftersom det finns starka bevis för effekten av MAO-hämmare och SSRI-preparat vid denna sjukdom.

Verkningsmekanismen för tricykliska antidepressiva medel är inte helt klarlagd. De flesta läkemedel har en direkt effekt på flera neurotransmittorsystem, inklusive katekolaminerga, indolaminerga och kolinerga. Prekliniska studier har visat att de påverkar återupptaget av serotonin och noradrenalin i hjärnan. Läkemedel i denna grupp blockerar transportörerna som återupptar olika neurotransmittorer i varierande grad. Till exempel är desipramin relativt selektivt vid återupptaget av noradrenalin, och klomipramin är selektivt vid återupptaget av serotonin; andra läkemedel påverkar båda typerna av transportörer i större eller mindre utsträckning. Liksom med SSRI-preparat kan den direkta effekten av tricykliska antidepressiva medel på återupptaget av neurotransmittorer inte helt förklara läkemedlens terapeutiska effekt, som utvecklas under flera dagar eller veckor. Den fördröjda karaktären hos den terapeutiska effekten tyder på att den är förknippad med långsamma processer i hjärnan. Det kan antas att den positiva effekten av tricykliska antidepressiva medel på ångest förklaras av gradvisa förändringar i serotonerg och katekolaminerg transmission, förändringar i det andra budbärarsystemet och förändringar i den genetiska apparatens aktivitet.

Användningen av tricykliska antidepressiva medel begränsas av deras biverkningar. Den mest betydande av dessa är förknippad med effekten på den intrakardiella ledningsförmågan, vilken är dosberoende och leder till förändringar i EKG. Vid användning av dessa läkemedel är takykardi, förlängning av QT-intervallet, grenblock, förändringar i ST-intervallet och T-vågen möjliga. Enligt vissa data är dessa förändringar vanligare hos barn än hos vuxna. Därför krävs särskild försiktighet vid förskrivning av tricykliska antidepressiva medel till barn. Tricykliska antidepressiva medel kan också orsaka ortostatisk hypotoni genom att blockera postsynaptiska alfa1-adrenerga receptorer. Dessa biverkningar komplicerar användningen av tricykliska antidepressiva medel och gör dem mycket farligare vid överdosering än SSRI-preparat.

Andra biverkningar av tricykliska antidepressiva medel är inte lika farliga, men kan vara orsaken till att patienten vägrar ta läkemedlet. Dessa inkluderar antikolinerga effekter: dåsighet, urinretention, muntorrhet, förstoppning och andra mag-tarmbesvär, ackommodationsstörning; de förekommer särskilt ofta vid intag av tertiära aminer. Dessutom kan kognitiv försämring i samband med blockad av histaminreceptorer, sexuell dysfunktion (anorgasmi, fördröjd utlösning, minskad libido) förekomma. Liksom SSRI-preparat kan tricykliska antidepressiva medel framkalla maniska episoder - det är fortfarande okänt om alla läkemedel har denna egenskap i samma utsträckning. Det finns dock bevis för att förmågan att framkalla maniska episoder är karakteristisk för alla läkemedel i denna klass.

De viktigaste kontraindikationerna för användning av tricykliska antidepressiva medel är hjärtsjukdomar eller en allvarlig risk för överdosering. Glaukom med sluten vinkel är en mindre vanlig men inte mindre allvarlig kontraindikation. Den antikolinerga effekten leder till mydriasis, vilket bidrar till en ökning av det intraokulära trycket hos dessa patienter. Även om tricykliska antidepressiva medel kan användas vid öppenvinkelglaukom rekommenderas det att man i förväg rådfrågar en ögonläkare. Tricykliska antidepressiva medel bör förskrivas med särskild försiktighet till äldre personer, även om de inte har några samtidiga sjukdomar - de har en hög risk för fall orsakade av ortostatisk hypotoni. Dessa läkemedel förskrivs också med försiktighet till barn, med tanke på den möjliga kardiotoxiska effekten, och till ungdomar på grund av den relativt höga risken för överdosering i denna åldersgrupp.

Vid användning av tricykliska antidepressiva medel bör risken för läkemedelsinteraktioner beaktas. I kombination med läkemedel som hämmar cytokrom P450-aktivitet (t.ex. SSRI) kan koncentrationen av tricykliska antidepressiva medel nå toxiska nivåer även vid låga doser. Kombination med andra läkemedel som har en antikolinerg effekt kan orsaka delirium och urinretention. I kombination med läkemedel som har en sederande och hypnotisk effekt (t.ex. bensodiazepiner eller antihistaminer) är CNS-depression möjlig, och i kombination med neuroleptika eller betablockerare är en kardiotoxisk effekt (även vid användning av låga doser) möjlig.

Vid förgiftning med tricykliska antidepressiva medel är den största faran förknippad med hjärtledningsstörningar och utveckling av livshotande arytmi. Skillnaden mellan terapeutiska och toxiska doser är ganska liten (smalt terapeutiskt fönster), och dödlig utgång är möjlig vid intag av 1 g. Denna dos är mindre än den mängd läkemedel som en patient vanligtvis tar per vecka. Förgiftning kan också orsaka ortostatisk hypotoni, manifestationer av kolinolytiska och antihistaminiska effekter. Risken för toxiska effekter ökar när tricykliska antidepressiva medel kombineras med läkemedel som sänker blodtrycket, blockerar kolinerg transmission och orsakar en sederande effekt.

Monoaminoxidashämmare

Den terapeutiska effekten av monoaminoxidashämmare (MAO-hämmare) upptäcktes av en slump år 1950 i antituberkulosläkemedlet iproniazid. Sedan dess har MAO-hämmare framgångsrikt använts vid behandling av depressiva och ångestsyndrom. Tack vare deras höga effektivitet, även hos patienter som är resistenta mot andra läkemedelsgrupper, har de blivit en del av läkemedelsarsenalen för behandling av ångestsyndrom. Deras användning begränsas dock av relativt sällsynta, men potentiellt dödliga biverkningar.

Monoaminoxidas är ett av de viktigaste enzymerna som är involverade i den metaboliska nedbrytningen av katekolaminer och indolaminer. En av isoformerna, MAO-A, finns i mag-tarmkanalen, hjärnan och levern och metaboliserar primärt noradrenalin och serotonin. En annan isoform, MAO-B, finns i hjärnan, levern och blodplättar (men inte i mag-tarmkanalen) och metaboliserar primärt dopamin, fenyletylamin och bensylamin. Fenelzin och tranylcypromin är icke-selektiva MAO-hämmare som hämmar aktiviteten hos både MAO-A och MAO-B. Hämning av MAO-A tros vara viktig vid behandling av ångest och depressiva störningar, medan hämning av MAO-B används vid behandling av Parkinsons sjukdom. Selegilin hämmar selektivt MAO-B-aktivitet i små doser, och hämmar båda formerna av enzymet i stora doser. Därför används det vanligtvis för att behandla Parkinsons sjukdom, men inte ångest eller depression. Eftersom dessa läkemedel binder irreversibelt till MAO kan enzymaktiviteten endast återställas efter att behandlingen avslutats genom att nya molekyler syntetiseras – detta tar vanligtvis 1–2 månader. Det nya läkemedlet moklobemid är en reversibel, selektiv MAO-A-hämmare. Eftersom det inte finns något behov av att vänta på att nya enzymmolekyler ska syntetiseras efter läkemedelsutsättning, ger detta läkemedel en större grad av frihet i valet av behandling i resistenta fall. Även om de flesta studier har ägnats åt att bedöma effekten av "gamla", icke-selektiva MAO-hämmare vid ångest- och depressiva störningar, har senare arbete fokuserat på att studera de kliniska förmågorna hos nya, reversibla MAO-hämmare.

MAO-hämmare är effektiva vid behandling av panikångest, social fobi och PTSD. I vissa fall är MAO-hämmare särskilt effektiva, till exempel vid vissa typer av depression som kompliceras av panikattacker, inklusive atypisk depression. Dessutom är MAO-hämmare effektiva vid behandling av social fobi. Minst fyra stora studier har visat att de är särskilt användbara vid den generaliserade formen av denna sjukdom.

Eftersom MAO i hjärnan kataboliserar biogena aminer, hämmar MAO-hämmare metabolismen av monoaminneurotransmittorer, vilket ökar deras biotillgänglighet och förlänger deras verkan. Sambandet mellan den omedelbara effekten och den terapeutiska effekten vid ångeststörningar är fortfarande oklart. Liksom med SSRI eller tricykliska antidepressiva medel uppstår den kliniska effekten av MAO-hämmare efter flera dagar eller veckor, medan enzymet blockeras av den första dosen av läkemedlet. Det finns flera teorier som förklarar den terapeutiska effekten av MAO-hämmare. Deras huvudsakliga essens är att omedelbara förändringar i neurotransmittorernas tillgänglighet leder till adaptiva förändringar i genuttryck. Detta orsakar i sin tur en förändring i antalet eller känsligheten hos receptorer, tillståndet hos postreceptorsignalsystemen.

Den allvarligaste biverkningen av MAO-hämmare är hypertoni till följd av konsumtion av tyramininnehållande livsmedel eller drycker ("ostreaktionen"). Normalt sett utför MAO-hämmare i mag-tarmkanalen metabolisk nedbrytning av tyramin, vilket kan provocera fram en ökning av blodtrycket och främja frisättningen av endogena katekolaminer. Tyramin finns i många livsmedel och drycker, inklusive kött, ost och vin. Intag av tyramin mot bakgrund av MAO-blockad provocerar en allvarlig hypertensiv kris med tecken på sympatisk hyperaktivitet: feber, tremor, kraftig svettning och ett möjligt hot mot livet. Livshotande hjärtarytmi kan uppstå under krisen. Patienter som tar MAO-hämmare bör omedelbart läggas in på intensivvårdsavdelningen om tecken på hypertensiv kris uppstår.

Utöver denna sällsynta men farliga biverkning kan MAO-hämmare orsaka andra komplikationer som begränsar deras användning, inklusive ortostatisk hypotoni, agitation, dåsighet, viktökning och sexuell dysfunktion. Liksom andra antidepressiva medel kan MAO-hämmare utlösa en manisk episod hos en patient med predisposition för det.

MAO-hämmare bör endast förskrivas till de patienter som strikt följer läkarens rekommendationer angående kostrestriktioner, vilket är nyckeln till behandlingens säkerhet. Till exempel rekommenderas dessa läkemedel vanligtvis inte till patienter med allvarlig kognitiv funktionsnedsättning och dålig beteendekontroll. Hypertensiv kris hos patienter som tar MAO-hämmare kan utlösas inte bara av tyramininnehållande produkter, utan även av läkemedel med sympatomimetisk aktivitet. Farliga konsekvenser kan uppstå till följd av läkemedelsinteraktioner mellan MAO-hämmare och narkotiska smärtstillande medel, orala hypoglykemiska medel och levodopa. Liksom tricykliska antidepressiva medel bör MAO-hämmare förskrivas med försiktighet till äldre patienter på grund av risken för ortostatisk hypotoni.

MAO-hämmare är extremt giftiga vid överdosering, och symtom på toxicitet är inte nödvändigtvis omedelbara. Dessa inkluderar kramper, hjärtarytmi, rabdomyolys och koagulopati.

Bensodiazepiner

Framväxten av bensodiazepiner på 1960-talet revolutionerade psykofarmakologin. Denna läkemedelsklass har fått sitt namn från sin gemensamma kemiska struktur, som inkluderar en bensenring kopplad till en sjuledad diazepinring. De individuella farmakologiska egenskaperna hos bensodiazepiner beror på substitutionerna i ringarna. Före bensodiazepinernas framväxt användes barbiturater oftast som lugnande medel och hypnotika. Bensodiazepiner ersatte dock snabbt barbiturater, eftersom de senare kunde orsaka allvarlig andningsdepression och, efter långvarig användning, ett farligt abstinenssyndrom. Eftersom bensodiazepiner är säkrare används barbiturater nu sällan vid rutinbehandling av ångest och sömnlöshet.

Läkare förskriver oftast bensodiazepiner för deras ångestdämpande effekt, som uppstår vid relativt låga doser, och som hypnotika. Bensodiazepiner klassificeras ofta efter sin ångestdämpande potens som högpotenta (klonazepam och alprazolam) eller lågpotenta (klordiazepoxid, diazepam och de flesta andra orala läkemedel). Potensen av den ångestdämpande effekten bör inte förväxlas med läkemedelsdistribution eller halveringstid. Läkemedlets potens bestäms av den dos som krävs för att producera en given effekt; halveringstiden är den tid som krävs för att läkemedlet ska metaboliseras och elimineras. Distributionshalveringstiden är den tid som krävs för distribution till lipidrika vävnader såsom hjärnan, och eliminationshalveringstiden är den tid som krävs för metabolism. Det bör noteras att många bensodiazepiner bildar kliniskt aktiva metaboliter. Högpotenta bensodiazepiner har vanligtvis relativt korta halveringstider, även om vissa lågpotenta bensodiazepiner också har denna egenskap. Läkemedlens potens har viktiga kliniska implikationer. Till exempel används högpotenta bensodiazepiner oftast för att behandla panikångest. Halveringstiderna avgör sannolikheten för att utveckla tolerans, beroende och abstinenssyndrom: läkemedel med snabbare distribution och eliminering löper större risk att utveckla läkemedelsberoende.

Ett antal randomiserade kontrollerade studier har visat effekten av lågpotenta bensodiazepiner vid generaliserat ångestsyndrom. Många av dessa publikationer är dock svåra att tolka eftersom de föregår införandet av DSM-IV. Eftersom definitionen av generaliserat ångestsyndrom har genomgått viktiga förändringar är det oklart i vilken utsträckning resultaten från tidigare studier gäller för tillståndet som definieras enligt nuvarande kriterier. Bensodiazepiner anses dock vara effektiva vid generaliserat ångestsyndrom, oavsett vilka kriterier det diagnostiseras enligt. För behandling av panikångest finns de mest omfattande uppgifterna tillgängliga för de två högpotenta bensodiazepinerna, alprazolam och klonazepam. Tre kontrollerade studier av högpotenta bensodiazepiner har genomförts vid social fobi. I en av dem hade klonazepam en fördel jämfört med placebo, i andra kunde effekten inte påvisas, bland annat på grund av metodologiska brister som förhindrade en definitiv slutsats. I en kontrollerad studie av alprazolam vid PTSD kunde läkemedlets effektivitet inte påvisas.

Gamma-aminosmörsyra (GABA) är den viktigaste hämmande neurotransmittorn i hjärnan. Det finns minst två klasser av receptorer: GABA och GABA. Bensodiazepiner verkar endast på GABA-receptorer. GABA-receptorn är ett makromolekylärt komplex som inkluderar ett bensodiazepinbindningsställe (bensodiazepinreceptor) och en ligandberoende kloridkanal. Bindningen av GABA till receptorn leder till att kanalen öppnas, och kloridjoner rusar in i cellen, vilket leder till dess hyperpolarisering och en ökning av tröskeln för cellulär excitation. Många substanser verkar genom aktivering av GABA-receptorer, inklusive barbiturater, alkohol och bensodiazepiner. Bensodiazepiner och andra läkemedel verkar på olika delar av GABA-komplexet. Därför, när man tar till exempel alkohol och bensodiazepiner samtidigt, sammanfattas deras effekt, vilket kan leda till en dödlig utgång. Till skillnad från tricykliska antidepressiva medel och SSRI-preparat inträffar den terapeutiska effekten av bensodiazepiner efter den första dosen. Därför är det interaktionen mellan bensodiazepiner och GABA-receptorer som avgör den kliniska effekten. Eftersom bensodiazepinreceptorer finns i hela hjärnan har det inte varit möjligt att identifiera specifika neuronala system som ger ångestdämpande effekter. Nyligen genomförda studier tyder på att utvecklingen av betingad reflexrädsla tillhandahålls av limbiska strukturer, inklusive septo-hippocampuskomplexet och amygdala.

Till skillnad från tricykliska antidepressiva medel och MAO-hämmare har bensodiazepiner ingen allvarlig effekt på hjärt-kärlsystemet, vilket gör dem oumbärliga vid en mängd olika somatiska sjukdomar som åtföljs av ångest. Även om bensodiazepiner i medelstora doser kan orsaka andningsdepression, är denna effekt inte lika dramatisk som för andra lugnande medel och hypnotika. De vanligaste biverkningarna av bensodiazepiner är förknippade med en dämpande effekt på det centrala nervsystemet. Dessa inkluderar snabb trötthet, dåsighet, nedsatt koncentrationsförmåga, särskilt vid höga doser. Bensodiazepiner försämrar också kognitiva funktioner (inklusive minne, inlärningsförmåga) och kan orsaka ataxi. Även om bensodiazepiner kan öka depression, kan högpotenta representanter för denna grupp minska svårighetsgraden av depressiva symtom. Hos barn och patienter med organisk hjärnskada kan bensodiazepiner orsaka hämningslöshet, kännetecknad av raseriutbrott, agitation och impulsivitet. Men den största begränsningen med bensodiazepinanvändning verkar vara risken för fysiskt beroende och abstinenssyndrom. Liksom andra läkemedel som hämmar det centrala nervsystemet kan bensodiazepiner orsaka beroende.

Bensodiazepiner bör undvikas hos patienter med tidigare drogmissbruk eller beroende. Om de behövs bör de användas med extrem försiktighet hos denna patientkategori. Organisk hjärnskada med kognitiv funktionsnedsättning är också en relativ kontraindikation för bensodiazepiner, eftersom de kan orsaka hämningslöst beteende och förvärra kognitiv funktionsnedsättning. Eftersom aktiva metaboliter av bensodiazepiner kan ackumuleras hos patienter med nedsatt leverfunktion, bör dessa läkemedel användas med försiktighet hos äldre, även om de inte har kognitiv funktionsnedsättning. Liknande försiktighetsåtgärder bör vidtas hos patienter med lungsjukdomar, med hänsyn till bensodiazepinernas förmåga att hämma andningen. Det är farligt att kombinera bensodiazepiner med andra CNS-depressiva medel såsom alkohol eller barbiturater, eftersom detta kan leda till allvarlig andningsdepression med dödlig utgång, även om vart och ett av dessa medel administreras i små doser.

Jämfört med tricykliska antidepressiva medel och MAO-hämmare är bensodiazepiner relativt säkra vid överdosering (när de tas ensamma), men i kombination med andra CNS-depressiva medel kan de vara livshotande.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Andra droger

De läkemedel som beskrivs ovan är grundpelarna i behandlingen av ångestsyndrom, men andra läkemedel används ibland för dessa tillstånd.

Betablockerare

Även om betablockerare används vid olika psykiska störningar har deras effektivitet vid sådana tillstånd inte bevisats. Läkemedel i denna grupp är ineffektiva vid både panikångest och generaliserad ångest. Av särskilt intresse är data om användning av betablockerare vid PTSD, men även i detta fall finns det inga övertygande data som bekräftar deras effektivitet. Den kanske enda etablerade indikationen för betablockerare är "prestationsångest", som uppstår till exempel under en tentamen eller ett offentligt tal och är en specifik form av social fobi. Den största fördelen med dessa läkemedel jämfört med bensodiazepiner är deras minimala effekt på kognitiva funktioner. Vid "prestationsångest" förskrivs betablockerare en gång, men upprepad administrering är möjlig vid behov. Oftast används propranolol i en dos på 10 till 40 mg - det bör tas en timme före föreställningen. Det bör noteras att dessa läkemedel är ineffektiva vid den generaliserade formen av social fobi.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]

Alfa-allergiska receptoragonister

Enligt en teori spelar hyperaktivitet hos locus coeruleus-neuronerna en viktig roll i patogenesen av panikångest och relaterade ångesttillstånd. Eftersom den alfa2-adrenerga receptoragonisten klonidin minskar excitabiliteten hos locus coeruleus-neuronerna kan den vara effektiv vid dessa störningar. Detta antagande bekräftades i en studie av abstinenssyndrom hos drogmissbrukare, vilket åtföljs av ångest och ökad aktivitet hos locus coeruleus-neuronerna. Det visade sig att klonidin har en positiv effekt vid detta tillstånd och kan användas som ett hjälpmedel. Kontrollerade kliniska prövningar indikerar att klonidin även kan ha en måttlig effekt vid panikångest, men biverkningar begränsar dess användning.

[ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ]

Antikonvulsiva medel

Det finns ett växande intresse för användningen av antikonvulsiva medel vid olika psykiska störningar. Effekten av karbamazepin och valproinsyra vid bipolär sjukdom har studerats bäst. Användningen av antikonvulsiva medel hos patienter med bipolär sjukdom föranleddes av experimentella data. Studier av en laboratoriemodell av epilepsi på djur har avslöjat neurobiologiska fenomen som är karakteristiska för bipolär sjukdom. Preliminära data tyder på att valproinsyra kan vara effektivt vid panikångest, men detta resultat måste bekräftas i randomiserade kliniska prövningar. Det finns också data om framgångsrik användning av valproinsyra vid PTSD. För närvarande anses valproinsyra vara ett tredje linjens läkemedel vid behandling av ångeststörningar. Det är indicerat vid ineffektivitet av andra läkemedel i närvaro av möjliga tecken på bipolär sjukdom.

Andra antidepressiva medel som verkar på serotonerg och noradrenerg transmission. Trazodon är ett antidepressivt medel som aktiverar det serotonerga systemet, möjligen via dess metabolit, meta-klorfenylpiperazin. Även om trazodon inte är ett förstahandsläkemedel för de flesta ångestsyndrom, har det visat sig vara effektivt vid generaliserat ångestsyndrom i en randomiserad klinisk prövning. Trazodon har ingen signifikant effekt på hjärtledningsförmågan men kan orsaka ortostatisk hypotoni. Priapism är en sällsynt men signifikant biverkning av läkemedlet.

Ett antal nya läkemedel har framkommit som har några av egenskaperna hos traditionella medel som används för att behandla ångestsyndrom. Dessa inkluderar venlafaxin, som blockerar återupptaget av både serotonin och noradrenalin. Det kan vara effektivt vid panikångest, men erfarenheten av dess användning är begränsad. Nefazodon, som är strukturellt besläktat med trazodon och, liksom det, metaboliseras till klorfenylpiperazin, kan också ha gynnsamma effekter vid vissa ångestsyndrom. Preliminära data tyder på att ritanserin, en 5-HT2-receptorantagonist, inte är effektiv vid ångestsyndrom. Andra serotonerga läkemedel som kan ha gynnsamma effekter vid ångestsyndrom inkluderar odansetron, en 5-HT3-receptorantagonist. Preliminära data tyder på att det är effektivt vid generaliserat ångestsyndrom.

[ 44 ], [ 45 ], [ 46 ], [ 47 ]

Experimentella behandlingar

Grundforskning om panikångest ger nya behandlingsalternativ för detta tillstånd och andra ångeststörningar. Baserat på hypotesen om en möjlig roll för kalciumberoende mekanismer i det andra budbärarsystemet vid psykiska störningar har forskare undersökt effekten av inositol vid panikångest, tvångssyndrom och egentlig depression. Även om en liten kontrollerad klinisk studie visade positiva resultat vid behandling av panikångest, anses denna behandling fortfarande vara experimentell. Baserat på data om sambandet mellan hyperventilation och cerebralt blodflöde vid panikångest genomfördes en studie av kalciumantagonister, som visade en viss positiv effekt. Med tanke på att kolecystokinininfusion kan framkalla panikattacker hos individer som är predisponerade för dem, utvecklas för närvarande kolecystokininreceptorantagonister som potentiella antipanik- och ångestdämpande medel.

[ 48 ], [ 49 ]