Adjuvant kemoterapi och immunterapi för cancer i urinblåsan

Behandling av blåscancer (stadier Ta, T1, Cis)

Adjuvant kemoterapi och immunterapi

Trots att radikal turbinoperation vanligtvis möjliggör fullständigt avlägsnande av ytliga blåstumörer, återkommer de ändå ofta (i 30-80 % av fallen), och hos vissa patienter fortskrider sjukdomen.

Baserat på resultaten från 24 randomiserade studier med 4863 patienter med ytliga blåstumörer utvecklade European Organization for Research and Treatment of Bladder Cancer år 2007 en metod för prospektiv bedömning av risken för tumöråterfall och progression. Metoden är baserad på ett 6-punktssystem för att bedöma flera riskfaktorer: antal tumörer, maximal tumörstorlek, återfallshistorik, sjukdomsstadium, förekomst av CIS och grad av tumördifferentiering. Summan av dessa punkter bestämmer risken för sjukdomsåterfall eller progression i %.

System för att beräkna riskfaktorer för återfall och progression av ytliga blåstumörer

Riskfaktor	Upprepning	Progression
Antal tumörer
Den enda	0	0
Från 2 till 7	3	3
28	B	3
Tumördiameter
<3 cm	0	0
23 cm	3	3
Tidigare noterad återfall
Primärt återfall	0	0
Mindre än 1 återfall per år	2	2
Mer än 1 återfall per år	4	2
Sjukdomens stadium
Ja	0	0
T1	1	4
OSS
Inga	0	0
Äta	1	6
Grad av differentiering
G1	0	0
G2	1	0
G3	2	5
Totalt antal poäng	0-17	0-23

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Grupper av ytliga blåstumörer enligt riskfaktorer

• Lågrisktumörer:
  • de enda;
  • Att;
  • starkt differentierad;
  • storlek <3 cm.
• Högrisktumörer:
  • T1;
  • dåligt differentierad;
  • multipel;
  • mycket återkommande;
  • OSS.
• Tumörer med medelhög risk:
  • Ta-T1;
  • måttligt differentierad;
  • multipel;
  • storlek >3 cm.

Av ovanstående data blir det tydligt att adjuvant kemo- eller immunterapi är nödvändig efter turbulent urinblåsaoperation (TUR) hos nästan alla patienter med ytlig cancer.

Målen och de hypotetiska mekanismerna för lokal kemo- och immunterapi är att förhindra implantation av cancerceller tidigt efter turmeric turbulent transplantation, minska risken för återfall eller sjukdomsprogression och ablatera kvarvarande tumörvävnad om den inte avlägsnas helt ("hemirektion").

Intravesikal kemoterapi

Det finns två scheman för intravesikal kemoterapi efter turbinoperation av urinblåsan för ytlig cancer: en enda instillation i de tidiga stadierna efter operationen (inom de första 24 timmarna) och adjuvant multipel administrering av kemoterapiläkemedlet.

Engångsinstillation i de tidiga stadierna efter operationen

Mitomycin, epirubicin och doxorubicin används med lika stor framgång för intravesikal kemoterapi. Intravesikal administrering av kemoterapiläkemedel utförs med hjälp av en uretralkateter. Läkemedlet späds ut i 30–50 ml 0,9 % natriumkloridlösning (eller destillerat vatten) och injiceras i urinblåsan i 1–2 timmar. Vanliga doser för mitomycin är 20–40 mg, för epirubicin – 50–80 mg, för doxorubicin – 50 mg. För att förhindra utspädning av läkemedlet med urinen begränsar patienterna kraftigt vätskeintaget på instillationsdagen. För bättre kontakt mellan kemoterapiläkemedlet och urinblåsans slemhinna rekommenderas det att ofta ändra kroppsställning före urinering.

Vid användning av mitomycin bör man beakta möjligheten av en allergisk reaktion med rodnad i handflatorna och könsorganen (hos 6 % av patienterna), vilket lätt kan förebyggas genom noggrann tvättning av händer och könsorgan omedelbart efter den första urineringen efter administrering av läkemedlet. Allvarliga lokala och även systemiska komplikationer uppstår vanligtvis vid extravasation av läkemedlet, så tidig administrering (inom 24 timmar efter turbulent urinering) är kontraindicerad om man misstänker extra- eller intraperitoneal perforation av urinblåsan, vilket vanligtvis kan inträffa vid aggressiv turbulent urinering av urinblåsan.

På grund av risken för systemisk (hematogen) spridning är lokal kemoterapi och immunterapi också kontraindicerade vid makrohematuri. En enda administrering av ett kemoterapiläkemedel minskar risken för återfall med 40-50%, vilket är grunden för behandling hos nästan alla patienter. En enda administrering av ett kemoterapiläkemedel vid ett senare tillfälle minskar metodens effektivitet med 2 gånger.

Minskningen av återfallsfrekvensen sker inom 2 år, vilket är särskilt viktigt hos patienter med låg onkologisk risk, för vilka en engångsbehandling har blivit den huvudsakliga metoden för metafylaxi. En engångsbehandling är dock otillräcklig för patienter med genomsnittlig och särskilt hög onkologisk risk, och sådana patienter, på grund av den höga sannolikheten för återfall och sjukdomsprogression, behöver ytterligare adjuvant kemo- eller immunterapi.

Adjuvant multipel kemoterapibehandling

Behandling av blåscancer innebär upprepad intravesikal administrering av samma kemoterapiläkemedel. Kemoterapi är effektiv för att minska risken för återfall, men är inte tillräckligt effektiv för att förhindra tumörprogression. Data om optimal varaktighet och frekvens av intravesikal kemoterapi är kontroversiella. Enligt en randomiserad studie

Enligt Europeiska organisationen för forskning och behandling av urinblåsecancer förbättrade inte månatlig instillation i 12 månader behandlingsresultaten jämfört med 6 månader, förutsatt att den första instillationen utfördes omedelbart efter turbulent urinblåsecancer (TUR). Enligt andra randomiserade studier var återfallsfrekvensen med en ettårig behandlingskur (19 instillationer) lägre jämfört med en 3-månaders kur (9 instillationer) med epirubicin.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Intravesikal immunterapi

För patienter med ytlig blåscancer med hög risk för återfall och progression är den mest effektiva metoden för metafylaxi intravesikal immunterapi med BCG-vaccinet, vars administrering leder till ett uttalat immunsvar: cytokiner (interferon y, interleukin-2, etc.) uttrycks i urinen och blåsväggen. Stimulering av cellulära immunitetsfaktorer. Detta immunsvar aktiverar cytotoxiska mekanismer, vilka utgör grunden för BCG:s effektivitet för att förhindra återfall och progression av sjukdomen.

BCG-vaccinet består av försvagade mykobakterier. Det utvecklades som ett vaccin mot tuberkulos, men det har även antitumöraktivitet. BCG-vaccinet är ett frystorkat pulver som förvaras fryst. Det produceras av olika företag, men alla tillverkare använder en mykobakteriekultur som erhållits vid Pasteur-institutet i Frankrike.

BCG-vaccinet späds ut i 50 ml 0,9 % natriumkloridlösning och injiceras omedelbart i urinblåsan genom en uretralkateter under lösningens tyngdkraft. Adjuvant behandling av urinblåsecancer påbörjas 2–4 veckor efter urinblåsans turbinreaktion (den tid som krävs för reepitelisering) för att minska risken för hematogen spridning av levande bakterier. Vid traumatisk kateterisering skjuts instillationsproceduren upp i flera dagar. Efter instillation bör patienten inte urinera på 2 timmar, det är nödvändigt att ofta ändra kroppsställning för att läkemedlet ska interagera fullt ut med urinblåsans slemhinna (vända från ena sidan till den andra). På instillationsdagen bör vätskeintag och diuretika avbrytas för att minska utspädningen av läkemedlet i urinen.

Patienter bör varnas för behovet av att tvätta toaletten efter urinering, även om risken för kontaminering i hushållet anses hypotetisk. Trots fördelarna med BCG jämfört med adjuvant kemoterapi är det allmänt erkänt att immunterapi endast rekommenderas för patienter med hög onkologisk risk. Detta beror på sannolikheten för att utveckla olika, inklusive allvarliga, komplikationer (cystit, feber, prostatit, orkit, hepatit, sepsis och till och med dödsfall). På grund av utveckling av komplikationer måste adjuvant behandling ofta avbrytas. Det är därför det inte är motiverat att administrera det till patienter med låg onkologisk risk.

De viktigaste indikationerna för förskrivning av BCG-vaccinet:

• OSS;
• närvaro av kvarvarande tumörvävnad efter turbulent återvinning;
• metafylaxi av tumöråterfall hos patienter med hög onkologisk risk.

Stor vikt läggs vid användningen av BCG-vaccinet hos patienter med hög risk för sjukdomsprogression, eftersom det har bevisats att endast detta läkemedel kan minska risken eller fördröja tumörprogressionen.

Absoluta kontraindikationer för BCG-behandling:

• immunbrist (till exempel på grund av att man tar cytostatika);
• omedelbart efter TUR;
• makrohematuri (risk för hematogen generalisering av infektion, sepsis och död);
• traumatisk kateterisering.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Relativa kontraindikationer för BCG-behandling:

• urinvägsinfektion;
• leversjukdomar som utesluter användning av isoniazid vid tuberkulös sepsis;
• tuberkulos i anamnesen ;
• svåra samtidiga sjukdomar.

Den klassiska adjuvanta BCG-behandlingen utvecklades empiriskt av Morales för mer än 30 år sedan (veckovis instillation i 6 veckor). Det konstaterades dock senare att en 6-veckors behandlingskur är otillräcklig. Det finns flera varianter av denna regim: från 10 instillationer i 18 veckor till 30 instillationer i 3 år. Även om en optimal, allmänt accepterad BCG-regim ännu inte har utvecklats, är de flesta experter överens om att, om den tolereras väl, bör behandlingstiden
vara minst 1 år (efter den första 6-veckorskuren administreras upprepade 3-veckorskurer efter 3, 6 och 12 månader).

Rekommendationer för intravesikal kemoterapi eller BCG-behandling

• Vid låg eller måttlig risk för återfall och mycket låg risk för progression är det nödvändigt att utföra en enstaka injektion av det kemiska preparatet.
• Vid låg eller måttlig risk för progression, oavsett graden av risk för återfall, är efter en engångsadministrering av kemoterapiläkemedlet adjuvant underhållsbehandling med intravesikal kemoterapi (6–12 månader) eller immunterapi (BCG i 1 år) nödvändig.
• Vid hög risk för progression är intravesikal immunterapi (BCG i minst 1 år) eller omedelbar radikal cystektomi indicerat.
• När man väljer en eller annan terapi är det nödvändigt att utvärdera eventuella komplikationer.

Behandling av blåscancer (stadium T2, T3, T4)

Behandling av blåscancer (stadium T2, T3, T4) - systemisk kemoterapi av blåscancer.

Ungefär 15 % av patienter som diagnostiseras med blåscancer har också regionala eller fjärrmetastaser, och nästan hälften av patienterna utvecklar metastaser efter radikal cystektomi eller strålbehandling. Utan ytterligare behandling har dessa patienter dålig överlevnad.

Det huvudsakliga kemoterapiläkemedlet vid systemisk kemoterapi är cisplatin, men i form av monoterapi är behandlingsresultaten betydligt sämre än i kombination med metotrexat, vinolastin och doxorubicin (MVAC). Behandling av blåscancer med MVAC åtföljs dock av allvarlig toxicitet (mortalitet under behandlingen är 3–4 %).

Under senare år har användningen av ett nytt kemoterapiläkemedel, gemcitabin, i kombination med cisplatin föreslagits, vilket har gjort det möjligt att uppnå resultat som liknar MVAC med betydligt mindre toxicitet.

Kombinationskemoterapi är delvis eller helt effektiv hos 40–70 % av patienterna, vilket låg till grund för dess användning i kombination med cystektomi eller strålbehandling vid neoadjuvant eller adjuvant behandling.

Neoadjuvant kombinationskemoterapi är indicerat för patienter med stadium T2-T4a före radikal cystektomi eller strålbehandling och syftar till att behandla blåscancer och eventuella mikrometastaser, vilket minskar sannolikheten för återfall. Och hos vissa patienter, för att bevara blåsan. Patienterna tolererar det bättre före huvudbehandlingen (cystektomi eller strålbehandling), men randomiserade studier har visat dess obetydliga effektivitet eller brist på densamma. Hos vissa patienter (liten tumör, ingen hydronefros, papillär tumörstruktur, möjlighet till fullständigt visuellt avlägsnande av tumören med turbulent respiratorisk kirurgi) i 40% av fallen gjorde adjuvant kemoterapi i kombination med strålbehandling det möjligt att undvika cystektomi, men randomiserade studier behövs för en sådan rekommendation.

Adjuvant systemisk kemoterapi

Dess olika behandlingar (standardbehandling med MVAC, samma läkemedel i höga doser, gemcitabin i kombination med cisplatin) studeras i en randomiserad studie av European Organization for Research and Treatment of Bladder Cancer, som ännu inte tillåter oss att rekommendera ett av alternativen.

MVAC-regimen för metastatisk sjukdom var effektiv endast hos > 15–20 % av patienterna (livslängdsförlängning med endast 13 månader). Resultaten var bättre hos patienter med metastaser till regionala lymfkörtlar jämfört med metastaser till avlägsna organ. När MVAC-kombinationen var ineffektiv fann man hög effektivitet i att ersätta regimen med gemcitabin och paklitaxel. Som primärbehandling erhölls goda resultat med en kombination av cisplatin, gemcitabin och paklitaxel.

Sammanfattningsvis bör det noteras att systemisk kemoterapi inte är indicerad för invasiv blåscancer utan metastaser. Optimala indikationer för dess användning kan fastställas först efter avslutade randomiserade studier.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]