Patogenes av juvenil kronisk artrit

Patogenesen av juvenil reumatoid artrit har studerats intensivt de senaste åren. Utvecklingen av sjukdomen är baserad på aktiveringen av både cellulär och humoristisk immunitet.

Främmande antigen absorberas och bearbetas antigenprezentuyuschimi celler (dendritiska, makrofag och andra), vilket i sin tur, som uppvisar det (eller information om det) till T-lymfocyter. Samspelet mellan den antigen-presenterande cellen med CD4 ⁺ -lymfocyter stimulerar syntesen av motsvarande cytokiner. Interleukin-2 (IL-2), som produceras genom aktiveringen av T-hjälptyp 1, interagerar med specifika IL-2-receptorer på olika celler i immunsystemet. Detta orsakar klonal expansion av T-lymfocyter och stimulerar tillväxten av B-lymfocyter. Den senare leder till en massiv syntes av immunglobuliner G genom plasmaceller, en ökning av aktiviteten hos naturliga mördare och aktiverar makrofager. Interleukin-4 (IL-4), syntetiseras genom T-hjälpar typ-2 orsakar aktivering av humoral immunitet (antikropp syntes), stimulering av mastceller och eosinofiler, och allergiska reaktioner.

Aktiverade T-lymfocyter, makrofager, fibroblaster och synoviocyter har möjlighet att producera en viss uppsättning av pro-inflammatoriska cytokiner, som spelar en viktig roll i utvecklingen av systemiska manifestationer, och upprätthållandet av kronisk inflammation i lederna.

Cytokiner vid juvenil reumatoid artrit

Cytokiner är en grupp av polypeptider som medger immunsvar och inflammation. De aktiverar tillväxten, differentieringen och aktiveringen av celler. Cytokiner kan produceras av ett stort antal celler, de som syntetiseras av leukocyter kallas interleukiner. För närvarande är 18 interleukiner kända. Leukocyter producerar också interferon-gamma och tumörnekrosfaktorer alfa och beta.

Alla interleukiner är uppdelade i två grupper. Den första gruppen innefattar IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-9 och IL-10, ger de immunreglering, speciellt lymfocyt proliferation och differentiering. Den andra gruppen innefattar IL-1, IL-6, IL-8 och TNF-alfa. Dessa cytokiner ger utvecklingen av inflammatoriska reaktioner. Föregångaren av T-lymfocyter (TIO) differentieras i två huvudtyper av T-helperaa. Graden av polarisering och heterogenitet av T-lymfocyter reflekterar beskaffenheten av antigena stimuli riktade mot vissa celler. Polarisation Th1 / 2 bestämmes av infektionssjukdomar: leishmaniasis, listerios, mycobacterium infektion av helminter, såväl som i närvaro av ihållande icke-infektiösa antigener, i synnerhet vid allergiska och autoimmuna sjukdomar. Dessutom ökar graden av polarisering av lymfocyter med kroniseringen av immunresponser. Differentiering av T-hjälpare sker huvudsakligen under påverkan av två cytokiner - IL-12 och IL-4. Iiterleykin-12 producerade monocytiska antigenpresenterande celler, såsom dendritiska, och orsakar Tia0 differentiering av Th1 i, som är involverade i aktiveringen av cellulär immunitet. Interleukia-4 främjar differentieringen av Th0 i Th2, som aktiverar den humorala länken av immunitet. Dessa 2 sätt att differentiera T-lymfocyter är antagonistiska. Exempelvis inhiberar IL-4 och IL-10, som produceras av Th2-typen, aktivering av Thl-typ.

Th1 syntetiserar interleukin-2, interferon-gamma och tumörnekrosfaktor-beta, vilket medför aktivering av den cellulära immuniteten. Th2-typ syntetiserar IL-4, IL-5, IL-b, IL-10 och IL-13 är cytokiner som främjar aktiveringen av den humorala immunitetsenheten. Th0 kan producera alla typer av cytokiner.

Cytokiner delas konventionellt in i pro- och antiinflammatoriska eller cytokincytokiner. Av proinflammatoriska cytokiner inkluderar IL-1, TNF-alfa, IL-6, interferon-gamma, för att den antiinflammatoriska - IL-4, IL-10 och IL-13, som receptorantagonist av IL-1, transformerande tillväxtfaktor-beta löslig receptor till tumörnekrosfaktorer. Obalans och proinflammatoriska cytokiner och ligger bakom utvecklingen av inflammation kan vara akut, såsom Lymes sjukdom när enachitelnoe markant ökning av IL-1 och TNF-alfa, samt så länge vid autoimmuna sjukdomar. Lång existerande cytokin obalans kan bero på närvaron av ihållande antigen, eller genetiskt bestämd obalans i cytokin-nätverket. I närvaro av den senare efter immunsvaret mot en utlösningsmedel, som kan vara ett virus eller en bakterie, är homeostas inte återställd, och att utveckla en autoimmun sjukdom.

Analys av cellulära svarsegenskaper för olika utföringsformer av flödes juvenil reumatoid artrit visade att när systemutföringsform finns det en blandad Thl / Th2-1 respons med en dominans av den första typen hjälpcellaktivitet. Pautsiartikulyarny utföringsformer och polyartikulär juvenil reumatoid artirita till stor del förknippas med aktivering av humoral immunitet och antikroppsproduktion "därför preferentiellt aktiv hjälpar typ-2.

Med tanke på att den biologiska effekten av cytokiner beror på deras koncentration och deras förhållande med hämmarna, en rad studier, vars syfte - att identifiera en korrelation av aktiviteten hos olika utföringsformer av flödes juvenil reumatoid artrit med cytokiner. Resultaten som erhållits under forskningen var tvetydiga. De flesta studier har visat att systemisk varianter av sjukdomen korrelerar med ökade nivåer av den lösliga receptorn för IL-2 och IL-6 och dess lösliga receptor som förstärker aktiviteten av cytokinen antagonist av IL-1, vars syntes stimuleras av IL-6-syntes IL -6 ökar också TNF-alfa. Analys av nivåerna av löslig TNF-receptor 1 och typ 2 visade att de stiga och korrelation med aktivnostyu flödessystem utföringsform av juvenil reumatoid artrit.

Patienter även med pautsiartikulyarnym juvenil reumatoid artrit och spondyloartropatier fördel detekteras förhöjda nivåer av IL-4 och IL-10 som är associerade med frånvaro av signifikanta erosiva förändringar i lederna, respektive invalidiserande patienterna och en bättre utfall ztogo varianter av sjukdomen, till skillnad polyartikulär och systemisk juvenil reumatoid artrit.

Immunopatogenes av juvenil kronisk artrit

Ett okänt antigen uppfattas och behandlas av dendritiska celler och makrofager, vilka i sin tur presenterar sina T-lymfocyter.

Samverkan mellan den antigen-presenterande cellen (APC) med CD4 + -lymfocyter stimulerar syntesen av motsvarande cytokiner. Interleukin-2, som produceras genom aktiveringen av Thl, binder till specifika IL-2-receptorer, vilka uttrycks på olika celler i immunsystemet. Samspelet mellan IL-2 och specifika receptorer orsakar klonal expansion av T-lymfocyter, ökar tillväxten av B-lymfocyter. Den senare leder till en okontrollerad syntes av immunoglobuliner G (IgG) av plasmaceller, ökar aktiviteten hos naturliga mördarceller (EC) och aktiverar makrofager. Interleukin-4 syntetiseras Th2-celler leder till aktivering av humoral immunitet, manifesterad syntes av antikroppar, såväl som till aktiveringen av eosinofiler, mastceller och utvecklingen av allergiska reaktioner.

Aktiverade T-lymfocyter, makrofager, fibroblaster och synoviocyter producerar också pro-inflammatoriska cytokiner, som spelar en ledande roll i utvecklingen och underhållet av systemiska manifestationer av kronisk inflammation i lederna.

Olika kliniska och biologiska manifestationer av systemisk debut juvenil reumatoid artrit, innefattande feber, hudutslag, artrit, lymfadenopati, muskelförtvining, viktförlust, anemi, syntes av akutfasprotein, aktivering av T- och B-celler, fibroblaster, synovialceller och benresorption associerad med ökad syntes och aktivitet av interleukin-1 (IL-1) alfa och beta, tumör yekroza faktor alfa (TNF-alfa) och interleukin-6 (IL-b).

Proinflammatoriska cytokiner bestämmer inte bara utvecklingen av extraartikulära manifestationer, men också aktiviteten hos reumatoid synagogen.

Reumatoid synovit från den första manifestationen tenderar att vara kronisk med den efterföljande utvecklingen av förstörelse av mjuka vävnader, brosk och ben. Orsakerna till att brusk och benvävnad förstörs lockar särskild uppmärksamhet. Destruktion av alla komponenter custava kallas pannusbildning, bestående av aktiverade makrofager och fibroblaster aktivt prolifererande synovialceller. Aktiverade makrofager och synoviocyter producera ett stort antal pro-inflammatoriska cytokiner: IL-1, TNF-alfa, IL-8, granulotsitomakrofagalny kolonistimulerande faktor och IL-b. Proinflammatoriska cytokiner spelar en nyckelroll i att upprätthålla kronisk inflammation och destruktion av brosk och ben i juvenil reumatoid artrit. Interleukin-1 och TNF-alfa stimulera proliferation av synoviocyter och osteoklaster, öka syntesen prostatandinov, kollagenas och stromelysin synoviala celler, kondrocyter och osteoblaster, och även inducera syntesen och utsöndringen av andra cytokiner genom celler av synovialmembranet, i synnerhet IL-6 och IL-8. Interleukin-8 förbättrar kemotaxi och aktivera polymorfonukleära leukocyter. Aktiverade vita blodkroppar producerar stora mängder av enzymer proteopiticheskih som förhöjer processen för resorption av brosk och ben. När juvenil reumatoid artrit är inte bara brosket, men benet kan brytas bort från pannus på grund av påverkan av cytokiner, vilka produceras imiunokompetentnymi celler och synovialceller.

T-lymfocyter stimulerade under immunreaktionen åstadkommer en osteoklastiviserande faktor som ökar osteoklasternas funktion och därigenom ökar benresorptionen. Isoleringen av denna faktor förstärks av prostaglandins påverkan. Deras produktion i juvenil reumatoid artrit ökar signifikant av olika typer av celler: makrofager, neutrofiler, synoviocyter, kondrocyter.

Sålunda leder okontrollerade reaktioner i immunsystemet till utvecklingen av kronisk inflammation, ibland irreversibla förändringar i leder, extraartikulära manifestationer och funktionshinder hos patienter. Med tanke på att den etiologiska faktorn av juvenil reumatoid artrit är okänd är dess etiotropisk behandling omöjlig. Den följer en logisk slutsats att kontroll över denna smärtsamma försvagande processen kan erhållas endast genom den patogenetiska terapi, specifikt påverka mekanismerna för dess utveckling, i synnerhet undertrycka onormal reaktion av immunsystemet.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10],